Assisted reproductive technology and uterine cancer risk. A systematic review and meta-analysis

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

За последние годы бесплодие стало одной из важнейших проблем, затрагивающих молодые пары по всему миру [1]. В нашей стране частота встречаемости бесплодия в браках составляет 17,2–24 % в зависимости от региона [2–5]. В 25,2–42,3 % случаев причиной бесплодия является маточный фактор. В структуре заболеваний, связанных с ним, в России преобладает хронический эндометрит — его распространенность в 2 раза превышает распространенность других патологий, причем у пациенток с неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) она наиболее высока (52–67,7 %) [6]. Почти 10 % населения (каждая седьмая пара) в развитых странах сталкиваются с трудностями при естественном зачатии и вынуждены прибегать к методам лечения бесплодия с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [1, 7–9]. С 1995 г. в России существует Национальный регистр результатов ВРТ, согласно которому в 2003 г. посредством ВРТ родились 1830 детей (0,12 % от всех рожденных), в 2011 г. — 14 533 ребенка (0,81 % от всех рожденных), в 2014 г. — 24 707 детей (1,27 % от всех рожденных), в 2015 г. — 30 039 детей (1,5 % от всех рожденных) [6]. К 2017 г. в России таких детей было уже более 160 000 и их количество неуклонно растет [10]. Во всем мире число детей, рожденных с помощью ВРТ, достигает семи миллионов [11]. Основным фактором, способствующим этому росту, является откладывание деторождения из-за стремления к успешной карьере и других социально-экономических факторов, таких как финансовый и образовательный уровень людей, пытающихся зачать ребенка [1, 12–13].

В результате изучения динамики выявления рака тела матки в России обнаружено, что в 1991–2007 гг. абсолютное число вновь выявленных случаев выросло с 11 300 до 18 300, а доля в структуре онкологических заболеваний женской репродуктивной системы увеличилась с 5,8 до 7,1 % [14]. В динамике дальнейших лет (2007–2017 гг.) заболеваемость раком тела матки возросла с 24 на 100 000 женщин до 33,1 на 100 000 женщин. По данным 2017 г., рак тела матки находится на третьем месте среди онкологических заболеваний женщин (7,8 %) [15]. С самого начала использования ВРТ ученые ведут постоянные дискуссии о долгосрочных эффектах лечения бесплодия, главным образом их потенциальном влиянии на последующий риск развития онкологических заболеваний [12–13].

Многие из этиологических факторов снижения фертильности, такие как генетическая предрасположенность, экологические и физиологические факторы, а также ожирение, чрезмерное курение, ановуляция, эндометриоз и отсутствие родов в анамнезе активно распространяются и являются независимыми факторами канцерогенеза [1, 16]. Кроме того, известно, что ВРТ предполагают использование фармакологических препаратов и процедур, оказывающих повреждающее воздействие на основной гормонпродуцирующий орган — яичники. Такая травматизация в ходе извлечения ооцитов и индукция овуляции приводят к повышению уровня половых гормонов, таких как эстроген, прогестерон и гонадотропины [1, 8]. Описанная в литературе роль гормонального статуса в развитии злокачественных новообразований женской репродуктивной системы предполагает оценку значимости этого фактора как составляющей части ВРТ [7]. Таким образом, из-за увеличения распространенности онкологических заболеваний женской репродуктивной системы и снижения фертильности по всему миру сегодня крайне актуально изучение возможной взаимосвязи различных методов ВРТ и развития этих заболеваний [17].

Цель исследования — с помощью систематического обзора и метаанализа ретроспективных исследований оценить наличие и характер связи между лечением бесплодия, включающим ЭКО и индукторы овуляции, и развитием рака эндометрия.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Работа проведена в соответствии с принципами «Предпочтительных элементов отчетности для систематических обзоров и метаанализов» (PRISMA). Поиск литературы осуществлен в библиографических базах Medline, ClinicalKey, Google Scholar, Embase, The Cochrane Library, eLIBRARY. Оцениваемый период публикаций охватил 24 года (1999–2022 гг.). Ключевые слова для поиска были определены по принципу PICO (P — популяция или пациенты, I — вмешательство, C — сравнение и O — исходы) и включили: «female», «women», «infertility», «infertility treatment», «in vitro fertilization», «IVF», «assisted reproductive technologies», «ART», «ovarian stimulation», «ovarian hyperstimulation», «clomiphene citrate», «hCG», «hMG», «tamoxifen», «uterine», «endometrial», «cancer», «carcinoma neoplasm», «uterine neoplasm». В ходе поиска использованы операторы SQL — AND и OR. Поиск проходил по заголовкам и текстам работ. К найденным работам применен инструмент «Связанные статьи», а также проанализированы библиографические ссылки связанных работ. Согласно алгоритму поиска в отчетный период найдено 37 репрезентативных публикаций, далее выбрано 8 исследований для метаанализа (рис. 1).

 

Рис. 1. Этапы поиска и отбора исследований для метаанализа

Fig. 1. Methodology for searching and selecting studies for meta-analysis

 

В обзор включены все сравнительные исследования групп пациенток с применением ЭКО и без него. Из исследования исключены работы, не содержащие данных в отношении развития злокачественных новообразований тела матки, исключению подвергались также данные о развитии злокачественных процессов других локализаций, включая шейку матки.

Данные извлечены в соответствии со следующей структурой: год публикации, фамилия и инициалы первого автора, дизайн исследования, группы исследования, показатель онкологических заболеваний. Из исследований также извлечена и оценена доступная информация о паритете (количестве родов в анамнезе) пациенток и особенностях ЭКО (количестве циклов, индукции овуляции).

Основным оцениваемым исходом было развитие рака тела матки (эндометрия) в группах с применением ЭКО и без него.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В большей части исследований, изучающих риск развития рака эндометрия в группе женщин с ЭКО не обнаружено значительное увеличение этого риска [18–24]. L.A. Brinton и соавт. сообщают об отсутствии ассоциации между лечением бесплодия и риском развития рака эндометрия (относительный риск [ОР] 1,25; 95 % доверительный интервал [95 % ДИ] 0,55–2,84). При подгрупповом анализе выявлено незначительное повышение данного риска в когорте пациенток с 1–3 циклами ЭКО (ОР 1,94; 95 % ДИ 0,73–5,12). Не выявлено также существенных взаимосвязей риска развития рака эндометрия при применении аналога гонадотропин-рилизинг-гормона (ОР 1,39; 95 % ДИ 0,54–3,55), кломифена (ОР 1,01; 95 % ДИ 0,42–2,42) или прогестагена (ОР 1,24; 95 % ДИ 0,53–2,87) [18]. К схожим выводам пришли P. Kristiansson и соавт. При сравнении групп пациенток с применением ЭКО и без него (647 704 женщин) они оценили канцерогенез органов женской репродуктивной системы и молочных желез пациенток в совокупности, а также представили данные в отношении развития злокачественных опухолей тела матки. Они резюмировали, что в соответствии с результатами нельзя говорить о достоверном увеличении риска развития злокачественных новообразований, в том числе на эндометрии, у женщин в постменопаузальном периоде, родивших с помощью ЭКО [19].

В работе C.L. Williams и соавт. представлены данные наблюдения (в среднем в течение 8,8 года) 255 786 женщин, перенесших манипуляции in vitro с человеческими ооцитами, сперматозоидами или эмбрионами с целью реализации репродуктивной функции. В подгруппе пациенток со злокачественными опухолями тела матки морфологическая характеристика новообразований определялась в 92 % случаев как эпителиальная, а в 70 % случаев — как эндометриоидная. Авторы пришли к выводу, что риск развития рака тела матки не повышается в сравнении с рассчитанным ожидаемым риском для этой популяции (стандартизированный коэффициент заболеваемости [SIR] 1,12; 95 % ДИ 0,95–1,30). Однако повышенный риск развития рака данной локализации ассоциирован с нарушениями овуляции, тогда как многочисленные роды, напротив, заметно снижают этот риск. В этом исследовании количество циклов ЭКО не продемонстрировало значимой корреляции с риском развития карциномы тела матки так же, как и возраст женщин на момент применения методов ВРТ и отдаленных онкологических рисков [20]. A.N. Yli-Kuha и соавт. сообщают о 4 случаях развития рака тела матки среди 9175 пациенток группы ЭКО и двух случаях среди 9175 пациенток группы контроля, что также говорит об отсутствии значимой ассоциации между ЭКО и развитием рака [24].

M.M. Reigstad и соавт. провели исследование среди 1 353 724 пациенток и продемонстрировали, что риск рака эндометрия незначительно повышен у женщин с родами в анамнезе, подвергшихся ВРТ в объеме контролируемой гиперстимуляции яичников с дальнейшей процедурой ЭКО, что, однако, не было подкреплено статистически значимыми результатами (ОР, HR 1,62; 95 % ДИ 0,70–3,85). Среди женщин с отсутствием родов в анамнезе повышение риска не отмечено (ОР, HR 0,39; 95 % ДИ 0,15–1,03). Содержание протоколов контролируемой гиперстимуляции яичников у пациенток данного исследования заметно варьировалось, но, в основном, включало следующие три препарата: аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (агонисты или антагонисты), гонадотропины (фолликулостимулирующий гормон или человеческий менопаузальный гонадотропин) и, наконец, хорионический гонадотропин человека. Результаты исследования также демонстрируют, что риск рака эндометрия повышен у женщин, получающих кломифена цитрат (ОР, HR 2,91; 95 % ДИ 1,87–4,53), при этом уровень риска достигал максимума у нерожавших женщин (ОР, HR 4,49; 95 % ДИ 2,66–7,60) (p = 0,04). В группе женщин с родами в анамнезе при более чем шести циклах стимуляции овуляции (ОР, HR 4,68; 95 % ДИ 1,74–12,6) статистическая значимость риска была особенно высокой [12]. В то же время, по данным R. Kessous и соавт., у пациенток с ЭКО в анамнезе частота развития рака яичников и матки была значительно выше, по сравнению с пациентками, которым проводилась стимуляция овуляции и пациентками, которым лечение бесплодия не проводилось [25].

МЕТААНАЛИЗ

Метаанализ проведен по трем показателям исходов в зависимости от дизайна исследования: 1) частота обнаружения рака тела матки в группе ЭКО и группе без ЭКО; 2) показатель SIR рака тела матки в группе ЭКО; 3) показатель отношение рисков (HR) развития рака эндометрия в группе ЭКО.

По объединенным данным трех исследований (рис. 2), частота выявления рака тела матки составила 0,04 % (рак обнаружен у 8 из 19 040 женщин) в группе ЭКО и 0,19 % (рак обнаружен у 144 из 754 116 женщин) в группе без ЭКО. В соответствии со значением Q-критерия Кохрена данные гомогенны (p > 1), показатель I² демонстрирует умеренную степень гетерогенности. На основе результатов составлена модель с фиксированным эффектом и не получено статистически значимых различий в показателях частоты обнаружения рака тела матки в обеих группах (ОР 2,15 [0, 90; 5, 17]).

 

Рис. 2. Лесовидная диаграмма. Сравнительный анализ частоты обнаружения рака тела матки в группе ЭКО и группе без ЭКО в исследованиях 1999–2022 гг. CI — доверительный интервал (ДИ); Study or subgroup — исследование или подгруппа; Events — случаи (в данном случае развитие рака); Total — общее число; Weight — процент; total (95% CI) — общее число (95 % ДИ); Total events — общее число случаев; Heterogenety, Chi2 — гетерогенность; Test for overall effect, Z — тест на суммарный эффект; Risk ratio (RR) — относительный риск (ОР); M-H, Fixed (fixed-effect model) — модель фиксированного эффекта

Fig. 2. Tree diagram. Comparative analysis of the incidence of uterine cancer in the IVF group and the group without IVF in studies 1999–2022. ЭКО — IVF; без ЭКО — non-IVF; CI — confidence interval

 

Следующий анализ объединил результаты четырех исследований (рис. 3), в качестве оцениваемого показателя выступил стандартизированный показатель (SIR) обнаружения злокачественных новообразований тела матки после процедуры ЭКО. В целом, показатели различных отдельных исследований были близки к сопоставимости по общему риску появления злокачественных новообразований тела матки. В соответствии с данными Q-критерия Кохрена данные гетерогенны (p < 1), тогда как показатель I² демонстрирует значительную степень гетерогенности (I² = 62 %). На основе результатов составлена модель случайных эффектов. Суммарный анализ не продемонстрировал статистически значимых различий (SIR 0,97 [0, 71; 1, 24]).

 

Рис. 3. Лесовидная диаграмма. Сравнительный анализ стандартизированного коэффициента заболеваемости раком тела матки в группе ЭКО в исследованиях 1999–2022 гг. Study or subgroup — исследование или подгруппа; SIR — стандартизированный коэффициент заболеваемости; SE — стандартная ошибка среднего; Weight — процент; IV, Random, 95% CI — доверительный интервал (ДИ); Total (95% CI) — общее число (95 % ДИ); Heterogenety, Tau2 — гетерогенность; Test for overall effect, Z — тест на суммарный эффект

Fig. 3. Tree diagram. Comparative analysis of the standardized incidence rate (SIR) for uterine cancer in the IVF group in studies 1999–2022. SIR — standardized index of detection; SE — standard error; IV, Random, 95% CI — confidence interval

 

По объединенным данным двух исследований (рис. 4), в соответствии со значением Q-критерия Кохрена данные гетерогенны (p > 1), показатель I² демонстрирует значительную степень гетерогенности (I² = 55 %). В этом случае, согласно принятой методике, необходимо учитывать в первую очередь данные теста χ², поэтому выбрана модель с фиксированным эффектом. Не получено статистически значимых различий в показателях HR развития рака эндометрия в случае применения ЭКО (HR 2,15 [0, 90; 5, 17]).

 

Рис. 4. Лесовидная диаграмма. Сравнительный анализ показателей отношения рисков развития рака эндометрия в группе ЭКО в исследованиях 1999–2022 гг. Study or subgroup — исследование или подгруппа; Log (Hazard Ratio) — коэффициент риска (КР); SE — стандартная ошибка среднего; Weight — процент; Hazard Ratio (HR) — коэффициент риска (КР); Total (95% CI) — общее число (95 % ДИ); CI — доверительный интервал (ДИ); Heterogenety, Chi2 — гетерогенность; Test for overall effect, Z — тест на суммарный эффект

Fig. 4. Tree diagram. Comparative analysis of hazard ratio (HR) indicators of endometrial cancer development in the IVF group in studies 1999–2022. SE — standard error; CI — confidence interval

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Распространенные методы лечения бесплодия могут включать использование препаратов антиэстрогенов для индукции овуляции, таких как кломифена цитрат или тамоксифен, причем как отдельно, так и в составе циклов ЭКО. К часто применяемым препаратам также относятся менопаузальные гонадотропины человека, рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон и хорионический гонадотропин человека. В сравнительном когортном исследовании с участием 19 000 женщин после 17 лет наблюдения получены данные в пользу безопасности метода ЭКО. Риск развития рака эндометрия после стимуляции яичников в соответствии с протоколами ЭКО был сопоставим с риском при других методах лечения бесплодия (SIR 1,41; 95 % ДИ 0,77–2,37; p > 0,05) [8]. Исследования влияния этих препаратов на частоту развития рака эндометрия при изолированном применении и в составе ВРТ содержат противоречивые данные, а дизайны исследований часто не позволяют с достаточной точностью говорить о клинической структуре развивающихся неопластических процессов и репрезентативности данных из-за малочисленности и неоднородности обследуемой когорты пациентов [8, 13, 25–30]. Исследователи некоторых из обнаруженных работ, к сожалению, не структурировали данные в соответствии с гистологической классификацией опухолей матки, разделяя новообразования тела и шейки матки только по их локализации. Ограничивающими факторами для обзора и метаанализа также являлись небольшое количество исходов, короткие сроки наблюдения и раннее выбывание пациенток из исследований.

Таким образом, изучение возможной взаимосвязи лечения бесплодия у женщин с развитием злокачественных новообразований эндометрия является крайне актуальным с учетом недостатков исследований, доступных для оценки сегодня [29]. Усложняет анализ ситуации и тот факт, что само бесплодие ассоциировано с повышенным риском развития рака эндометрия (отношение шансов [ОШ] 1,22; 95 % ДИ 1,13–1,33), так же как и отсутствие родов в анамнезе (ОШ 1,76; 95 % ДИ 1,59–1,94) [30].

Безусловно, изменения гормонального статуса рассматривают как немаловажный фактор риска развития рака эндометрия. Карциномы эндометрия I типа (гормонозависимого) распространены в большей степени [8, 31]. Из-за схожести химических свойств кломифена цитрата и тамоксифена различные авторы активно обсуждают патогенетическую связь их приема с раком эндометрия [26, 27]. Однако мнения исследователей расходятся, а данные не позволяют говорить однозначно о наличии такой ассоциации.

В нескольких когортных исследованиях продемонстрировано увеличение частоты развития рака эндометрия у пациенток, получавших кломифена цитрат [12, 23, 25, 32]. Кроме того, существуют обсуждения о том, что риск развития рака зависит от дозы препарата и количества циклов стимуляции, поскольку частота злокачественных новообразований эндометрия значительно выше у женщин, принимавших кломифена цитрат 6 циклов и более [12].

Выявлено также, что риск развития рака эндометрия значительно выше у женщин, получавших кломифена цитрат и человеческий менопаузальный гонадотропин, по сравнению с риском в общей популяции (SIR 5,0; 95 % ДИ 2,15–9,85; p < 0,05) [32]. Однако большинство исследований не подтвердили эти результаты и не продемонстрировали значительного увеличения частоты последующего рака эндометрия у женщин, получавших в прошлом кломифена цитрат, гонадотропины и ЭКО [26, 27, 31]. В ретроспективном исследовании с участием 12 193 женщин с бесплодием за 26 лет наблюдения не выявлено существенной разницы в отношении риска развития рака эндометрия при приеме гонадотропинов (ОР 1,34; 95 % ДИ 0,76–2,37; p > 0,05), кломифена цитрата (HR 1,39; 95 % ДИ 0,96–2,01; p > 0,05) или обоих препаратов (HR 1,77; 95 % ДИ 0,98-3,19; p > 0,05) по сравнению с показателями контрольной группы [18]. Кроме того, согласно большому когортному исследованию с участием 29 700 женщин, заболеваемость раком тела матки не была выше ожидаемого уровня у женщин в группе ЭКО по сравнению с заболеваемостью в группе без лечения бесплодия (SIR 1,09; 95 % ДИ 0,45–2,61; p > 0,05) [21]. В силу того, что контрольная группа, представляющая собой женщин общей популяции, может быть нерепрезентативной для сравнения, правомерно рассматривать в качестве группы контроля пациенток с бесплодием, не планирующих беременность [13, 27].

Интересные данные предоставлены в метаанализе пяти исследований (с включением 776 224 женщин с бесплодием), где не был выявлен повышенный риск развития карциномы эндометрия в группах женщин после лечения и без лечения бесплодия. В соответствии с полученными данными авторы предположили, что медикаментозная терапия при бесплодии может снижать частоту развития злокачественных новообразований в матке с 2,22 до 0,14 %. Обнаружено также, что заболеваемость неопластическими процессами матки статистически снижалась в группе применения протоколов ЭКО (ОШ 0,38; 95 % ДИ 0,30–0,47; р < 0,05) [33]. Метаанализ, объединивший 15 исследований с участием общей популяции в качестве контрольной группы, продемонстрировал увеличение риска развития рака эндометрия в 1,8 раза у 1,7 млн пациенток со стимуляцией овуляции [27]. С другой стороны, в том же систематическом обзоре, когда исследуемую группу сравнивали с когортой пациенток с бесплодием, не получавших лечения, определенной связи между злокачественными новообразованиями в матке и воздействием какого-либо препарата не зарегистрировали [27].

Таким образом, данные литературы позволяют говорить о неоднозначных результатах оценки риска развития рака эндометрия у пациенток с ЭКО. Структура исследований в подавляющем большинстве случаев не позволяет достаточно точно стратифицировать пациенток на подгруппы в зависимости от получаемой терапии, дозировки препаратов и количества циклов стимуляции, а значит, и определить вклад фармакологического воздействия препаратов в общую структуру заболеваемости раком тела матки. Существует ряд исследований, сфокусированных на оценке непосредственного влияния различных фармакологических методов лечения бесплодия на риск развития онкологических процессов в органах женской репродуктивной системы, однако эти работы находятся вне контекста методов ЭКО, что выходит за рамки настоящего исследования. Информация о факторах бесплодия (мужском факторе, патологии маточных труб или яичников, эндометриозе и др.) в большинстве исследований представлена как вводная описательная характеристика, что не позволяет оценивать вклад этих факторов в онкологический риск.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные различными исследованиями данные разнородны и неоднозначны. Структура исследования в ряде случаев не включает подробную информацию о группах и не позволяет достаточно точно говорить о клинической структуре развивающихся злокачественных новообразований. Результаты применения различных подходов к лечению бесплодия и протоколов ВРТ свидетельствуют о наличии определенных факторов риска у данной категории пациенток, причем статус сниженной фертильности сам ассоциирован с повышенным риском развития злокачественных новообразований в матке. Дальнейшие исследования позволят уточнить и стратифицировать риск развития рака тела матки в контексте сложной структуры применяемых протоколов лечения бесплодия, включая ЭКО, с оценкой конкретного вклада каждого индуктора овуляции в отдельности или в совокупности с другими методами преодоления женского бесплодия.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Все пациентки подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании и публикацию своих данных.

Вклад авторов. Е.А. Соснова, А.А. Ищенко, Л.А. Клюкина — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка данных; Л.А. Клюкина — написание текста; Е.А. Соснова, А.А. Ищенко — редактирование.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, пpoчли и одобрили финальную версию перед публикацией.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding. The study was performed without external funding.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Compliance with patient rights and principles of bioethics. All patients gave written informed consent to participate in the study.

Author contributions. E.A. Sosnova, A.A. Ishchenko, L.A. Klyukina — concept and design of research, collection and processing of material, statistical processing of data; L.A. Klyukina — writing the text; E.A. Sosnova, A.A. Ishchenko — editing.

All authors made a significant contribution to the study and the article preparation, as well as read and approved the final version before its publication.

About the authors

Lidia A. Klyukina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: lidiaklyukina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7602-4584
SPIN-code: 1686-2663

MD

Russian Federation, 3 Ivankovskoe Hwy., Moscow, 125367

Elena A. Sosnova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: sosnova-elena@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-1732-6870
SPIN-code: 6313-9959
Scopus Author ID: 6506060490
ResearcherId: P-9736-2017

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, 3 Ivankovskoe Hwy., Moscow, 125367

Anton А. Ishchenko

National Medical Research Center “Treatment and Rehabilitation Center”

Author for correspondence.
Email: ra2001_2001@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6673-3934
SPIN-code: 2306-4571
Scopus Author ID: 57192960633

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, 3 Ivankovskoe Hwy., Moscow, 125367

References

Supplementary files