Дифференциальный эффект воздействия эстрогеном и прогестероном на клетки лейомиомы матки с делециями хромосомы 7 в системе in vitro

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Актуальность. Исследование влияния половых стероидных гормонов на клетки лейомиом матки с хромосомными аномалиями необходимо для разработки персонализированных схем терапии данного заболевания.

Цель — охарактеризовать эффект изолированного и совместного воздействия эстрогеном и прогестерона на клетки лейомиом матки с хромосомными аберрациями — делециями в длинном плече хромосомы 7 (7q) — в системе in vitro.

Материалы и методы. Материалом послужили 15 лейомиом матки размерами 5–12 см, иссеченные у 15 женщин 26–44 лет, не получавших гормональную терапию перед миомэктомией. Клетки культивировали в среде с изолированным или совместным добавлением эстрогена и прогестерона и без добавления гормонов, получали цитогенетические препараты, проводили кариотипирование с использованием дифференциального QFH/AcD-окрашивания и флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) для уточнения структурных перестроек хромосом. Представленность клонов с хромосомными аберрациями определяли с помощью интерфазной FISH.

Результаты. В результате кариотипирования в 6 из 15 лейомиом матки были выявлены клетки с делециями в 7q: в четырех — по одному клону, в двух — по два клона с делециями различной протяженности. Частота клеток с делециями в 7q в образцах лейомиом матки, культивированных без добавления гормонов, варьировала в широких пределах: от 3,5 до 93,6 %. Воздействие эстрогеном и прогестероном приводило к изменениям — как увеличению, так и уменьшению частоты клеток с делециями в 7q в каждой лейомиоме матки. Наиболее значимые изменения частоты клеток с делециями в 7q были выявлены после воздействия эстрогеном и в меньшей степени прогестероном, а наименее значимые — после их совместного воздействия.

Вывод. Для лейомиом матки характерны разнонаправленные изменения представленности клеток с делециями в 7q в ответ на воздействие эстрогеном и прогестероном в системе in vitro. При этом их воздействие, в сравнении с совместным, имеет более выраженный эффект на представленность клеток с делециями в 7q в лейомиомах матки.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Алла Сергеевна Кольцова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Автор, ответственный за переписку.
Email: rosenrot15@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6587-9429
SPIN-код: 3038-4096
Scopus Author ID: 57189621865
ResearcherId: O-1814-2017
Россия, Санкт-Петербург

Ольга Алексеевна Ефимова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: efimova_o82@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4495-0983
SPIN-код: 6959-5014
Scopus Author ID: 14013324600
ResearcherId: F-5764-2014

канд. биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Владислав Сергеевич Баранов

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: baranov@vb2475.spb.edu
ORCID iD: 0000-0002-6518-1207
SPIN-код: 9196-7297
Scopus Author ID: 56057974100

д-р мед. наук, профессор, чл.-корр. РАН

Россия, Санкт-Петербург

Мария Игоревна Ярмолинская

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: m.yarmolinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6551-4147
SPIN-код: 3686-3605
Scopus Author ID: 7801562649

д-р мед. наук, профессор, профессор РАН

Россия, Санкт-Петербург

Николай Игоревич Поленов

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: polenovdoc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8575-7026
SPIN-код: 9387-1703
Scopus Author ID: 57221965664

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Анна Андреевна Пендина

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Санкт-Петербургский государственный университет

Email: pendina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9182-9188
SPIN-код: 3123-2133
Scopus Author ID: 6506976983

канд. биол. наук

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Stewart E., Cookson C., Gandolfo R., Schulze-Rath R. Epidemiology of uterine fibroids: a systematic review // BJOG Int J Obstet Gynaecol. 2017. Vol. 124, No. 10. P. 1501–1512. doi: 10.1111/1471-0528.14640
  2. Giuliani E., As-Sanie S., Marsh E.E. Epidemiology and management of uterine fibroids // Int J Gynaecol Obstet. 2020. Vol. 149, No. 1. P. 3–9. doi: 10.1002/ijgo.13102
  3. Yang Q., Ciebiera M., Bariani M.V., et al. Comprehensive review of uterine fibroids: Developmental origin, pathogenesis, and treatment // Endocr Rev. 2022. Vol. 43, No. 4. P. 678–719. doi: 10.1210/endrev/bnab039
  4. Morris J.M., Liang A., Fleckenstein K., et al. A systematic review of minimally invasive approaches to uterine fibroid treatment for improving quality of life and fibroid-associated symptoms // Reprod Sci. 2023. Vol. 30, No. 5. P. 1495–1505. doi: 10.1007/s43032-022-01120-9
  5. Koltsova A.S., Efimova O.A., Pendina A.A. A view on uterine leiomyoma genesis through the prism of genetic, epigenetic and cellular heterogeneity // Int J Mol Sci. 2023. Vol. 24, No. 6. ID 5752. doi: 10.3390/ijms24065752
  6. Yang Q., Diamond M.P., Al-Hendy A. Early life adverse environmental exposures increase the risk of uterine fibroid development: Role of epigenetic regulation // Front Pharmacol. 2016. Vol. 7. ID 40. doi: 10.3389/fphar.2016.00040
  7. Prusinski Fernung L.E., Yang Q., Sakamuro D., et al. Endocrine disruptor exposure during development increases incidence of uterine fibroids by altering DNA repair in myometrial stem cells // Biol Reprod. 2018. Vol. 99, No. 4. P. 735–748. doi: 10.1093/biolre/ioy097
  8. Włodarczyk M., Nowicka G., Ciebiera M., et al. Epigenetic regulation in uterine fibroids-the role of ten-eleven translocation enzymes and their potential therapeutic application // Int J Mol Sci. 2022. Vol. 23, No. 5. ID 2720. doi: 10.3390/ijms23052720
  9. Alset D., Pokudina I.O., Butenko E.V., Shkurat T.P. The effect of estrogen-related genetic variants on the development of uterine leiomyoma: Meta-analysis // Reprod Sci. 2022. Vol. 29, No. 6. P. 1921–1929. doi: 10.1007/s43032-022-00911-4
  10. Dzhemlikhanova L.K., Efimova O.A., Osinovskaya N.S., et al. Catechol-O-methyltransferase Val158Met polymorphism is associated with increased risk of multiple uterine leiomyomas either positive or negative for MED12 exon 2 mutations // J Clin Pathol. 2017. Vol. 70, No. 3. P. 233–236. doi: 10.1136/jclinpath-2016-203976
  11. Efimova O.A., Koltsova A.S., Krapivin M.I., et al. Environmental epigenetics and genome flexibility: Focus on 5-Hydroxymethylcytosine // Int J Mol Sci. 2020. Vol. 21, No. 9. ID 3223. doi: 10.3390/ijms21093223
  12. Wise L.A., Laughlin-Tommaso S.K. Epidemiology of uterine fibroids: from menarche to menopause // Clin Obstet Gynecol. 2016. Vol. 59, No. 1. P. 2–24. doi: 10.1097/GRF.0000000000000164
  13. Moravek M.B., Bulun S.E. Endocrinology of uterine fibroids: steroid hormones, stem cells, and genetic contribution // Curr Opin Obstet Gynecol. 2015. Vol. 27, No. 4. P. 276–283. doi: 10.1097/GCO.0000000000000185
  14. Luo N., Guan Q., Zheng L., et al. Estrogen-mediated activation of fibroblasts and its effects on the fibroid cell proliferation // Transl Res J Lab Clin Med. 2014. Vol. 163, No. 3. P. 232–241. doi: 10.1016/j.trsl.2013.11.008
  15. Ali M., Ciebiera M., Vafaei S., et al. Progesterone signaling and uterine fibroid pathogenesis; molecular mechanisms and potential therapeutics // Cells. 2023. Vol. 12, No. 8. ID 1117. doi: 10.3390/cells12081117
  16. Wu X., Serna V.A., Thomas J., et al. Subtype-specific tumor-associated fibroblasts contribute to the pathogenesis of uterine leiomyoma // Cancer Res. 2017. Vol. 77, No. 24. P. 6891–6901. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-1744
  17. Patel S., Homaei A., Raju A.B., Meher B.R. Estrogen: The necessary evil for human health, and ways to tame it // Biomed Pharmacother. 2018. Vol. 102. P. 403–411. doi: 10.1016/j.biopha.2018.03.078
  18. Grimm S.L., Hartig S.M., Edwards D.P. Progesterone receptor signaling mechanisms // J Mol Biol. 2016. Vol. 428, No. 19. P. 3831–3849. doi: 10.1016/j.jmb.2016.06.020
  19. Yu L., Liu J., Yan Y., et al. “Metalloestrogenic” effects of cadmium downstream of G protein-coupled estrogen receptor and mitogen-activated protein kinase pathways in human uterine fibroid cells // Arch Toxicol. 2021. Vol. 95, No. 6. P. 1995–2006. doi: 10.1007/s00204-021-03033-z
  20. Bariani M.V., Rangaswamy R., Siblini H., et al. The role of endocrine-disrupting chemicals in uterine fibroid pathogenesis // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2020. Vol. 27, No. 6. P. 380–387. doi: 10.1097/MED.0000000000000578
  21. Donnez J., Dolmans M.M. Uterine fibroid management: from the present to the future // Hum Reprod Update. 2016. Vol. 22, No. 6. P. 665–686. doi: 10.1093/humupd/dmw023
  22. Lewis T.D., Malik M., Britten J., et al. A comprehensive review of the pharmacologic management of uterine leiomyoma // BioMed Res Int. 2018. Vol. 2018. ID 2414609. doi: 10.1155/2018/2414609
  23. El Sabeh M., Borahay M.A. The future of uterine fibroid management: a more preventive and personalized paradigm // Reprod Sci. 2021. Vol. 28, No. 11. P. 3285–3288. doi: 10.1007/s43032-021-00618-y
  24. He C., Nelson W., Li H., et al. Frequency of MED12 mutation in relation to tumor and patient’s clinical characteristics: a meta-analysis // Reprod Sci. 2022. Vol. 29, No. 2. P. 357–365. doi: 10.1007/s43032-021-00473-x
  25. Li Y., Qiang W., Griffin B.B., et al. HMGA2-mediated tumorigenesis through angiogenesis in leiomyoma // Fertil Steril. 2020. Vol. 114, No. 5. P. 1085–1096. doi: 10.1016/j.fertnstert.2020.05.036
  26. Hodge J.C., Pearce K.E., Clayton A.C., et al. Uterine cellular leiomyomata with chromosome 1p deletions represent a distinct entity // Am J Obstet Gynecol. 2014. Vol. 210, No. 6. P. 572.e1–572.e7. doi: 10.1016/j.ajog.2014.01.011
  27. Sandberg A.A. Updates on the cytogenetics and molecular genetics of bone and soft tissue tumors: leiomyoma // Cancer Genet Cytogenet. 2005. Vol. 158, No. 1. P. 1–26. doi: 10.1016/j.cancergencyto.2004.08.025
  28. Hodge J.C., Park P.J., Dreyfuss J.M., et al. Identifying the molecular signature of the interstitial deletion 7q subgroup of uterine leiomyomata using a paired analysis // Genes Chromosomes Cancer. 2009. Vol. 48, No. 10. P. 865–885. doi: 10.1002/gcc.20692
  29. Ozisik Y.Y., Meloni A.M., Surti U., Sandberg A.A. Deletion 7q22 in uterine leiomyoma. A cytogenetic review // Cancer Genet Cytogenet. 1993. Vol. 71, No. 1. P. 1–6. doi: 10.1016/0165-4608(93)90195-r
  30. Hu J., Surti U. Subgroups of uterine leiomyomas based on cytogenetic analysis // Hum Pathol. 1991. Vol. 22, No. 10. P. 1009–1016. doi: 10.1016/0046-8177(91)90009-e
  31. Ishwad C.S., Ferrell R.E., Hanley K., et al. Two discrete regions of deletion at 7q in uterine leiomyomas // Genes Chromosomes Cancer. 1997. Vol. 19, No. 3. P. 156–160. doi: 10.1002/(sici)1098-2264(199707)19:3<156::aid-gcc4>3.0.co;2-x
  32. Mashal R.D., Fejzo M.L., Friedman A.J., et al. Analysis of androgen receptor DNA reveals the independent clonal origins of uterine leiomyomata and the secondary nature of cytogenetic aberrations in the development of leiomyomata // Genes Chromosomes Cancer. 1994. Vol. 11, No. 1. P. 1–6. doi: 10.1002/gcc.2870110102
  33. Xing Y.P., Powell W.L., Morton C.C. The del(7q) subgroup in uterine leiomyomata: genetic and biologic characteristics. Further evidence for the secondary nature of cytogenetic abnormalities in the pathobiology of uterine leiomyomata // Cancer Genet Cytogenet. 1997. Vol. 98, No. 1. P. 69–74. doi: 10.1016/s0165-4608(96)00406-2
  34. Koltsova A.S., Efimova O.A., Malysheva O.V., et al. Cytogenomic profile of uterine leiomyoma: In vivo vs in vitro comparison // Biomedicines. 2021. Vol. 9, No. 12. ID 1777. doi: 10.3390/biomedicines9121777
  35. Pendina A.A., Efimova O.A., Tikhonov A.V., et al. Immunofluorescence staining for cytosine modifications like 5-Methylcytosine and its oxidative derivatives and FISH. In: Fluorescence in situ hybridization (FISH) / T. Liehr, editor. Berlin: Heidelberg: Springer, 2017 P. 337–346. doi: 10.1007/978-3-662-52959-1_35
  36. Koltsova A.S., Efimova O.A., Pendina A.A., et al. Uterine leiomyomas with an apparently normal karyotype comprise minor heteroploid subpopulations differently represented in vivo and in vitro // Cytogenet Genome Res. 2021. Vol. 161, No. 1–2. P. 43–51. doi: 10.1159/000513173
  37. Takahashi K., Kawamura N., Ishiko O., Ogita S. Shrinkage effect of gonadotropin releasing hormone agonist treatment on uterine leiomyomas and t(12;14) // Int J Oncol. 2002. Vol. 20, No. 2. P. 279–283. doi: 10.3892/ijo.20.2.279
  38. Takahashi K., Kawamura N., Tsujimura A., et al. Association of the shrinkage of uterine leiomyoma treated with GnRH agonist and deletion of long arm of chromosome 7 // Int J Oncol. 2001. Vol. 18, No. 6. P. 1259–1263. doi: 10.3892/ijo.18.6.1259
  39. Mäkinen N., Kämpjärvi K., Frizzell N., et al. Characterization of MED12, HMGA2, and FH alterations reveals molecular variability in uterine smooth muscle tumors // Mol Cancer. 2017. Vol. 16, No. 1. ID 101. doi: 10.1186/s12943-017-0672-1
  40. Liu C., Dillon J., Beavis A.L., et al. Prevalence of somatic and germline mutations of Fumarate hydratase in uterine leiomyomas from young patients // Histopathology. 2020. Vol. 76, No. 3. P. 354–365. doi: 10.1111/his.14007
  41. Mäkinen N., Vahteristo P., Kämpjärvi K., et al. MED12 exon 2 mutations in histopathological uterine leiomyoma variants // Eur J Hum Genet EJHG. 2013. Vol. 21, No. 11. P. 1300–1303. doi: 10.1038/ejhg.2013.33
  42. Hennig Y., Deichert U., Bonk U., et al. Chromosomal translocations affecting 12q14-15 but not deletions of the long arm of chromosome 7 associated with a growth advantage of uterine smooth muscle cells // Mol Hum Reprod. 1999. Vol. 5, No. 12. P. 1150–1154. doi: 10.1093/molehr/5.12.1150
  43. Ozisik Y.Y., Meloni A.M., Powell M., et al. Chromosome 7 biclonality in uterine leiomyoma // Cancer Genet Cytogenet. 1993. Vol. 67, No. 1. P. 59–64. doi: 10.1016/0165-4608(93)90045-n
  44. Vanharanta S., Wortham N.C., Langford C., et al. Definition of a minimal region of deletion of chromosome 7 in uterine leiomyomas by tiling-path microarray CGH and mutation analysis of known genes in this region // Genes Chromosomes Cancer. 2007. Vol. 46, No. 5. P. 451–458. doi: 10.1002/gcc.20427
  45. Sell S.M., Tullis C., Stracner D., et al. Minimal interval defined on 7q in uterine leiomyoma // Cancer Genet Cytogenet. 2005. Vol. 157, No. 1. P. 67–69. doi: 10.1016/j.cancergencyto.2004.06.007
  46. Zeng W.R., Scherer S.W., Koutsilieris M., et al. Loss of heterozygosity and reduced expression of the CUTL1 gene in uterine leiomyomas // Oncogene. 1997. Vol. 14, No. 19. P. 2355–2365. doi: 10.1038/sj.onc.1201076
  47. Sourla A., Polychronakos C., Zeng W.R., et al. Plasminogen activator inhibitor 1 messenger RNA expression and molecular evidence for del(7)(q22) in uterine leiomyomas // Cancer Res. 1996. Vol. 56, No. 13. P. 3123–3128.
  48. Liu B., Chen G., He Q., et al. An HMGA2-p62-ERα axis regulates uterine leiomyomas proliferation // FASEB J. 2020. Vol. 34, No. 8. P. 10966–10983. doi: 10.1096/fj.202000520R
  49. Ono M., Qiang W., Serna V.A., et al. Role of stem cells in human uterine leiomyoma growth // PloS One. 2012. Vol. 7, No. 5. ID e36935. doi: 10.1371/journal.pone.0036935
  50. Goad J., Rudolph J., Zandigohar M., et al. Single-cell sequencing reveals novel cellular heterogeneity in uterine leiomyomas // Hum Reprod Oxf Engl. 2022. Vol. 37, No. 10. P. 2334–2349. doi: 10.1093/humrep/deac183

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Метафазная пластинка (а) и интерфазные ядра (b) из культивированных клеток лейомиомы матки после FISH с использованием ДНК-зондов к трем локусам хромосомы 7: центромера 7p11.1-q11.1 (голубой цвет), 7q22 (красный цвет), 7q31.2 (зеленый цвет) (XL del(7)(q22q31) probe, Metasystems, Германия). Локус 7q22 делетирован на одном из гомологов хромосомы 7 на метафазной пластинке (а) и в двух интерфазных ядрах (b), показано стрелками

Скачать (103KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Изменение частоты клеток с делециями в длинном плече хромосомы 7 (7q) в образцах лейомиом (ЛМ), культивированных в присутствии эстрогена (Э), прогестерона (П) и совместно эстрогена и прогестерона (Э+П) по сравнению с контрольными образцами, культивированными в среде без добавления гормонов (К). Приведены данные для образцов четырех ЛМ (а–d), каждая из которых содержит по одному аномальному клону клеток с делецией в 7q. Статистический анализ выполнен с применением критерия χ2 с поправкой Йейтса (см. пояснения в тексте)

Скачать (182KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Изменение частоты клеток с делециями в длинном плече хромосомы 7 (7q) в образцах лейомиом (ЛМ), культивированных в присутствии эстрогена (Э), прогестерона (П) и совместно эстрогена и прогестерона (Э+П) по сравнению с контрольными образцами, культивированными в безгормональной среде (К). Приведены данные для образцов двух ЛМ (а, b), каждая из которых содержит по два аномальных клона клеток с делециями в 7q. Статистический анализ выполнен с применением критерия χ2 с поправкой Йейтса (см. пояснения в тексте)

Скачать (148KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Уровень значимости различий между частотой клеток с делециями в 7q (обозначен знаком ) в парных образцах 6 лейомиом матки (ЛМ), культивированных в среде без добавления гормонов и с добавлением эстрогена и/или прогестерона, установленных с помощью критерия χ2 с поправкой Йейтса. Значение p ≥ 0,05 соответствует отсутствию достоверных различий; 0,05 > p ≥ 0,01 — наличию достоверных различий низкого уровня значимости; 0,01 > p ≥ 0,0001 — среднего уровня значимости, p < 0,0001 — высокого уровня значимости

Скачать (178KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2023


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 65617 от 04.05.2016.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах