Interferons: pathogenetic rationale for the treatment of external genital endometriosis and clinical efficacy

Full Text

Введение

Генитальный эндометриоз представляет собой распространенное, хроническое, прогрессирующее и рецидивирующее заболевание, сопровождающееся болевым синдромом и нарушениями репродуктивной функции. Гистопатологически эндометриоз характеризуется наличием эндометриальных желез и стромы в эктопических местах. Очаги обычно располагаются на тазовой брюшине, в яичниках и на ректовагинальной перегородке, но наблюдаются и в перикарде, плевре и даже в головном мозге. Это заболевание достаточно часто сопровождается развитием спаечного процесса и нарушением анатомии органов малого таза [1]. Эндометриоз ассоциируется с болезненной менструацией (дисменорея), болезненным половым актом (диспареуния), хронической тазовой болью, болями при овуляции, акте дефекации (дисхезия), бесплодием и хронической усталостью [2]. Несмотря на многолетнее изучение данной патологии, в настоящее время отсутствуют четкие представления о механизмах развития эндометриоидных гетеротопий, а также об этиопатогенетической концепции развития болезни. Существует множество теорий развития заболевания, однако в настоящий момент все большее внимание исследователей привлекают иммунологические аспекты развития эндометриоза.

Эндометриоз, как правило, связан с эстрогензависимым воспалительным процессом, который происходит в полости малого таза. Активация клеток иммунной системы, локализованных в эндометрии, и высвобождение ими цитокинов являются важными компонентами циклического развития нормального эндометрия в каждом менструальном цикле. Увеличение числа активированных макрофагов и лимфоцитов было обнаружено в перитонеальной жидкости у больных с этим заболеванием [3]. При наружном генитальном эндометриозе (НГЭ) происходит нарушение функций иммунной системы, сопровождающееся неконтролируемой пролиферацией клеток эндометрия, торможением апоптоза, активацией ангиогенеза, снижением цитотоксической активности NK-клеток, что в конечном счете приводит к формированию эндометриоидных гетеротопий [1]. К факторам, регулирующим пролиферацию и локализацию клеток, относятся молекулы адгезии, ростовые факторы, цитотоксические лимфоциты и интерфероны [4]. В настоящем обзоре описаны различные группы препаратов интерферонов и их свойства с позиции их использования в комплексной терапии НГЭ. Представленные данные позволяют рассмотреть патогенетические механизмы, с помощью которых интерфероны реализуют свои функции.

Интерфероны

Интерфероны (IFN) относятся к видоспецифическим цитокинам, представляя собой группу биологически активных белков и/или гликопротеинов, синтезируемых клетками в процессе иммунной реакции в ответ на воздействие стимулирующих агентов [5]. Система интерферонов является универсальным фактором как неспецифической резистентности, так и иммунорегуляции, функциональная недостаточность и нарушение синтеза интерферонов обусловливают патогенетическую основу большого числа процессов — воспаления, иммунопатологических реакций, репарации. Важную роль играют интерфероны в механизмах противоопухолевой резистентности благодаря их участию в процессах клеточной пролиферации, апоптоза и ангиогенеза [6].

Интерферон был открыт в 1957 г. Айзексом и Линдеманном. Interfere (англ.) означает противостоять, противоречить (размножению вирусов в клетке) [7]. В дальнейшем учение об IFN получило быстрое развитие, обогащаясь новыми сведениями об их происхождении, видоспецифичности, молекулярной структуре.

В настоящее время IFN подразделяют на три основных класса, которые классифицируют по продуцирующим эти медиаторы клеткам (табл. 1). Это интерфероны I типа (IFN-α/β) и II типа (IFN-γ), а недавно открытые интерлейкины (IL) — IL-28А, IL-28В и IL-29, обладающие противовирусной активностью, были отнесены к III типу интерферонов — IFN-λ. Эти цитокины проявляют сходные с IFN-α варианты биологической активности — противовирусную и антипролиферативную, но на чувствительных клетках взаимодействуют с рецепторами другой (в сравнении с интерферонами I типа) молекулярной структуры [8].

 

Таблица 1 / Table 1

Основные эффекты интерферонов в отношении лейкоцитов

Main effects of interferon treatment against leukocytes

Интерфероны	Клетки-продуценты	Клетки-мишени	Основные функции
IFN-α	Лейкоциты Макрофаги В-лимфоциты, NK- клетки [9]	NK-клетки В-лимфоциты [9]	Прямые противовирусные эффекты, активация NK-клеток и В-лимфоцитов, стимуляция экспрессии молекул локуса МНС I класса [9, 10]
IFN-β	Фибробласты Эпителиоидные клетки [9]	NK- клетки [9]	Прямые противовирусные эффекты, активация NK- клеток [9, 10]
IFN-γ	Т-лимфоциты NK-клетки NKТ-клетки [11, 12]	Макрофаги В-лимфоциты [11, 12]	Антипролиферативная активность, усиление клеточной дифференцировки и экспрессии молекул локуса МНС II класса, активация и модуляция эффекторных функций моноцитов, макрофагов, фибробластов, Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток [11, 13]

 

IFN-α продуцируются макрофагами и лейкоцитами в ответ на воздействие вирусов, а также клеток, инфицированных вирусом, злокачественных клеток и митогенов. IFN-β синтезируются фибробластами и эпителиальными клетками под воздействием вирусных антигенов и самого вируса [8].

В отличие от IFN I типа, IFN II типа продуцируются только двумя видами ядерных клеток: Т-лимфоцитами в процессе активации — при взаимодействии с антигенпредставляющим макрофагом; естественными киллерными клетками (NК) — при взаимодействии с клетками-мишенями. Активными индукторами IFN-γ являются также митогены Т-лимфоцитов: фитогемагглютинин (ФГА), конканавалин А (КонА). В этом случае необходимости в кооперации с макрофагами нет [5]. Функциональное различие в процессах индукции IFN типов I и II необходимо учитывать в клинической практике. Для организма далеко не безразлично, какой вид IFN продуцируется в каждый конкретный момент.

В литературе описано более 300 эффектов IFN, к наиболее важным для медицины относят антивирусный, антимикробный, антипролиферативный (в том числе антитуморогенные), радиопротективный и иммуномодулирующий [14]. Необходимо понимать, что IFN не обладают ферментативной и химической активностью, а противовирусное действие, модуляция иммунного ответа, регуляция пролиферации и дифференцировки клеток осуществляются IFN опосредованно через клетки-мишени с помощью вторичных мессенджеров, активирующих транскрипцию интерферон-индуцируемых генов и экспрессию интерферон-стимулированных факторов [15, 16].

Интерфероны-α/β оказывают выраженное иммунорегуляторное действие: индуцируют экспрессию молекул MHC (главного комплекса гистосовместимости) I класса, модулируют продукцию антител, повышают клеточную цитотоксичность Т-лимфоцитов и естественных киллерных клеток, ингибируют пролиферативную активность лимфоцитов, Т-клеточную супрессию [17]. Интерфероны I типа также стимулируют синтез хемокинов — МСР-1, МСР-3 и IP-10 эндотелиальными клетками, необходимых для привлечения в локусы инфекции моноцитов/макрофагов, NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов [18]. Интерфероны-α/β способствуют дифференцировке моноцитов в дендритные клетки с выраженной антигенпрезентирующей активностью, стимулируют антителозависимую цитотоксичность макрофагов и регулируют продукцию макрофагами различных цитокинов (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 и IL-18) [17]. Также эта группа интерферонов способствует синтезу IL-15, который, в свою очередь, способствует образованию и активации NK-клеток, а также дифференцировке CD8-лимфоцитов в цитотоксические лимфоциты (CTL) [19]. По данным литературы, IFN I типа играет важную роль в дифференцировке и активации CD4-, CD8-лимфоцитов [18, 20].

Интерферон-α в последнее время рассматривают как один из важнейших природных компонентов противоопухолевой и антиметастатической защиты именно в связи с его антиангиогенной активностью. В основе этого свойства лежит прямое подавление транскрипции им гена VEGF(фактор роста эндотелия сосудов) и продукции этого и других проангиогенных факторов роста, подавление продукции металлопротеиназ и IL-8 [21]. Показано, что IFN-α подавляет пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток лимфатических капилляров, а также вызывает их апоптотическую гибель [22]. Кроме того, этот IFN подавляет экспрессию всех субтипов VEGF и его рецепторов [22, 23].

Интерферон-γ является специализированным индуктором активации макрофагов, который способен индуцировать экспрессию более 100 разных генов в геноме макрофага, продуцентами этой молекулы являются активированные Т-лимфоциты (Тh1) и NK-клетки. Этот цитокин индуцирует и стимулирует продукцию провоспалительных монокинов (TNF-α, IL-1, IL-6), экспрессию на мембранах макрофагов антигенов МНС II; IFN-γ резко усиливает антимикробную и противовоспалительную активность за счет повышения продукции клетками супероксидных радикалов, а также фагоцитоз и антитело-опосредованную цитотоксичность макрофагов. Влияние IFN-γ распространяется также и на реакции гуморального иммунного ответа. Установлено, что IFN-γ участвует в регуляции процессов пролиферации В-лимфоцитов и оказывает влияние на синтез различных классов специфических антител [4, 24].

Исходя из вышесказанного, интерфероны обеспечивают системную иммуномодуляцию, тем самым повышая защитный потенциал организма [25]. Мощный иммуномодулирующий потенциал интерферонов позволяет использовать их не только при вирусных и онкологических заболеваниях, но и для терапии целого ряда соматических патологий. Проведено множество клинических испытаний по изучению роли иммуномодулирующих препаратов, в том числе и интерферонов, в лечении эндометриоза. Однако точный механизм, приводящий к регрессии эндометриоидных гетеротопий, а также возможные клинические эффекты при применении иммуномодулирующей терапии остаются не совсем ясными.

Цель настоящего обзора заключалась в анализе данных литературы, выяснении роли различных классов интерферонов в патогенезе и лечении НГЭ, а также их возможного влияния на фертильность.

Роль интерферонов в патогенезе генитального эндометриоза

Установлено, что нарушения функционирования клеток иммунной системы, участвующих в адгезии, инвазии, ангиогенезе, пролиферации и апоптозе, играют важную роль в формировании эндометриоидных гетеротопий [1]. Именно поэтому такие свойства интерферонов, как активация цитотоксических клеток, подавление неоангиогенеза и индукция апоптоза, и обусловливают эффективность их применения при НГЭ [4].

Изучение антипролиферативных компонентов иммунной системы у больных НГЭ показало, что лечение индуктором IFN акридонового ряда (циклоферон — индуктор IFN-α и IFN-γ) и его повторный курс через две недели приводят к повышению цитотоксической активности NK-клеток и возрастанию способности лейкоцитов периферической крови к продукции IFN-α/β и IFN-γ. Коэффициент стимуляции, отражающий прирост способности лимфоидных клеток к продукции интерферонов при применении данной схемы терапии, был наибольшим при НГЭ I и II степеней распространенности для IFN-α/β и при III и IV степенях заболевания для ИФН-γ [26].

Эффективность крысиного IFN-α при его внутрибрюшинном введении крысам линии Wistar с экспериментально моделированным эндометриозом была продемонстрирована при изучении влияния препарата на размеры эндометриоидных имплантов. При местном применении IFN-α регресс эндометриоидных гетеротопий наблюдался в 50 % случаев. В случае сохранения эндометриоидного очага на фоне применения IFN-α было отмечено снижение пролиферативной активности его клеток. Во всех гетеротопиях у крыс, получавших IFN-α, наблюдалось снижение степени васкуляризации и увеличение лейкоцитарной инфильтрации за счет лимфоцитов при одновременном снижении в составе лейкоцитарных инфильтратов количества макрофагов [27].

Сходные данные были получены в слепом плацебо-контролируемом экспериментальном исследовании, в котором показано влияние рекомбинантного человеческого IFN-α2β, вводимого подкожно крысам линии Wistar, на размеры эндометриоидных имплантов. В группе, получавшей лечение интерфероном, объем имплантов после лечения значимо уменьшился по сравнению с объемом очагов до лечения, в группе контроля изменений выявлено не было. Также в группе крыс, получавших интерферон, по сравнению с группой, получавшей физиологический раствор, уменьшились стромальный и железистый компоненты эндометриоидных имплантов, которые являются гистологическими индикаторами уменьшения размеров гетеротопий [28].

В предшествующих исследованиях было установлено прямое ингибирующее дозозависимое влияние IFN-α2β на пролиферацию культуры клеток, полученных из эндометриом яичников. Обнаруженное подавление роста клеток является следствием ингибирования синтеза ДНК клетками. В исследовании выявлено заметное уменьшение поглощения культурой клеток, полученных из эндометриом 3H-тимидина в пробирке, при применении IFN-α2β в различных концентрациях [29].

В другом исследовании проводили оценку влияния рекомбинантного IFN-α2β на эндометрий человека. В ходе работы изучали экспрессию гена irg1, который регулируется IFN-α2β, в матке крыс в предымплантационный момент. Этот ген гомологичен гену человека P27, индуцируемому данным интерфероном в эндометрии. Было обнаружено, что экспрессия мРНК irg1 в матке крыс увеличилась примерно в 20 раз в ответ на введение IFN-α2β. У беременных крыс экспрессия irg1 была высокой на 1-й день, но снижалась на 2-й и 3-й дни эксперимента. Уровень мРНК irg1 снова резко повышался на 4-й день, непосредственно предшествующий имплантации. Таким образом, исследователи предполагают, что ген irg1 крыс и гомологичный ему ген человека P27, возможно, имеют прямое значение для имплантации [30]. Тот факт, что интерфероны I типа играют важную роль в эндометрии человека для восприимчивости к имплантации, подтвержден и в работе по изучению IFNt (выделенный у жвачных млекопитающих животных), который относится к интерферонам I типа. Он является основным продуктом, выделяемым бычьим эмбрионом в период, когда начинается формирование плаценты. Его основная функция заключается в предотвращении циклической работы яичников и, следовательно, в обеспечении пролонгирования беременности [31]. Что же касается IFN-γ, то его повышенные уровни были обнаружены как в периферической крови, так и в образцах эндометрия, полученных от женщин с привычным невынашиванием беременности [32, 33]. Представленные данные указывают на прямое влияние интерферонов I типа на процесс имплантации, что может служить одним из ключевых факторов в наступлении беременности после комбинированной терапии эндометриоза. Интерферон-γ, возможно, является одним из факторов ранних перинатальных потерь. Хотя точные механизмы воздействия интерферонов на восприимчивость эндометрия и пролонгирование беременности требуют дальнейшего изучения.

Различные исследователи показали, что у пациенток, страдающих эндометриозом, содержание IFN-γ значительно выше в перитонеальной жидкости по сравнению с женщинами без данного заболевания [34–36]. В одной из работ установлена корреляция между уровнем IFN-γ и стадией распространенности эндометриоза [37]. Ученые также продемонстрировали, что дисфункция Th1 иммунного ответа приводит к повышению содержания IFN-γ в перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом, что коррелирует с глубиной инфильтрации эндометриоидных гетеротопий [34]. Установлено, что эктопические мононуклеарные клетки пациенток с аденомиозом секретируют более высокие уровни IFN-γ, чем эти же клетки нормального эндометрия [38]. Исходя из вышесказанного, определение IFN-γ, который экспрессируется активированными Т-клетками и мононуклеарными клетками в периферической крови, может служить биомаркером для ранней диагностики эндометриоза.

Были проведены исследования влияния IFN-γ на ингибирование роста и апоптоз культивированных клеток стромы эндометриоидных кист яичников, стромальных клеток эутопического эндометрия от пациенток с эндометриозом и стромальных клеток эутопического эндометрия от пациенток без него. В исследовании в обеих группах при использовании IFN-γ наблюдался высокий апоптотический индекс вместе с низкой пролиферативной способностью стромальных клеток эутопического эндометрия. В противоположность этому использование IFN-γ не продемонстрировало видимого эффекта на ингибирование роста клеток стромы эндометриоидных кист яичников и их апоптоз. Стоит отметить, что рецептор к IFN-γ был обнаружен на всех трех типах клеток. Данный эксперимент позволил сделать вывод, что усиленная экспрессия антиапоптотических молекул в эктопических эндометриальных клетках может внести свой вклад в развитие эндометриоза, придавая устойчивость к цитокин-индуцированному апоптозу и увеличивая вероятность того, что эти клетки будут выживать и имплантироваться вне матки [39].

Исследователями были выявлены физиологические эффекты IFN-γ на секрецию фактора роста эндотелия сосудов стромальными клетками эндометрия пациенток без эндометриоза. Установлено, что IFN-γ ингибирует экспрессию мРНК VEGF-клетками в зависимости от дозы и времени и, как следствие, способствует подавлению пролиферации клеток [40]. Доказано, что экспрессия VEGF увеличивается в эутопическом и эктопическом эндометрии у больных с эндометриозом по сравнению с женщинами в группе контроля [41, 42], а в перитонеальной жидкости у пациенток с эндометриозом содержится большое количество фактора роста эндотелия сосудов [43]. Поэтому, возможно, IFN-γ, ингибируя продукцию VEGF и в эндометриоидных гетеротопиях, может приводить к уменьшению их числа и играть важную роль в патогенетическом лечении эндометриоза. Ранее также установлен дозозависимый ингибирующий эффект рекомбинантного интерферона IFN-β на секрецию VEGF стромальными клетками эндометриоидных кист (ECSC) и стромальными клетками эутопического эндометрия (ESC). Данных о том, что и IFN-α ингибирует секрецию фактора роста эндотелия сосудов клетками ECS в этом же исследовании получено не было. Поэтому IFN-β можно рассматривать в качестве потенциального антиэндометриоидного агента [44].

В другом исследовании была проведена оценка экспрессии межклеточной молекулы адгезии 1 (ICAM-1) в различных культурах клеток, полученных от пациенток с эндометриозом, и изучено влияние IFN-γ на ее экспрессию. ICAM-1 — одна из основных молекул адгезии, присутствующих в эндометрии, а ее повышенный уровень в плазме женщин, у которых верифицирован эндометриоз, связан с дефектами функций NK-клеток [45]. В исследование были включены женщины с различными стадиями эндометриоза. Образцы клеток были получены из эутопического эндометрия, визуально неизмененной брюшины, эндометриом яичников и эндометриоидных гетеротопий этих женщин. Анализировали экспрессию как мРНК ICAM-1, так и экспрессию самого растворимого белка ICAM-1. Было установлено, что клетки неизмененной брюшины и эндометриом яичников пациенток с эндометриозом экспрессируют высокие уровни мРНК ICAM-1. Кроме того, клетки неизмененной брюшины выделяют большое количество растворимого белка ICAM-1 без воздействия IFN-γ. При стимуляции IFN-γ экспрессия ICAM-1 возрастает в культурах клеток эутопического эндометрия, эндометриом яичников и эндометриоидных гетеротопий. Таким образом, экспрессия ICAM-1 клетками неизмененной брюшины у пациенток с эндометриозом играет определенную роль в ранней имплантации гетеротопий при эндометриозе, а стимуляция IFN-γ, циркулирующим в перитонеальной жидкости, способствует повышенной экспрессии ICAM-1 при эндометриозе и дальнейшему развитию и поддержанию эндометриоидных изменений [46].

При исследовании уровней сигнального белка и активатора транскрипции из семейства белков STAT (STAT3) у пациенток с эндометриозом и без данного заболевания было обнаружено, что IFN-γ способствует поддержанию воспалительных изменений. STAT3 играет важную роль в качестве преобразователя сигнала и регулятора экспрессии гена, который имеет решающее значение для нормальных клеточных процессов, включая развитие клеток, их дифференцировку, пролиферацию, выживание, ангиогенез и иммунную функцию [47]. Тем не менее чрезмерная активация STAT3 приводит к инициации ряда опухолевых процессов, включая поддержание стволовых клеток, нарушение дифференцировки, стимуляции роста и ангиогенеза, а также регуляции иммунного ответа и опухолевого микроокружения [48]. Было показано, что уровень STAT3 значительно выше в эутопическом эндометрии у женщин с эндометриозом по сравнению с женщинами без него и аномальная активация STAT3 вносит свой вклад в патогенез НГЭ [49]. В нормальных клетках работу STAT3 регулирует ряд ферментов, одним из которых является белок ингибитора активации STAT3 (PIAS3). Авторы показали, что IFN-γ угнетает экспрессию PIAS3 и активирует фосфорилирование STAT3 при эндометриозе, что приводит к воспалительным изменениям, которые, в свою очередь, могут повлиять на фертильность или быть причиной боли [50].

Исходя из вышеизложенного, интерфероны I типа демонстрируют свое ингибирующее действие на рост эндометриоидных имплантов, клеточную пролиферацию и развитие воспаления посредством различных механизмов, что дает возможность рассматривать их в качестве перспективных препаратов в комбинированном лечении НГЭ. Интерфероны II типа принимают непосредственное участие в развитии воспалительной реакции при НГЭ, и их необходимо рассматривать в качестве диагностического маркера степени распространенности данного заболевания.

Препараты интерферонов и их клиническое применение

Существующие лекарственные препараты IFNs делятся по типу активного компонента на α, β, γ, а по способу создания и времени применения — на природные человеческие лейкоцитарные интерфероны (первое поколение) и рекомбинантные (второе поколение), полученные с помощью методов генной инженерии [11]. Первые препараты IFN были получены из лейкоцитов донорской крови, а их положительное клиническое применение указывало на необходимость широкомасштабного производства этих препаратов. В середине 1970-х гг. в целях укрупнения масштабов производства были разработаны способы получения рекомбинантного IFN генно-инженерным путем. Этот интерферон синтезируют бактерии, в геном которых встроен ген IFN человека. Это не только значительно удешевляет производство IFN, но и исключает вероятность передачи какой-либо инфекции от донора [51]. Рекомбинантные препараты не содержат посторонних примесей и поэтому имеют меньше побочных эффектов. Их лечебный потенциал выше, чем у аналогичных природных препаратов. В настоящее время в процессе иммунокоррекции используют как рекомбинантные интерфероны, так и их индукторы, то есть препараты, стимулирующие выработку эндогенного IFN. Однако в случаях непосредственного инфицирования клеток иммунной системы, при глубоком угнетении их функциональной активности применение индукторов ведет к дополнительной стимуляции пораженных клеток и не позволяет добиться достаточного иммуностимулирующего и корригирующего эффекта [52]. Введение же экзогенного IFN в качестве интерферонозаместительной терапии позволяет мобилизовать противовирусную защиту быстрее, чем в процессе выработки собственного IFN, сократить длительность течения и снизить интенсивность воспаления [25].

Перечень заболеваний, в лечении которых применяют интерфероны, очень широк. Они используются не только при вирусных и онкологических заболеваниях, но и для терапии целого ряда соматических патологий [17]. В отечественной и зарубежной литературе последних лет также встречаются указания на несомненный интерес и попытки применения интерферонов для лечения НГЭ. Однако клинических данных по использованию интерферонов при эндометриозе накоплено недостаточно.

Следует отметить, что назначение и проведение иммуномодулирующей терапии необходимо осуществлять под строгим контролем за состоянием параметров иммунной системы, а именно при помощи оценки интерферонового статуса [53]. Интерфероновый статус — это характеристика функционального состояния системы интерферонов, получаемая на основе анализа результатов определения некоторых параметров: 1) содержание различных типов интерферонов в сыворотке крови; 2) способность лейкоцитов крови к продукции различных их типов [54]. У пациенток с НГЭ есть определенные особенности интерферонового статуса. Было установлено повышение уровня общего сывороточного интерферона у всех больных с эндометриозом без корреляции со степенью заболевания, на фоне которого происходит снижение способности лейкоцитов к продукции как α/β-, так и γ-интерферонов, зависящее от стадии эндометриоза [53]. Также было отмечено, что у пациенток с I–III стадиями НГЭ способность к продукции этих интерферонов была снижена, однако более выражена у женщин с I и II степенями заболевания. Полагают, что это связано с включением «резервных механизмов» и вовлечением новых популяций клеток, продуцирующих интерферон. Но уже при IV степени НГЭ отмечается «срыв адаптации» с фактическим истощением способности лейкоцитов периферической крови к продукции интерферонов. Полученные данные свидетельствуют о существенных изменениях иммунологических показателей при НГЭ [53]. Таким образом, назначение индукторов интерферона целесообразно при сохраненной способности лейкоцитов периферической крови к продукции IFN-α/β, в то же время заместительная терапия генно-инженерными интерферонами актуальна у пациенток с выраженной депрессией синтеза интерферонов [4]. Иммуномодулирующая терапия при помощи индукторов IFN (циклоферона) на фоне назначения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), в сравнении с монотерапией агонистами ГнРГ, была более эффективна и характеризовалась более высокой частотой наступления беременности и отсутствием рецидивов заболевания [27].

Помимо индукторов интерферонов в литературе описаны клинические эффекты при использовании IFN-α в лечении НГЭ. Как интраперитонеальное, так и подкожное введение IFN-α2β сопровождалось уменьшением размеров эндометриоидных имплантов. Исследователи сделали выводы о том, что IFN-α2β, который вводили итраперитонеально или подкожно в коротком режиме, значительно уменьшает размеры эндометриоидных имплантов, которые были трансплантированы в перитонеальную полость крыс Wistar, причем эффект действия препарата был достаточно длительный [55]. Исследователи продолжили изучение влияния подкожно вводимого IFN-α2β на экспериментальный эндометриоз у крыс, сравнивая эффективность короткого и длинного курсов применения препарата, и пришли к выводу, что длительный прием IFN-α2β (15 подкожных инъекций) имеет большую эффективность, чем кратковременный курс приема препарата (3 подкожные инъекции) [56].

При интраперитонеальном введении IFN-α2β женщинам с эндометриозом был зарегистрирован положительный эффект на клиническое течение заболевания. В исследование были включены пациентки с НГЭ II, III и IV степенями распространенности заболевания, страдающие бесплодием. Повторная лапароскопия была выполнена этим пациенткам через 3 месяца для оценки эффекта от лечения. Было отмечено, что в течение 3 месяцев наблюдения все симптомы (диспареуния, дисменорея, дисхезия) и признаки заболевания, включая уровень СА-125, значительно регрессировали, что соответствовало уменьшению размера диаметра гетеротопий и распространенности заболевания. Так, II стадия заболевания у пациенток перешла в I, III стадия — во II и IV стадия — в III. Кроме того, общий процент наступления беременностей у пациенток при всех стадиях заболевания после лечения составил 33,3 % [57]. Использование IFN-α в сочетании с дюфастоном при лечении эндометриоз-ассоциированного бесплодия позволило повысить эффективность терапии, что сопровождалось повышением частоты наступления беременности на 23,3 % [58].

В одном из исследований оценивали влияние интраперитонеально введенного IFN-α2β на возникновение рецидивов у бесплодных женщин с умеренной или тяжелой формой эндометриоза. После хирургического вмешательства, в ходе которого был установлен диагноз эндометриоза, все пациентки были случайным образом определены в одну из двух групп с двумя разными видами лечения. В первой группе пациентки получали терапию агонистами ГнРГ или индометацином, а также интраперитонеально им вводили IFN-α2β. Вторую группу составили пациентки, которым в ходе операции внутрибрюшинно вводили солевой раствор с добавлением к лечению либо агонистов ГнРГ, либо индометацина. Авторы пришли к выводу, что интраперитонеальный способ введения IFN-α2β нецелесообразен вследствие большого числа поздних рецидивов заболевания, выявленных в ходе повторной лапароскопической операции, которую выполняли в связи с повторным появлением жалоб у пациенток [59].

Несмотря на вышеприведенные сведения о том, что IFN-β подавляет секрецию VEGF стромальными клетками эндометриоидных кист эффективнее, чем IFN-α [43], данные по применению этой группы интерферонов in vivo в лечении эндометриоза не представлены.

Интерферон-γ широко применяется в комплексной терапии онкологических заболеваний, хронического гепатита В и С, ВИЧ, генитальной герпесвирусной инфекции, урогенитального хламидиоза и гриппа [60]. Однако данные о применении его in vivo в комбинированной терапии НГЭ в литературе отсутствуют. Вероятнее всего, это связано с описанным выше действием IFN-γ на развитие и прогрессирование эндометриоза in vitro, что не исключает необходимости проведения новых исследований для изучения возможной клинической эффективности препарата в комплексной терапии эндометриоза.

Заключение

Эндометриоз в настоящее время считается болезнью нарушения функций как эндокринной, так и иммунной системы, что обусловливает сложность этого заболевания. Интерфероны представляют собой цитокины, участвующие в клеточном взаимодействии и иммунных реакциях и, исходя из представленного обзора литературы, наряду с другими цитокинами принимают непосредственное участие в патогенезе эндометриоза. В большинстве работ продемонстрирована эффективность применения IFN I типа при эндометриозе [27–29], однако описано и их отрицательное влияние в виде возникновения рецидивов и возобновления болевого синдрома при комбинированной терапии [57]. Имеются данные об участии IFN I типа в повышении восприимчивости эндометрия к имплантации, но механизмы, при помощи которых они выполняют свои функции, до сих пор не изучены. Данные об участии IFN II типа в развитии и прогрессировании эндометриоза также противоречивы. Однако в большинстве работ показаны высокое содержание этого цитокина в периферической жидкости больных эндометриозом и корреляция между его уровнем и степенью распространенности заболевания [34–37]. Описано, что за счет различных патогенетических механизмов IFN способствует дальнейшему развитию и поддержанию эндометриоидных изменений [39, 46, 50]. Таким образом, интерфероны I типа являются перспективными агентами для понимания патогенеза эндометриоза, а также могут рассматриваться в качестве таргетной терапии заболевания, но механизмы, при помощи которых они выполняют свои функции, требуют дальнейшего изучения. Также необходимо проведение исследований по изучению клинической эффективности препаратов интерферона I типа в лечении НГЭ in vivo. Более того, данные об участии IFN I типа в процессах имплантации, а также о повышении частоты наступления беременностей при их использовании дают возможность считать эти препараты перспективными в лечении эндометриоз-ассоциированного бесплодия. Что же касается IFN-γ, то представляется актуальным использование препаратов на основе антител к данному цитокину в качестве патогенетически обоснованной терапии.

About the authors

Elena I. Durneva

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Author for correspondence.
Email: lenkin1303@yandex.ru

MD, Post-Graduate Student

Russian Federation, Saint-Petersburg

Dmitry I. Sokolov

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Email: falcojugger@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5749-2531
SPIN-code: 3746-0000

PhD, DSci (Biology), the Head of the Laboratory of Intercellular Interactions. The Department of Immunology and Intercellular Interactions

Russian Federation, Saint-Petersburg

Maria I. Yarmolinskaya

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott; North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: m.yarmolinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6551-4147
SPIN-code: 3686-3605

MD, PhD, DSci (Medicine), Professor of the Russian Academy of Sciences, the Head of the Department of Endocrinology of Reproduction, the Head of the Diagnostics and Treatment of Endometriosis Center. The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott, Saint Petersburg, Russia; Professor. The Department of Obstetrics and Gynecology, North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Russian Federation, Saint-Petersburg

Sergey A. Selkov

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Email: selkovsa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1560-7529
SPIN-code: 7665-0594

MD, PhD, DSci (Medicine), Professor, Honoured Scholar of the Russian Federation, the Head of the Department of Immunology and Intercellular Interactions

Russian Federation, Saint-Petersburg

References

Supplementary files