Experience with intravenous immunoglobulin treatment in pregnant women with miscarriage and chronic endometritis

Full Text

Под привычным невынашиванием беременности (ПНБ) имеют в виду самопроизвольное прерывание беременности два и более раза подряд. Частота самопроизвольных выкидышей, по данным разных авторов, составляет от 2 до 55 %, достигая в I триместре 50 % [1–5].

Среди многообразных факторов ПНБ доминируют инфекционная патология и иммунные нарушения.

Урогенитальные инфекции, персистенция патогенной и условно-патогенной флоры часто приводят к хроническому воспалительному процессу в эндометрии и вторичным имму нодефицитным состояниям. Известно, что около 80 % всех необъяснимых случаев повторных потерь беременности связано с иммунологическими нарушениями [5–8]. По данным В.М. Сидельниковой (2007), у женщин, страдающих ПНБ, вне беременности в 73,1 % случаев был верифицирован хронический эндо метрит (ХЭ) и в 86,7 % случаев выявлена персистенция услов но-патогенных микроорганизмов в эндометрии [9]. При ХЭ у женщин с ПНБ определялись 2–3 и более видов облигатно-анаэробных микроорганизмов и вирусов [10]. Установлена корреляция между инфицированностью родильниц и новорожденных с исходом беременности [11]. Внутриутробная инфекция (ВУИ) занимает второе место в струк туре заболеваемости и 1–3-е место в структуре смертности новорожденных, обусловливая от 11 до 45 % потерь от различных причин [12]. Мертворождаемость при ВУИ достигает 15–18 % [13].

Физиологическое течение беременности обеспечивает комплекс регуляторных факторов, направленных на сохранение иммунологической толерантности к плоду, клетки которого экспрессируют антигены системы HLA отца, то есть являются генетически чужеродными и могут инициировать иммунный ответ. Для обеспечения толерантности иммунная системы матери реализует иммуносупрессорные механизмы. При этом сохраняется способность к иммунному ответу на возбудители с участием всех звеньев иммунной системы. Регуляция иммунного ответа осуществляется в том числе цитокинами. Их синтезируют субпопуляции Т-хелперов CD3+CD4+ (Th). Th 1-го типа — продуценты провоспалительных цитокинов (INF-γ, IL-1β, IL-2, IL-8, TNF-α), которые поддерживают клеточную составляющую иммунного ответа. Th-2 синтезируют IL-4, IL-5, IL-6, обеспечивающие гуморальный ответ, T-регуляторные лимфоциты (CD4+CD25+CD127–) — IL-10 и TGF-β-цитокины, реализующие супрессирующее влияние на клетки иммунной системы.

Наиболее эффективно элиминацию внутриклеточных возбудителей реализуют клетки- эффекторы с цитотоксическим потенциалом: цито токсические Т-лимфоциты CD3+CD4+CD8+, NK-клетки CD3–(CD56+16+), TNK-клетки (CD3+CD16+56+). Персистенция возбудителей в эндометрии пролонгирует активность Th-1 цитокинов, которые обеспечивают экспансию специфических Т-клонов, их дифференцировку и цитотоксическую функцию (апоптоз) в отношении популяции клеток эндометрия, инфицированных возбудителем, что проявляется морфофункциональными нарушениями эндометрия.

Длительная персистенция вирусной или бактериальной инфекции может приводить к изменению структуры антигенов клеток эндометрия. Презентация этих антигенов клеткам иммунной системы, активация, пролиферация и дифференцировка клеток гуморального звена заканчиваются продукцией аутоантител. Рекрутирование NK-клеток через связывание Fc-фрагмента антител с молекулой CD16 акти вационным низкоаффинным рецептором IgG на мембране NK-клеток приводит к активации, синтезу цитокинов и осуществлению NK-клетками антителоопосредованной цитотоксичности в отношении клеток эндометрия.

Для реализации цитотоксической функции активированными клетками-эффекторами необходима поддержка цитокинами, в том числе интерфероном-γ, который осуществляет прямое противовирусное воздействие, стиму лирует цитотоксичность NK-клеток, фа гоцитоз и свободнорадикальный киллинг бактерий, а также усиливает экспрессию антигенов HLA I (A, В) и II классов (DR) клетками организма, то есть способствует аутопрезентации антигенов тканей, создавая предпосылки к аутоиммунному воспалению [14, 15]. Антиэндометриальные анти тела — антитела, направленные против прогестеронзависимого белка железистого эпителия эндометрия, были выявлены у 32,2 % женщин с первичным бесплодием и у 10,73 % — с вторичным и только у 2,5 % женщин контрольной группы [16]. Повышенный уровень антиэндометриальных антител (антител к α-энолазе) определяли в сыворотке женщин с имплантационными потерями с эндо метриозом и трубным фактором бесплодия [17].

Анализ результатов исследований Е.А. Мих ниной (2009), Т.А. Плужниковой и др. (2012) показал, что в патогенезе неспецифического ХЭ у женщин с невынашиванием беременности важную роль играет постинфекционный аутоиммунный синдром. В сыворотке пациенток с ПНБ определяли повышенные уровни аутоантител к антигенам эндометрия, которые сочетались с высокими уровнями спонтанной продукции и содержанием в сыворотке интерферонов-αβ/γ, а также с увеличением в эндометрии количества NK-клеток СD16+ и СD56+, В-лимфоцитов (СD20+) и клеток, экспрессирующих маркер поздней активации HLA-DR. Количество клеток HLA-DR+ значимо превышало содержание В-лимфоцитов и моноцитов — профессиональных антигенпрезентирующих клеток, что позволило предположить экспрессию антигенов HLA-DR Т-, NK-лимфоцитами и клетками эндометрия, то есть аутопрезентацию антигенов эндометрия и, как следствие, аутоагрессию, функциональную несостоятельность эндометрия, проявляющуюся в том числе нарушением экспрессии рецепторов половых стероидов [18, 19]. В результате комплексной терапии ХЭ при прегравидарной подготовке нормализация количества субпопуляций лимфоцитов в эндометрии по данным иммуногистохимического исследования (ИГХИ) имела место только у 25 % женщин [19], что определило необходимость продолжения иммуномодулирующей терапии при наступлении беременности и выбор лекарственного препарата с учетом противопоказаний и риска возможных осложнений.

S.K. Lee, J.Y. Kim (2016) продемонстрировали, что мертворождаемость была достоверно выше (58 против 18 %) у женщин с невынашиванием беременности и изменениями количеств лимфоцитов, реализующих цитотоксическую и регуляторную функции (увеличение количества NK-клеток в крови, высокая цитотоксическая активность NK-клеток, которая сочеталась с изменением баланса Тh1/Тh2 и Th17/T-регуляторных клеток), не получавших препараты внутривенных иммуноглобулинов (IVIg), в сравнении с группой женщин, получавших IVIg [20–23]. В ряде работ зарубежных авторов представлены данные об эффективности терапии внутривенным введением имму ноглобулинов при беременности у женщин с невынашиванием и наличием клеточных иммун ных нарушений [24–26].

В настоящее время интенсивно изучаются механизмы терапевтических эффектов препаратов иммуноглобулинов, проводятся исследования, результаты которых позволяют расширить область применения этих препаратов, определить наиболее информативные иммунологические показатели как системного, так местного иммунитета. Механизмы терапевтических эффектов IVIg, их иммунорегуляторные функции детально описаны в обзорах С.А. Селькова и др. (2013), В.А. Лазанович и Е.В. Просекова (2014) [27, 28].

A.R. Han, S.K. Lee (2018) описывают супрессирующее влияние Ig на дифференцировку и созревание дендритных клеток, экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости класса II и костимуляторных молекул CD80, CD 86, то есть антигенпрезентирующую функцию этих клеток. К числу терапевтических эффектов IVIg авторы относят CD95+ (Fas) опосредованный апоптоз Т-, В-клеток и моноцитов. Выраженные регуляторные воздействия IVIg на дисбаланс субпопуляций NK-клеток, их цитотоксическую активность, соотношение цитокинов Тh1/Тh2 также описаны этими авторами у пациенток с ПНБ. IVIg содержат антиидиотипические антитела, которые могут связывать аутоантитела, циркулирующие у женщин с ПНВ (антифосфолипидные, антикардиолипиновые антитела и др.) [29].

Цель работы — анализ результатов применения препарата иммуноглобулина для внутривенного введения у женщин с ПНБ и ХЭ во время беременности.

Материалы и методы

В ЦПЛНБ РД № 1 (гл. врач В.А. Мацко) были обследованы 182 женщины в возрасте от 23 до 41 года, у 155 (85,2 %) установлено ПНБ. В анамнезе преждевременные роды были у 8 пациенток (4,4 %). Первая беременность была прервана медицинским абортом у 49 женщин (26,9 %). Прерывание беременности по типу неразвивающейся беременности имело место у 159 пациенток (83,4 %). У всех женщин в прегравидарном периоде был диагностирован ХЭ разной степени активности.

До наступления беременности всем пациенткам выполняли общеклиническое обследование (клинический анализ крови, мочи, оценивали содержание глюкозы, холестерина), определяли уровень гомоцистеина, проводили исследование гормонов (эстрадиола, прогестерона на 19–21-й день цикла, ТТГ) и бактериологическое исследование секретов влагалища и цервикального канала, в том числе выполняли культуральную и полимеразную цепную реакцию.

Антитела IgG и IgM в крови к вирусам простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов и цитомегаловирусу (ЦМВ) определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) (ОАО «Вектор Бест»), содержание антител IgM, IgG к кардио липину, фосфолипидам, β2-гликопротеину — методом ИФА (Organtec, Германия). Уровень антиэндометриальных антител исследовали методом ИФА с использованием тест-систем, в которых антиген был представлен микросомальной фракцией стромы эндометрия, иммобилизованной на поверхности микроплан шет. В качестве конъюгата применяли моноклональные антитела к легким цепям имму ноглобулинов человека, меченные пероксидазой ( производство лаборатории биотехнологии ЦНИРРИ, патент на изобретение № 2303267, П.П. Хохлов, Е.К. Комаров, Е.А. Михнина [30]). Спонтанную, индуцированную продукцию интерферонов-α/β и -γ, содержание в сыворотке общего интер ферона определяли методом ИФА (микрометод по С.С. Григорян и Ф.И. Ершову).

По показаниям осуществляли молекулярно-генетическое тестирование методом ПЦР, включавшее исследование шести генов факторов системы гемостаза: мутации в генах фактора V Лейдена (FVL) и протромбина FII (G20210A), полиморфизмов генов: MTHER(C677T/C), инги битора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1 675 4G/5G), фибриногена (Fbg 455G/A), тромбоцитарного гликопротеинового рецептора (GPIIb/III 1565T/C).

Активность воспалительного процесса оце нивали по показателям ИГХИ. При ИГХИ в биоптатах эндометрия определяли количество NK-лимфоцитов (СD16+, CD56+), В- (CD20+) и плазматических (CD138+) клеток, а также количество клеток, экспрессирующих маркер акти вации HLA-DR+, при помощи моноклональных антител (DAKO, Дания). Интенсивность ИГХ-реакций оценивали по методу гистологического счета quickscore: А ∙ В, где А — процент позитивно окрашенных клеток, В — интенсивность окраски (1 — слабая, 2 — умеренная, 3 — высокая). При низкой степени активности содержание NK-клеток (CD16+) увеличивалось в 2 раза в сравнении с нормой (до 10 в поле зрения), при средней степени — в 3 раза и при высокой — в 4 раза.

УЗИ органов малого таза, гистологическое исследование и ИГХИ, штрих-биопсию эндо метрия выполняли на 21–24-й день цикла. Во всех случаях выявления ХЭ проводили комплексную терапию с учетом состояния локального и системного иммунитета, включавшую антибактериальную терапию, системную энзимо терапию, иммунотерапию, нестероидные противовоспалительные препараты, гестагены, физиотерапевтические методы.

Через месяц после окончания терапии ХЭ женщинам с выраженными и умеренными признаками воспаления в эндометрии выполняли контрольную биопсию эндометрия и ИГХИ.

Пациентки находились под наблюдением в течение беременности до ее разрешения. Во время беременности проводили терапию IVIg (ФГУП НПО «Микроген», Россия), препарат вводили трижды по 25 мл внутривенно через день. В инструкции к применению иммуноглобулина человека для внутривенного введения указано, что исследования данного медицинского препарата при беременности в процессе контролируемых клинических испытаний не проводилось. Однако эффективность препарата была доказана В.М. Сидельниковой (2002) и обоснована клиническими протоколами и методическим пособием [31].

Показаниями для введения препарата являлись:

• острая вирусная инфекция (защита плода);
• обострение бактериально-вирусной инфекции у женщин с привычной потерей беременности, с угрозой прерывания, явлениями хориоамнионита, с повышенным количеством NК-клеток и провоспалительных цитокинов в крови;
• привычное невынашивание беременности инфекционного генеза (хронический эндометрит, истмико-цервикальная недостаточность);
• хирургические вмешательства при беременности (зашивание шейки матки, инвазивные методы пренатальной диагностики) [28].

Противопоказанием для введения IVIg служили наличие у пациенток аллергических реакций на препараты крови в анамнезе и иммунодефицит IgA.

Результаты исследования и их обсуждение

Все беременные были разделены на две группы. Первую группу составили 98 пациенток, которые получили в 7/8 недель беременности после определения сердцебиения у плода по данным УЗИ курс IVIg капельно через день по 25 мл 3 дозы. Во вторую группу включены 84 женщины, которым терапию IVIg не проводили.

Данные по экстрагенитальной и гинекологической заболеваемости женщин с невынашиванием беременности и ХЭ представлены в табл. 1 и 2.

 

Таблица 1. Частота экстрагенитальных заболеваний у женщин с невынашиванием и хроническим эндометритом

Table 1. Incidence of extragenital diseases in women with miscarriage and chronic endometritis

Заболевания	Первая группа, n = 98	Вторая группа, n = 84	p
Заболевания щитовидной железы	37	23	> 0,1
Узловой нетоксический зоб	9	7
Аутоиммунный тиреоидит	24	13
Диффузный нетоксический зоб	4	2
в том числе с гипотиреозом	11	13
Нарушение углеводного обмена	23	17	> 0,1
Ожирение	11	8
Инсулинорезистентность	5	2
Нарушение толерантности к глюкозе	5	6
Сахарный диабет 2-го типа	2	1
Заболевания желудочно-кишечного тракта	29	20	> 0,1
Дискинезия желчевыводящих путей	12	2
Хронический гастрит	12	16
Хронический гепатит	5	2
Заболевания сердечно-сосудистой системы	28	22	> 0,1
Варикозная болезнь	12	15
Порог митрального клапана	1	2
Вегетососудистая дистония	7	3
Артериальная гипертония	8	2
Заболевания мочевыделительной системы	24	17	> 0,1
Хронический пиелонефрит	11	6
Мочекаменная болезнь	5	–
Хронический цистит	8	11
Заболевания верхних дыхательных путей	17	17	> 0,1
Хронический тонзиллит	14	11
Хронический синусит	1	5
Бронхиальная астма	2	1

 

Таблица 2. Частота гинекологических заболеваний у женщин с невынашиванием и хроническим эндометритом (в %)

Table 2. Incidence of gynecological diseases in women with miscarriage and chronic endometritis (%)

Гинекологические заболевания	Первая группа, n = 98	Вторая группа, n = 84	p
Цервицит, эктопия	27,6	27,4	> 0,1
Хронический сальпингоофорит	22	19
Миома матки	22,4	17,9
Бесплодие 2-й степени	12,2	11,9
Нарушение менструального цикла	13,3	7,1

 

При анализе заболеваемости женщин с ХЭ (см. табл. 1) установлено наличие экстрагенитальных заболеваний у 79,6 % пациенток 1-й группы и у 72,6 % пациенток 2-й группы, группы были сопоставимы.

По гинекологической заболеваемости группы также были сопоставимы.

При бактериологическом обследовании цервикального канала и отделяемого влагалища у женщин с ПНБ было выявлено нарушение биоценоза влагалища (дисбиоз, бактериальный вагиноз, вагинит). Патогенные и условно-патогенные микроорганизмы вагинального микроценоза на этапе прегравидарной подготовки были обнаружены у 57,1 % женщин 1-й группы и у 58,3 % пациенток 2-й группы (табл. 3).

 

Таблица 3. Частота выявления микроорганизмов в цервикальном канале и отделяемом влагалища у женщин с хроническим эндометритом и невынашиванием беременности

Table 3. Frequency of detection of microorganisms in the cervical canal and vaginal discharge in women with chronic endometritis and miscarriage

Возбудитель	Первая группа, n = 98	Вторая группа, n = 84	p
Микоплазмы
Ureaplazma spp. > 104	14	10	> 0,1
Факультативно-анаэробная флора
Staphylococcus aureus	2	4	> 0,1
Стрептококки
Streptococcus B (agalactae)	7	10	> 0,1
Streptococcus D (Enterococcus faecalis)	19	17
Streptococcus spp. A (viridans/pyogenes)	3	4
Streptococcus anginozus	3	4
Энтеробактерии
E. colli	16	17	> 0,1
Klebsiella spp.	4	6
Дрожжевые грибы
Candida	2	4	> 0,1
Облигатно-анаэробная флора
Corynebacterii spp.	4	5	> 0,1
Gardnerella vaginalis	2	4
Bacteroides ureolyticus	5	3
Хламидии
	2	0	> 0,1

 

Дисбиоз, установленный у обследованных женщин, характеризовался изменением ваги нальной флоры — от лактобактерий к преобладанию полимикробной флоры. Чаще в ге нитальном тракте у женщин с ПНБ выяв ляли стрептококки (36,8 %), энтеробактерии (23,6 %), микоплазмы (13,2 %), анаэробная флора (12,6 %). Известно, что развитие дисбиотических процессов в микробиоценозе нижнего отдела полового тракта является ведущим патогенетическим звеном в механизме инфицирования эндометрия [2] и ассоциируется с риском респираторного дистресса и неонатального сепсиса у доношенных новорожденных [32] и с преждевременными родами [11].

Антитела IgG к ВПГ 1-го и 2-го типов были обнаружены у 120 (66 %), к ЦМВ — у 114 (63 %) женщин с ПНБ. Клинических проявлений инфек ции выявлено не было. Обнаружение антител IgG к ВПГ 1-го и 2-го типов и ЦМВ свидетельствовало о хронической герпесвирусной инфекции 1-го и 2-го типов и ЦМВ-ассоциированной инфекции, реактивация которой во время беременности может служить причиной внутриутробного инфицирования плода, задержки роста плода, низкого веса при рождении, пороков развития и повышенного риска выкидыша, а также причиной тяжелой неонатальной инфекции. Установлена ведущая этиологическая роль вируса герпеса 1-го и 2-го типов у детей с внутриутробной инфек цией при ее реактивации [33, 34]. Показано, что в 50,9 % случаев диагноз «инфекционный мононуклеоз» подтверждается обнаружением маркеров острой фазы Эпштейна – Барр вирусной инфекции, в 20,0 % — ЦМВИ, в 18,1 % — ВГЧ-6 [35, 36].

Оценка активности воспаления по данным ИГХИ показала, что у 23,6 % женщин признаки ХЭ были резко выражены, у 40,1 % — умеренно и у 36,3 % — слабо выражены. У 54,9 % женщин эндометрий не соответствовал полноценным секреторным превращениям, при этом уровень прогестерона в крови был сопоставим с нормативными значениями. После терапии ХЭ в эндо метрии снизилось количество NK-клеток CD16+ (с 41 до 34 в поле зрения), В-лимфоцитов (с 22 до 16 в поле зрения), CD138+-плазматических клеток (с 3 до 1 в поле зрения) у 74,7 % пациенток. Признаки ХЭ не были выявлены у 7 % женщин. У 18,3 % женщин степень актив ности воспалительного процесса не изменилась.

Высокий уровень общего сывороточного интерферона (IFN) наблюдался у 40,5 % женщин, снижение индуцированной продукции интерферонов-α/β и -γ — у 37,4 %, что может свидетельствовать о рецидиве хронической вирусной инфекции и являться фактором риска аутопрезентации и, как следствие, синтеза ауто антител.

В сыворотке у 48,4 % пациенток было обнаружено повышенное содержание антител к антигенам эндометрия от 261 до 302 Ед/мл (в норме до 250 Ед/мл), что подтверждало аутоиммунный характер воспаления в эндометрии. Уровень антител в крови к антигенам эндометрия у всех пациенток нормализовался.

В обеих группах у подавляющего большинства женщин с ХЭ и невынашиванием беременности установлено носительство наследственных факторов тромбоза (табл. 4), у 5 женщин были выявлены антитела к β2-гликопротеину, у двух из них в сочетании с волчаночным антикоагулянтом, у одной пациентки — антитела к кардиолипину.

 

Таблица 4. Частота маркеров тромбофилии у женщин с невынашиванием и хроническим эндометритом

Table 4. Frequency of thrombophilia markers in women with miscarriage and chronic endometritis

Обследование	Первая группа, n = 98	Вторая группа, n = 84	p
Носительство наследственных факторов тромбоза	77 (78,6 %)	61 (72,6 %)	> 0,1
в том числе в гене протромбина, Лейдена	9 (9,2 %)	6 (7,1 %)
Антифосфолипидные антитела	3 (3 %)	2 (2,4 %)

 

При этом во время беременности развиваются первичное повреждение маточно- плацентарных сосудов — васкулит (мононуклеарная инфильтрация стенок сосудов, тромбоз спиральных сосудов) и вторичное повреждение ворсин плаценты (инфаркты, гипо- и аваскулярные сосуды), гибель и отторжение плодного яйца могут происходить на любом сроке беременности [29, 37].

Большая частота выявления бактериально-вирусной инфекции у женщин с ПНБ и ХЭ, изменения иммунологических показателей эндо метрия, показателей системного иммунитета, свидетельствующих об активном воспалительном процессе, неудовлетворительный эффект комплексной терапии послужили основанием для назначения при беременности этим пациенткам IVIg.

По результатам течения и исходам беременностей проведена сравнительная оценка между группами.

При беременности введение IVIg проводилось при задержке менструации на 2 недели после определения сердцебиения у плода по данным ультразвукового исследования. Аллергических реакций на введение иммуноглобулина не было.

Анализ результатов течения и исхода беременностей показал, что назначение беременным с невынашиванием и наличием ХЭ в анамнезе IVIg на сроке до 8 недель способствует снижению частоты угрозы прерывания беременности (табл. 5).

 

Таблица 5. Особенности течения беременности у женщин с невынашиванием и ее исходы (в %)

Table 5. Clinical features of pregnancy and its outcomes in women with miscarriage ( %)

Особенности течения беременности/группы	Первая группа с IgG, n = 98	Вторая группа, n = 84	p
Угроза прерывания беременности (стационарное лечение, число госпитализаций)	53	80	< 0,001, x = 14,2473
Истмико-цервикальная недостаточность	16,3	13,1	> 0,1
Задержка развития плода	7,1	8,3
Бактериурия	13,3	13,1
Анемия	45,9	32,1
Гестационный диабет	12,2	15,5
Отеки беременных	13,3	9,5
Антифосфолипидный синдром	3,1	3,6
Инфекция в генитальном тракте	46,9	33,3
Срочные роды	98,0	96,4
Преждевременные роды	2,0 (в анамнезе 5,1)	3,6 (в анамнезе 3,6)

 

У 47 % женщин в этой группе беременность протекала без признаков угрозы прерывания. Во время беременности, с учетом выявленных причин невынашивания и осложнений, пациентки получали различные препараты: антибактериальные, фолиевой кислоты, железа, системной энзимотерапии, магне В6, гестагены (дюфастон, микронизированный прогестерон), антиагреганты (курантил, кардиомагнил), антикоагулянты (фраксипарин, клексан, весел-дуэ-ф), флебодия-600, допегит, растительные уросептики, пробиотики, полиненасыщенные жирные кислоты.

У 98 % в 1-й группе и у 96,4 % во 2-й группе беременность закончилась срочными родами. У 2,0 % в 1-й группе и у 3,6 % во 2-й группе были преждевременные роды. Все дети живы. В 1-й группе выявлено снижение частоты преждевременных родов в 2,6 раза (в анамнезе — 5,1 %), тогда как во 2-й группе частота преждевременных родов осталась прежней — 3,6 %.

Таким образом, анализ результатов ведения беременностей показал, что женщинам с ПНБ, широким спектром аутоантител, ХЭ, с измененными иммунологическими показателями как системного, так и местного иммунного ответа показана внутривенная терапия препаратами иммуноглобулинов при беременности до первой волны инвазии трофобласта. Данная терапия способствует снижению активности воспалительного процесса в эндометрии, восстановлению регуляторных механизмов, обес печивающих инвазию бластоцисты, развитие хориона, и уменьшает частоту угрозы прерывания беременности.

Иммуноглобулин человека для внутривенного введения может быть рекомендован для применения во время беременности.

About the authors

Tamara A. Pluzhnikova

Maternity Hospital No. 1

Author for correspondence.
Email: plutam@mail.ru

MD, PhD, the Head of the Center for Diagnosis, Prevention, and Treatment of Miscarriage

Russian Federation, Saint Petersburg

Elena A. Mikhnina

Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Email: emikhnina@yandex.ru

MD, PhD, DSci (Medicine), Senior Researcher. The Scientific Advisory Department

Russian Federation, Saint Petersburg

Natalia I. Davydova

All-Russian Center for Emergency and Radiation Medicine named after A.M. Nikiforov

Email: davydova777@yandex.ru

MD, PhD, the Head of the Research Laboratory of Cellular and Humoral Immunity

Russian Federation, Saint Petersburg

Laura Dzh. Shogiradze

St. Petersburg City Outpatient Clinic No. 30

Email: laura-leona@yandex.ru

MD

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files