Gene (CYP1A2, CYP2F1, NQO1, UGT2B7, CAT, GSTP1) - environment interactions analysis in occupational chronic bronchitis

Full Text

Введение По данным отечественных и зарубежных исследований, от 17 до 63 % всех заболеваний органов дыхания вызваны профессиональными и экологическими факторами (Чучалин, 2009). Болезни органов дыхания от воздействия промышленных аэрозолей занимают ведущее место в структуре профессиональной заболеваемости трудоспособного населения России (Измеров, Каспаров, 2002). Неослабевающий интерес к проблемам профессиональной патологии поддерживается не только расширяющимися контактами контингентов работающих с различными веществами, но и возрастающим уровнем глобального загрязнения среды. Важную роль в защите легких от токсичных продуктов, содержащихся в табачном дыме, атмосфере крупных промышленных городов и воздухе вредных производств, играют ферменты системы биотрансформации ксенобиотиков и антиоксидантной защиты (Баранов, 2009). Большинство генов ферментов, участвующих в метаболизме соединений, являются полиморфными, и именно генетический полиморфизм влияет на индивидуальную чувствительность к действию лекарств, токсичность поллютантов окружающей среды и может быть пусковым фактором развития многофакторных и онкологических заболеваний. Ген CYP1A2 конститутивно экспрессируется в печени, легких, мочевом пузыре, почках экспериментальных животных и человека и метаболизирует многие химические соединения без индукции (Nelson, 2009). Cубстратами для CYP1 А2 являются гетероциклические амины, ариламины и нитрозоамины, пищевые мутагены, афлатоксин В1, ПАУ (Hukkanen et al., 2002). CYP1 А2 играет основополагающую роль в метаболизме многих лекарственных препаратов и нейротоксинов (Sachse et al, 1999; Hukkanen et al., 2002; Bozina et al., 2009). Установлено, что полиморфизм 1-го интрона гена CYP1A2 (-163C > A, rs762551, вариант CYP1A2*1F) приводит к изменению каталитической активности фермента и увеличению его индуцибельности (Murayama et al., 2004). Ген CYP2F1 отвечает за биоактивацию ряда специфичных для легочной ткани токсикантов с потенциальным канцерогенным эффектом. Экспрессия гена CYP2F1 имеет высокую тканеспецифичность, наибольший уровень экспрессии выявлен в легких (Baldwin et al., 2004). Фермент метаболизирует два токсических вещества - нафталин и 3-метилиндол. Нафталин - токсическое вещество, выявляется повсеместно в окружающей среде, в сигаретном дыме, продуктах горения дизельного топлива. В легких имеется более 40 видов клеток, однако только эпителиальные клетки Клара бронхоальвеолярного эпителия особенно чувствительны к повреждающему действию данного вещества (Lanza et al., 1999). Идентифицированы 24 однонуклеотидные замены в различных участках гена. Наиболее частым является гаплотип CYP2F1*2A (25,6 %), представленный комбинацией 9 мутаций, включающей две миссенс-мутации (Asp218Asn и Gln266His) и инсерцию 1 п. н. (с. 14_15insC). Эта инсерция приводит к появлению преждевременного стоп-кодона во втором экзоне и, как следствие, к синтезу сильно укороченного белкового продукта, не обладающего каталитической активностью (Tournel et al., 2007). НАД (Ф)Н-хинон оксидоредуктаза 1 (NQO1) - является цитозольным ферментом, который катализирует двухэлектронное восстановление соединений хинона и предотвращает образование свободных радикалов семихинона и активных кислородных молекул (АКМ), таким образом, защищая клетку от окислительного стресса (Zhang et al., 2003). С другой стороны, NQO1 метаболически активирует некоторые канцерогены, такие как нитрозамины и гетероциклические амины, которые присутствуют в табачном дыме, пище (Sunaga et al., 2002). Активность фермента находится в прямой зависимости от присутствия того или иного полиморфного варианта гена. Замена (609C > T, rs1800566, Pro187Ser) выражается тремя фенотипами: фенотип (Pro/Pro) характеризуется полной или нормальной активностью фермента, гетерозиготный фенотип (Pro/Ser) - трехкратным снижением активности энзима, а гомозиготный фенотип (Ser/Ser) - полным отсутствием ферментативной активности (Sunaga et al., 2002). Мета-анализы установили взаимосвязь данного SNP с риском развития рака мочевого пузыря, органов пищеварительного тракта (Lajin, Alachkar A., 2013; Zhu et al., 2013). Уридин дифосфатглюкуронозил трансферазы (UGT) катализируют связывание с глюкуроновой кислотой многих лекарств, эндогенных соединений - билирубина, стероидных гормонов, жирорастворимых витаминов, биогенных аминов, ряда ксенобиотиков (Гуляева, Райс, 2003). Конъюгация с глюкуроновой кислотой придает конъюгированному соединению большую полярность, водорастворимость, усиливая его экскрецию. Однако иногда глюкурониды могут участвовать в последующих метаболических процессах, растворяясь и проникая в различные ткани, где проявляют токсические, в том числе канцерогенные эффекты (Середенин, 2004). Полиморфный вариант 2146C > T приводит к аминокислотной замене Tyr268His, возможно, влияющей на активность фермента (Lin et al., 2005). Ассоциация полиморфного варианта 2146C > T гена UGT2B7 установлена с раком мочевого пузыря у рабочих, контактирующих с бензидином (Lin et al., 2005). Глутатион-S-трансфераза класса пи (π) (GSTP1) участвует в детоксикации эпоксидпроизводных ПАУ, пестицидов и в процессах канцерогенеза (Райс, Гуляева, 2003). В респираторном тракте ген GSTP1 предпочтительно экспрессируется в эпителиальных клетках, альвеолярных макрофагах и бронхиолах, составляя 83 % от всего пула легочных GST. Полиморфизм 313A > G (rs1695) в 5-м экзоне гена приводит к замене Ile105Val, которая затрагивает сайт связывания фермента с определенными субстратами. В 6-м экзоне гена GSTP1 описана редкая транзиция 341C > T (rs1138272), сопровождающаяся изменением аминокислотной последовательности фермента Ala114Val (Watson et al., 1998). Ассоциации полиморфного локуса 313A > G (rs1695) с хроническими обструктивными болезнями легких (ХОБЛ) являются наиболее многочисленными и воспроизводимыми (Castaldi et al., 2010; Smolonska et al., 2009). Каталаза (CAT) - гемсодержащий фермент, в организме человека и животных максимальное содержание энзима обнаружено в эритроцитах, печени и почках. В клетках каталаза локализована преимущественно (80 %) в пероксисомах, особо высока концентрация фермента в альвеолярных пневмоцитах II типа и макрофагах (Kinnula, 2005). Каталаза препятствует накоплению перекиси водорода, оказывающей повреждающее действие на клеточные компоненты, путем разложения Н2 О2 до воды и кислорода Полиморфный локус 1167 C > T (rs769217) находится в 9-м экзоне и не приводит к аминокислотной замене. Локус-262C > T (rs1001179) расположен в промоторном регионе (Nadif et al., 2005). Данный полиморфизм влияет как на уровень базальной экспрессии каталазы, так и на уровень фермента в эритроцитах (Forsberg et al., в 2001). Анализ ассоциации полиморфных вариантов гена CAT был проведен при различных многофакторных заболеваниях (Park et al., 2011; Lakhdar et al., 2011; Ji et al., 2011). Цель исследования заключалась в том, чтобы на основе комплексного анализа полиморфных локусов генов CYP1A2 (-163C>A, -2467delT), CYP2F1 (c.14_15insC), NQO1 (465C > T, 337T > C), UGT2B7 (2146C > T), CAT (-262C > T, 1167 C > T), GSTP1 (313A > G, 341C > T) и факторов окружающей среды охарактеризовать особенности формирования наследственной предрасположенности к развитию профессионального хронического бронхита. Материалы и методы Группу исследования составили 122 больных с профессиональным хроническим бронхитом. Диагностика профессионального заболевания проводилась сотрудниками ФГУН УфНИИ Медицины труда и экологии человека Роспотребнадзора г. Уфы в соответствии с нормативами, изложенными в сборнике нормативно-методической документации по профпатологии и гигиене труда от 1998 и 2005 гг. Обязательное клиническое обследование включало спирометрическое исследование функций внешнего дыхания, рентгенографию органов грудной клетки, электрокардиографию, фибробронхоскопию, бронхографию. Проводилось подробное изучение характера действующего этиологического фактора и выполняемой работы, особенностей клинической формы заболевания, конкретных санитарно-гигиенических условий производственной среды и трудового процесса, стажа работы во вредных условиях труда, профессионального маршрута. Характеристика больных приведена в таблице 1. Из 122 обследованных больных с профессиональным хроническим бронхитом 85 человек (69,67 %) страдало пылевым бронхитом, 37 (30,33 %) - токсико-пылевым бронхитом. В группу профессиональных больных вошли следующие категории рабочих: электрогазосварщики (N = 42; 34,43 %); проходчики, взрывники, крепильщики, бурильщики, горнорабочие (N = 15; 12,3 %); машинисты бульдозеров, экскаваторов, буровых станков (N = 10; 8,2 %); аппаратчики (N = 7; 5,74 %); шлифовальщики (N = 6; 4,92 %); обрубщики (N = 4; 3,28 %); операторы (N = 3; 2,46 %); формовщики (N = 3; 2,46 %); прессовщики (N = 2; 1,64 %); дробильщики (N = 2; 1,64 %) и другие (N = 28; 22,93 %). В качестве группы сравнения были обследованы 166 здоровых рабочих следующих профессий: электрогазосварщики - 42 человека (25,30 %); машинисты ПДМ - 26 человек (15,66 %); машинисты буровых и насосных установок - 20 человек (12,05 %); машинисты экскаватора и электровоза - 13 человек (7,83 %); машинисты разрушения негабаритной горной массы - 6 человек (3,62 %); проходчики - 19 человек (11,45 %); крепильщики - 17 человек (10,24 %); взрывники - 12 человек (7,23 %); горные мастера - 11 человек (6,62 %). Проведение ПЦР-ПДРФ-анализа. ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови с использованием фенольно-хлороформной экстракции. Для проведения анализа ассоциации были отобраны 10 полиморфных локусов генов метаболизма свободных радикалов и токсических соединений: CYP1A2 (-163C>A, rs762551; -2467delT, rs35694136), CYP2F1 (c.14_15insC, rs11399890), NQO1 (465C > T, rs1131341; 337T > C, rs1051740), UGT2B7 (2146C > T, rs7439366), CAT (-262C > T, rs1001179; 1167 C > T, rs769217), GSTP1 (313A > G, rs1695; 341C > T, rs1138272), которые анализировали методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим расщеплением ферментами Bsp120I, FauNDI, Hae III, MspI, EcoRV, BseGI, SmaI, BstXI, BsoMAI, Bst FNI производства «СибЭнзим» (Россия) и «Fermentas» (Литва), при условиях, рекомендованных фирмами производителями. ПЦР проводили в стандартных условиях с использованием ДНК-полимеразы Thermus aquaticus («СибЭнзим»). Олигонуклеотидные праймеры и методы идентификации изученных локусов были описаны ранее (Sacshe et al., 2003; Pavanello et al., 2010; Tournel et al., 2007; Park et al., 2003; Sanyal et al., 2004; Lin et al., 2005; Forsberg et al., 2001; Зотова и соавт., 2004; Harries et al., 1997; Ivaschenko et al., 2002) Статистическая обработка результатов. Оценка частоты редкого аллеля, соответствие распределения частот генотипов равновесию Харди-Вайнберга, статистическую значимость различий между группами по частотам аллелей и генотипов (тест χ2 на гомогенность выборок и значение P-value для теста) проводили в программе PLINK v. 1.07 (Purcell S. et al., 2007). Логистическая регрессия использовалась для выявления ассоциации полиморфных локусов в различных моделях (аддитивной, доминантной, рецессивной) с учетом количественных признаков (стаж работы во вредных условиях, этническая принадлежность, статус и индекс курения), вводимых в уравнение регрессии в качестве независимых переменных. Экспоненту отдельного коэффициента регрессии (beta), интерпретировали как отношение шансов (OR) для логистической модели с расчетом 95 %-го доверительного интервала. Проверку гипотезы о существенности построенной модели с учетом всех переменных проводили на основании теста отношения правдоподобия и его значимости Padj. Для минимизации статистической ошибки первого типа вводили поправку на множественность сравнений (поправка Бонферрони): значение P умножали на количество полиморфных локусов (n = 10) отобранных для анализа ассоциации и получали новое значение Рcor. Регрессионный анализ использовался для оценки взаимодействия полиморфного локуса и фактора внешней среды (статуса и индекса курения, стажа работы во вредных производственных условиях). Регрессионный анализ проводился с использованием пакетов программ PLINK v. 1.07 (Purcell S. et al., 2007) и SNPStats (Solé X. et al., 2006). Результаты исследования и обсуждение Анализ ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов с развитием профессионального хронического бронхита Прежде чем приступить к анализу ассоциации генов-кандидатов с развитием ПХБ была проведена проверка соответствия распределения частот генотипов полиморфных локусов равновесию Харди-Вайнберга. По локусам CYP1A2 (-163C > A, rs762551), CYP2F1 (c.14_15insC, rs11399890), NQO1 (465C > T, rs1131341; 337T > C, rs1051740), UGT2B7 (2146C > T, rs7439366), CAT (1167 C > T, rs769217), GSTP1 (313A > G, rs1695; 341C > T, rs1138272) распределение частот генотипов соответствовало равновесию Харди-Вайнберга. В то же время было выявлено несоответствие уравнению в группе здоровых высокостажированных рабочих, связанное с увеличением доли гомозигот по частому аллелю и снижением выявленного уровня гетерозигот против ожидаемого по локусам CAT (1167C > T) (25,30 % против 35,95 %; P = 0,0003), CYP1A2 (-2467delT) (17,47 % против 26,00 %; P = 0,00015). Это может быть обусловлено отбором против гетерозигот и гомозигот по редким аллелям. Возможно, в связи с постоянным, направленным, происходящим в течение длительного времени воздействием определенных факторов производственной среды, среди работающих происходит отбор против аллелей, ассоциированных с высоким риском заболевания. Проведен сравнительный анализ группы больных с ПХБ и здоровых высокостажированных рабочих (табл. 2). Статистически значимые различия между группами были выявлены по полиморфным вариантам генов UGT2B7 (2146C > T), NQO1 (465C > T), CYP1A2 (-2467delT), GSTP1 (313A > G), CAT (-262C > T). Анализ ассоциации с развитием ПХБ с расчетом показателя отношения шансов и значимости для конкретных полиморфных вариантов проводили только с данным спектром локусов. Так, была установлена ассоциация локусов -2467delT гена CYP1A2 (P = 0,02, Pcor = 0,2, OR = 2,05), 2146C > T гена UGT2B7 (P = 0,002, Pcor = 0,02, OR = 2,33), -262C > T гена CAT (P = 0,02, Pcor = 0,2, OR = 2,00) с развитием профессионального хронического бронхита, однако при введении коррекции на множественность, взаимосвязь сохранилась лишь для локуса 2146C > T гена UGT2B7 в рецессивной модели. Анализ ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов с развитием профессионального хронического бронхита с учетом стажа работы во вредных условиях труда Вклад количественной переменной - стажа работы в развитие ПХБ самый значительный (beta = 0,09004, t = 5,244, P = 1,573e-07). Поскольку среди больных ПХБ курильщиков было меньшинство, то оценка вклада таких факторов, как статус и индекс курения, в развитие заболевания дает отрицательные значения коэффициентов регрессии beta. Включение в лог-регрессионную модель таких факторов, как этническая принадлежность, стаж работы во вредных производствах, статус и индекс курения, позволил выявить значимые ассоциации изученных локусов с развитием ПХБ (табл. 3). Выявлена ассоциация гомозиготного по частому аллелю генотипа СС локуса NQO1 (465C > T) (Padj = 0,0004, Pcor=0,004, OR = 3,57) с развитием ПХБ. Генотип TC локуса NQO1 (465C > T) (Padj = 0,0004, Pcor = 0,004, OR = 0,25) и гаплотип С-T по локусам 609C > T и 465C > T гена NQO1 (Padj = 0,00087 в целом, OR = 0,31 95 % CI 0,12-0,80) являются маркерами устойчивости к действию производственных факторов (табл. 4). НАД (Ф)Н-хинон оксидоредуктаза 1, с одной стороны, катализирует двухэлектронное восстановление соединений хинона и предотвращает образование свободных радикалов семихинона и АФК, таким образом защищая клетку от окислительного стресса (Zhang et al., 2003). С другой стороны, активирует некоторые канцерогены, такие как нитрозамины и гетероциклические амины, присутствующие в табачном дыме, производственной среде (Sunaga et al., 2002). Гигиенические условия труда рабочих, отобранных нами в качестве контроля для сравнения с ПХБ, характеризуются интенсивным воздействием на организм работающих комплекса вредных производственных факторов, включающих запыленность воздуха аэрозолями сложного химического состава (Аскарова, Терегулова, 2005). Несомненно, условия и характер труда влияют на здоровье работающих и являются значимым фактором отбора индивидов, наиболее устойчивых к действию неблагоприятных факторов производственной среды. Повышенная индивидуальная чувствительность некоторых людей к производственным факторам в значительной мере обусловлена наследственными особенностями. Этот феномен давно известен из врачебной практики и характерен главным образом для болезней, возникающих в результате сложного взаимодействия организма и среды, примером которых являются профессиональные патологии (Измеров, Каспаров, 2002). С этой точки зрения вполне вероятно, что в условиях длительного действия однотипных производственных факторов происходит отбор против гомозигот по частому аллелю С полиморфного локуса NQO1 (465C > T). Показано, что полиморфный вариант СС локуса UGT2B7 (2146C > T) ассоциируется с развитием ПХБ у рабочих (Padj = 0,0024, ORadj = 2,31). Тогда как в группе здоровых рабочих доля гомозигот и гетерозигот по редкому аллелю увеличена (20 % и 60 % против 13,93 % и 49,18 % в группе больных; P = 0,005, OR = 0,58 в аддитивной модели) (табл. 3). В литературе имеются данные о вовлеченности полиморфного варианта UGT2B7 (2146C > T) в развитие рака мочевого пузыря, индуцированного бензидином у рабочих (Lin et al., 2005). Доля гетерозигот по локусу CYP1A2 (-2467delT) среди больных ПХБ была выше, чем среди здоровых рабочих (30,33 % против 17,47 %; Padj = 0,0041, ORadj = 2,17) (табл. 2). Имеются данные о вовлеченности данного полиморфного варианта в развитие многофакторной патологии у курильщиков (Pavanello et al., 2010; Bozina et al., 2009). В мета-анализе, проведенном Tian Z. et al., (2013), показана ассоциация аллеля A CYP1A2 1F с риском развития рака молочной железы и яичников у европеоидов (Tian et al., 2013; Gervasini G. et al., 2013) показали ассоциацию полиморфизма -2467T/delT и гаплотипа CYP1A2*1V (-163C > A, -2467T > delT) с риском развития рака легкого (OR = 0,47 (0,2-0,9); P = 0,02 and OR = 0,13 (0,02-1,0); P = 0,04; соответственно). (Gervasini et al., 2013). Выявлена ассоциация полиморфных вариантов гена CYP1A2 с лекарственной терапией при ХОБЛ (Uslu et al., 2010). Доля гетерозигот по локусу CYP2F1 (c.14_15insC) значимо выше в группе высокостажированных здоровых рабочих (34,34 % против 21,31 %; Padj = 0,005, OR = 0,44). При этом такой уровень значимости удается выявить только после коррекции на факторы среды и этническую принадлежность (табл. 2). Ранее была показана значимая ассоциация полиморфного локуса CYP2F1 (c.14_15insC) с развитием хронических бронхо-легочных заболеваний у детей, также было показано взаимодействие локуса CYP2F1 (c.14_15insC) со статусом курения при формировании ХОБЛ (Корытина Г. Ф., с соавт., 2013). Работ по ассоциации полиморфных локусов данного гена с многофакторной патологией ранее не проводилось. Полученные нами результаты указывают на вовлеченность CYP2F1 в патогенез хронических заболеваний органов дыхания, что требует дальнейшего изучения. Маркером устойчивости к развитию ПХБ у рабочих является гетерозиготный генотип локуса GSTP1 (313A > G) (Padj = 0,005, ORadj = 0,50) (табл. 2). Полученные данные согласуются с результатами анализа ассоциации данного локуса с развитием ХОБЛ и хронических бронхолегочных заболеваний у детей, когда маркером риска является генотип AA локуса GSTP1 (313A > G), а гетерозиготный генотип является маркером устойчивости к развитию бронхолегочной патологии (Корытина Г. Ф., с соавт., 2013). В респираторном тракте GSTP1 составляет 90 % от всего пула легочных глутатион-S-трансфераз. Ген GSTP1 преимущественно экспрессируется в эпителиальных клетках, альвеолярных макрофагах и бронхиолах (Watson et al., 1998; Kinnula, 2005). Данные литературы по ассоциации полиморфных вариантов гена GSTP1 с хроническими многофакторными заболеваниями противоречивы. Исследователями из Японии была выявлена ассоциация хронических заболеваний дыхательной системы с частым аллелем A локуса GSTP1 (313A > G), тогда как у больных из Великобритании была выявлена ассоциация заболевания легких с редким аллелем G (Harries et al., 1997). Вместе с тем в проведенном анализе Egan et al., (2004) ассоциации полиморфного локуса GSTP1 (313A > G) с хроническими заболеваниями органов дыхания не выявлено. Генотип GG полиморфного локуса GSTP1 (313A > G) ассоциирует с развитием ХОБЛ у жителей Туниса (Lakhdar et al., 2010). В обзоре Bentley et al., (2008) показано, что в большей части исследований, посвященных ассоциации локуса GSTP1 (313A > G) с ХОБЛ, показана протективная роль гетерозиготного генотипа (Bentley et al., 2008). В исследовании Foreman et al., (2008) ассоциации с развитием ХОБЛ полиморфных вариантов гена GSTP1 в популяции европеоидов из США выявлено не было (Foreman et al., 2008). Установлено, что аллель G является маркером устойчивости к развитию бронхиальной астмы, а генотип AA ассоциируется с развитием ХОБЛ (Imboden et al., 2007). В целом ассоциации полиморфного локуса GSTP1 (313A > G) ХОБЛ являются наиболее многочисленными и воспроизводимыми (Castaldi et al., 2010; Smolonska et al., 2009). Данные литературы по ассоциации полиморфных вариантов гена GSTP1 с профессиональными заболеваниями весьма малочисленны. Так, Yucesoy B. et al. (2005), не обнаружил ассоциаций полиморфных вариантов гена GSTP1 с развитием прогрессирующего фиброза. Однако GSTP1 является не только важным ферментом биотрансформации ксенобиотиков и антиоксидантой защиты, а действует еще и как прямой ингибитор JNK1-киназы, фосфорилирующей N-концевой фрагмент транскрипционного фактора c-Jun (c-Jun N-terminal kinase 1). Соответственно, низкий уровень экспрессии или активности GSTP1 способствует апоптозу эпителиальных клеток легочной ткани (Ishii et al., 2003; Imboden et al., 2007). В группе больных с ПХБ частота гомозиготного по редкому аллелю генотипа TT полиморфного локуса CAT (-262C > T) составляет 7,28 % против 1,20 % в группе здоровых рабочих (P = 0,02) (табл. 2). Анализ ассоциации в лог-регрессионной модели с учетом таких факторов, как этническая принадлежность, статус и индекс курения, стаж работы, выявил маркеры устойчивости к развитию ПХБ - генотип TT полиморфного локуса CAT (1167C>T) (Padj = 0,0065, ORadj = 0,18) и гаплотип С-T гена CAT по локусам -262C > T и 1167C > T (Padj = 0,0074 в целом, OR = 0,54) (табл. 2, 4). Анализ взаимодействий средовых и генетических факторов при формировании профессионального хронического бронхита Изучено взаимодействие статуса и индекса курения с полиморфными вариантами генов-кандидатов при развитии ПХБ. Статистически значимые взаимодействия со статусом курения определены для полиморфного локуса UGT2B7 (2146C > T) в модели сверхдоминирования (Pinteract = 0,015), с индексом курения для локуса CYP2F1 в аддитивной модели (c.14_15insC) (Pinteract = 0,05). Среди внешнесредовых факторов, оказывающих влияние на формирование профессиональной патологии, большое значение имеет стаж работы во вредных производствах, который является своего рода показателем длительности воздействия определенного фактора на организм работающего и, несомненно, играет важную роль в формирование ПХБ. Оценка влияния этого фактора на полученные ассоциации с изученными генетическими локусами статистически значимых взаимодействий со стажем работы не выявила. Анализ взаимодействий генотип-среда проводился также путем сопоставления величин отношения шансов, рассчитанных для полиморфных локусов генов-кандидатов в группах, сформированных по критерию наличия или отсутствия влияния средового фактора - у курильщиков и некурящих. Статистически значимые результаты анализа ассоциации с развитием ПХБ в группах, дифференцированных по статусу курения, приведены в табл. 5. Так, ассоциация с развитием ПХБ была выявлена как в группе курильщиков, так и среди некурящих для локуса 2146C>T гена UGT2B7. Гомозиготный по редкому аллелю генотип TT полиморфного локуса UGT2B7 (2146C > T) является маркером устойчивости к развитию ПХБ у курильщиков (P = 0,027, OR = 0,28). В группе некурящих гетерозиготный генотип локуса UGT2B7 (2146C > T) чаще встречался среди здоровых высокостажированных рабочих (73,47 % против 45,88 %, P = 0,0017, OR = 0,31), тогда как риск развития ПХБ возрастает у гомозигот по частому аллелю СС (P = 0,0029, OR = 3,62) (табл. 3, 5). Только у курильщиков ассоциация с развитием ПХБ была показана с полиморфными вариантами локусов CYP1A2 (-2467delT) и CYP2F1 (c.14_15insC). Так, гетерозиготный генотип полиморфного локуса CYP1A2 (-2467delT) в группе больных встречался с частотой 32,43 % против 15,38 % в контроле (Padj = 0,0043, ORadj = 4,19) (табл. 3, 5). Маркером устойчивости к действию факторов производственной среды является гетерозиготный генотип полиморфного локуса CYP2F1 (c.14_15insC) (P = 0,035, OR = 0,41) (табл. 5). Гетерозиготный генотип полиморфного локуса NQO1 (465C > T) и гаплотип C-T гена NQO1 по локусам 609C > T и 465C > T являются маркерами устойчивости к развитию ПХБ у рабочих (Padj = 0,0003, ORadj = 0,14 и P = 0,0057, ORadj = 0,05) (табл. 3, 4). Таким образом, в результате анализа при формировании ПХБ выявлены значимые взаимодействия со статусом и интенсивностью курения полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков UGT2B7 (2146C > T), CYP2F1 (c.14_15insC), играющих ключевую роль в метаболизме токсических соединений. Спектр маркеров, связанных с формированием ПХБ различается в группах курящих и некурящих рабочих.

About the authors

Leysan Zinurovna Akhmadishina

Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Scientific Center

Email: ecolab_203@mail.ru
Researcher (PhD), Department of Genomics Laboratory of physiological genetics

Gulnaz Faritovna Korytina

Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Scientific Center

Email: ecolab_203@mail.ru
Senior Researcher (PhD), Department of Genomics Laboratory of physiological genetics

Olga Vladimirovna Kochetova

Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Scientific Center

Email: ecolab_203@mail.ru
Researcher (PhD), Department of Genomics Laboratory of physiological genetics

Tatyana Viktorovna Viktorova

Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Scientific Center

Email: ecolab_203@mail.ru
Researcher (PhD), Department of Genomics Laboratory of physiological genetics

References

Supplementary files