APC-resistance as a possible predictor of recurrent thrombosis in women with Factor V Leiden

Full Text

Введение

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), к которым относят тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоз подкожных вен и тромбоэмболию легочных артерий (ТЭЛА), носят междисциплинарный характер и остаются одной из важных проблем клинической медицины. Значение ВТЭО обусловлено их высоким потенциальным риском для здоровья и жизни пациента [1, 2].

Показано, что частота возникновения венозных тромбозов в общей популяции составляет 1–1,5 случая на тысячу жителей ежегодно с частотой ТЭЛА до 60 эпизодов на 100 000 населения [3–5]. При этом после перенесенного эпизода ВТЭО у 21–34 % лиц развивается рецидив заболевания, который в 15 % наблюдений приводит к ТЭЛА [6, 7]. Причем некоторые больные переносят в течение первых пяти лет несколько тромботических эпизодов, а в 20–50 % случаев развивается посттромботическая болезнь [8].

Во время беременности риск развития тромботических событий увеличивается в 4–50 раз по сравнению с небеременными [9–11]. Важнейшим фактором риска развития рецидива ВТЭО, связанного с беременностью, является личная история тромбозов [12]. Риск развития ретромбоза сохраняется на протяжении всей беременности, увеличиваясь со сроком гестации, и составляет 2–11 % [13–15]. Наличие в анамнезе эпизода ВТЭО рассматривается как показание для обязательного проведения тромбопрофилактики беременным, пациентам хирургического профиля и стационарным терапевтическим больным [2, 16]. Необходимо отметить, что длительность антитромботической профилактики у хирургических больных с личной историей ВТЭО и у беременных с однократным эпизодом тромбоза в анамнезе, связанным с транзиторным фактором риска (прием комбинированных оральных контрацептивов, травма, операция), окончательно не определена [2].

Вторым, по мнению мировых экспертов, фактором риска развития ретромбозов в период гестации является носительство протромбогенных мутаций и полиморфизмов [17–19]. Так, носительство мутации Лейдена (FVL(1691)GA/AA) определяет постоянный, генетически обусловленный риск развития тромботических событий [20, 21]. Согласно заключениям Международного консенсуса по профилактике и лечению венозной тромбоэмболии (2013) [22] и рекомендациям Королевского колледжа акушеров и гинекологов (2015) [23] риск развития ВТЭО при мутации Лейдена значим как для гомо- (AA), так и для гетерозиготного (GA) варианта носительства. Отметим, что в российских клинических рекомендациях и протоколах данный факт ставится под сомнение и в качестве фактора высокого риска рассматривается только носительство редкого гомозиготного генотипа — FVL(1961)АA [2, 16]. Реализация ВТЭО при обоих вариантах носительства ассоциируется с дополнительными, временно действующими, провоцирующими факторами, такими как хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация, лечение гормонами, химиотерапия, или с сосуществованием других, неуправляемых факторов риска, таких как возраст, группа крови, гендерная принадлежность.

Учитывая представленные данные, не вполне ясно, почему при прогнозировании развития клинически значимых событий не учитывается лабораторный фенотип мутации FVL(1691)АА/GA — резистентность фактора Vа к активированному протеину С (АПС-резистентность), величина которого, собственно, и определяет предрасположенность к внутрисосудистому тромбообразованию.

Неоднозначное мнение исследователей о значимости гетерозиготного носительства мутации FVL(1961)GA, как самостоятельно, так и в сочетании с известными временными факторами риска развития ВТЭО, отсутствие данных о роли лабораторного фенотипа в виде АПС-резистентности в реализации тромботических событий и определили цель нашего исследования.

Цель исследования — установить роль резистентности фактора Vа к активированному протеину С у носительниц мутации FVL(1691)GA в возникновении острых и рецидивирующих тромбозов.

Материалы и методы

Согласно поставленной цели на базе клинических подразделений ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава РФ с 2009 по 2017 г. проведено проспективное клиническое когортное исследование 1100 женщин репродуктивного возраста, проанализировано течение и исходы 2707 беременностей. Выделено две когорты: основная группа — 500 пациенток с генотипом FVL(1691)GA (средний возраст — 30,2 ± 4,7 года, суммарное число законченных беременностей — 1085) и группа контроля — 600 женщин, нормозиготных в отношении мутации Лейдена, генотип FVL(1691)GG (средний возраст — 30,3 ± 3,9 года, суммарное число законченных беременностей — 1622). Группы были сопоставимы по возрасту (р > 0,05), этнической принадлежности: основная группа на 91,2 % представлена русскими, группа контроля — на 89,9 % (р > 0,05).

Критерии включения в основную группу:

– одноплодная беременность, наступившая в естественном цикле;

– носительство мутации FVL(1691)GA;

– возраст от 18 до 45 лет.

Критерии включения в контрольную группу были те же, что и в основной группе, однако пациентки не являлись носителями гена FVL(1691)GA/AA.

Критерии исключения из групп исследования:

– многоплодная беременность;

– беременность, наступившая в программах вспомогательных репродуктивных технологий;

– соматические заболевания в стадии декомпенсации;

– носительство мутации гена протромбина FII (20210)GA/AA;

– дефицит антитромбина III;

– дефицит протеинов С и S;

– аутоиммунные заболевания, включая антифосфолипидный синдром;

– наличие хромосомных аберраций.

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России (протокол № 5 от 25.06.2009).

Наряду со стандартными методами обследования, регламентированными Приказом Минздрава России от 01.11.2012 № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю „акушерство и гинекология“ (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» у пациенток обеих групп исследовали уровень АПС-резистентности как вне беременности, так и в течение гестации. Были выбраны восемь точек для оценки АПС-резистентности, учитывающие волны инвазии трофобласта и отражающие «критические» сроки беременности: 7–8, 12–13, 18–19, 22–23, 27–28, 32–33, 36–37 недель и 2–3-е сутки после родоразрешения. Особо отметим, что данный лабораторный анализ проводили при отсутствии гепаринопрофилактики. АПС-резистентность определяли с помощью набора реагентов «Фактор V-PC-тест» (ООО «Технология-Стандарт», Россия) по значению нормализованного отношения (НО).

Статистическую обработку данных осуществляли с использованием пакета статистического программного обеспечения MedCalc Version 17.9.7 (лицензия BU556-P12YT-BBS55-YAH5M-UBE51). Вариационные ряды на нормальность проверяли с помощью теста Шапиро – Уилкоксона (Shapiro-Wilk’s W-test). Данные лабораторных показателей представлены в виде медианы (Ме), 95 % доверительного интервала (95 % ДИ) и интерквартильного размаха (25-й и 75-й перцентили). Ряды сравнивали с использованием непараметрических методов (U-тест Манна – Уитни). Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывали абсолютное значение и относительную величину в процентах, проверку статистических гипотез о совпадении наблюдаемых и ожидаемых частот выполняли с использованием критерия χ² и точного критерия Фишера. Для бинарных признаков вычисляли относительный риск (ОШ) и 95 % доверительный интервал (95 % ДИ). Критический уровень значимости различий (p) определен как < 0,05.

Результаты исследования

Из 500 пациенток – носительниц мутации FVL(1691)GA за период наблюдения тромботические события зарегистрированы у 70 женщин (14,0 % от 500) против 9 (1,5 % от 600) по сравнению с нормозиготным генотипом FVL(1691)GG (группа контроля), что имеет статистическую значимость (ОШ 9,3; 95 % ДИ 4,7–18,5; р < 0,0001).

Во всех 9 случаях тромбозов в группе контроля диагностирован ТГВ. У 6 пациенток тромбоз определен вне беременности и индуцирован в 5 наблюдениях приемом комбинированных гормональных контрацептивов (КГК), в 1 случае — проведением блокируемого интрамедуллярного остеосинтеза при диафизарном переломе большеберцовой кости (2-е сутки послеоперационного периода). В 3 наблюдениях ТГВ зарегистрирован во время беременности: 1 эпизод — в первом триместре, 2 — в послеродовом периоде (3-и и 6-е сутки). У женщин контрольной группы (генотип FVL(1961)GG) эпизодов ретромбозов за период наблюдения (9 лет) зарегистрировано не было.

У 70 пациенток – носительниц тромбофилического генотипа FVL(1961)GA в различные периоды жизни зарегистрировано 98 эпизодов тромботических событий: у 45 женщин (64,3 % от 70) — однократный эпизод ВТЭО; у 25 (35,7 % от 70) — ретромбозы (два и более). В общей сложности вне беременности тромботические события произошли у 58 (11,6 % от 500) пациенток и составили 65 эпизодов. Во время беременности гетерозиготное носительство мутации FVL(1961)GA реализовалось тромботическими событиями у 33 женщин (6,6 % от 500), причем у ²/₃ (21 из 33) — это были эпизоды ретромбозов (табл. 1).

 

Таблица 1. Структура острых тромбозов и ретромбозов у носительниц мутации FVL(1961)GA в зависимости от клинической ситуации

Table 1. Venous thrombosis structure in carriage of FVL(1961)GA mutation in women depending on the clinical setting

Клиническая ситуация	Острый тромбоз		Ретромбоз		Всего
	абс. число	% в структуре	абс. число	% в структуре	абс. число	% в структуре
Вне беременности, в том числе:	58	82,9	7	25,0	65	66,3
прием КГК	41	58,6	0	0,0	41	41,8
послеоперационный период	9	12,9	4	14,3	13	13,3
перенесенное ОРВИ	1	1,4	3	10,7	4	4,1
Идиопатические (неспровоцированные)	7	10,0	0	0,0	7	7,1
Во время беременности	12	17,1	21	75,0	33	33,7
Итого	70	100,0	28	100,0	98	100,0

Примечание. КГК — комбинированные гормональные контрацептивы; ОРВИ — острое респираторно-вирусное заболевание.

 

На следующем этапе были более детально рассмотрены факторы риска, приведшие к рецидиву ВТЭО. Вне беременности ретромбозы зарегистрированы у 7 пациенток, рецидив случился в течение первого года после эпизода острого идиопатического (неспровоцированного) тромбоза и был инициирован в четырех случаях хирургическим вмешательством, в 3 наблюдениях перенесенным ОРВИ среднетяжелого течения.

Хирургическое вмешательство заключалось в выполнение гинекологических операций, осуществляемых лапароскопическим доступом: два случая — лапароскопия эндометриоидных кист яичников; одно наблюдение — сальпингоовариолизис и один эпизод — консервативная миомэктомия. Продолжительность операций составила от 30 до 45 минут. У всех четырех пациенток риск развития ВТЭО был расценен как умеренный, и на этапе пребывания в стационаре женщины получали гепаринопрофилактику в течение 5–7 суток. Послеоперационный период протекал благоприятно. Рецидив тромбоза зарегистрирован на этапе амбулаторного наблюдения (8, 10, 18 и 21-е сутки после оперативного вмешательства соответственно). Необходимо отметить, что после выписки из стационара тромбопрофилактика у всех больных заключалась только в использовании градуированных компрессионных чулок. Для подтверждения диагноза ТГВ пациенткам выполнено ультразвуковое дуплексное ангиосканирование нижних конечностей. Локализация тромба определена в бассейне вен нижних конечностей (глубокие вены голени — 3 эпизода, подвздошно-подколенно-бедренный сегмент — один эпизод).

В трех наблюдениях рецидив тромбоза зарегистрирован на фоне ОРВИ среднетяжелого течения, характеризующегося гипертермией до 39,0 °C; выраженными симптомами интоксикации, длительным постельным режимом. Во всех случаях ретромбоз реализовался на этапе выздоровления (8–10-е сутки от начала заболевания) с локализацией тромба в области глубоких вен голени.

Для более детального анализа факторов риска развития ретромбозов во время беременности пациентки – носительницы тромбофилического генотипа FVL(1961)GA были разделены согласно рекомендуемой методологии стратификации риска ВТЭО во время беременности и в послеродовом периоде [16, 23] на следующие группы: 1) бессимптомные пациентки (не имеющие эпизодов тромбоза); 2) однократное ВТЭО в анамнезе, ассоциированное с транзиторными факторами риска; 3) многократные эпизоды ВТЭО в анамнезе (табл. 2).

 

Таблица 2. Реализация венозных тромбоэмболических осложнений во время гестации в зависимости от генотипа фактора V (FVL(1961)GG/GA) и наличия личного тромботического анамнеза

Table 2. Venous thromboembolic complication implementation during pregnancy depending on Factor V (FVL(1961)GG/GA) genotype and a personal thrombotic history

Клиническая ситуация	Основная группа, генотип FVL(1691)GA, n = 1085			Контрольная группа, генотип FVL(1691)GG, n = 1622			р
	абс. число берем.	абс. число ВТЭО	уд. вес (%)	абс. число берем.	абс. число ВТЭО	уд. вес (%)
Число беременностей у бессимптомных пациенток (не имеющих эпизодов тромбоза)	1027	12	1,2	1622	3	0,2	0,0069
Однократное ВТЭО в анамнезе, в том числе	45	–	–	0	0	–	–
с проведением гепаринопрофилактики антенатально	10	0	0	–	–	–	–
без гепаринопрофилактики	35	18	51,4	–	–	–	–
Многократные эпизоды ВТЭО в анамнезе, в том числе	13	–	–	0	0	–	–
гепаринопрофилактика антенатально с нарушениями режима	13	3	23,1	–	–	–	–
Всего	1085	33	3,0	1622	3	0,2	< 0,0001

Примечание. n — число беременностей; ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения.

 

В нашем исследовании у ранее бессимптомных (в анамнезе) носительниц мутации FVL(1961)GA течение 12 беременностей (1,2 % от 1027) осложнилось эпизодом первичного ВТЭО, что статистически значимо больше, чем при генотипе FVL(1961)GG — 3 эпизода (0,2 % от 1622) (ОШ 4,7; 95 % ДИ 1,5–14,7; р = 0,0069). Локализация тромба зафиксирована в одном случае в вертебробазилярном бассейне справа; в 9 случаях тромбоз локализовался в области глубоких вен голени и у двух пациенток определен илиофеморальный тромбоз.

Однократный эпизод острого ВТЭО в анамнезе (n = 45) был связан с приемом КГК или хирургическим вмешательством. У 10 беременных данной группы (22,2 % от 45) определены дополнительные факторы, влияющие на риск развития ВТЭО, в том числе история тромбозов у родственников первой линии до 50 лет, имплантированный кава-фильтр. В последних случаях пациентки получали профилактические дозы низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в течение всего процесса гестации и в первые 6 недель послеродового периода. Во время проведения гепаринопрофилактики эпизодов ретромбозов антенатально и/или постнатально не было. В то же время у 35 (77,8 % от 45) беременных с однократным эпизодом тромбоза в анамнезе риск ВТЭО определен как промежуточный, что предполагало только постнатальную профилактику НМГ. Отсутствие антенатальной тромбопрофилактики (n = 35) у 18 (51,4 % от 35) пациенток осложнилось развитием ретромбоза с локализацией процесса в бассейне глубоких вен левой нижней конечности.

Как известно, пациентки с многократными эпизодами тромбозов в анамнезе относятся к группе очень высокого риска последующих ВТЭО [16, 23]. В нашем исследовании в эту группу вошли 13 женщин (см. табл. 2): у 7 из них имелись ретромбозы вне беременности и у 6 ретромбозы отмечены в предыдущую беременность. Данные пациентки нуждались в использовании НМГ на протяжении всей беременности и в первые 6 недель после родов [16, 23]. Необходимо отметить, что большинство беременных нарушало рекомендованный непрерывный прием гепаринов. В результате у 3 (23,1 % от 13) беременных развился флеботромбоз глубоких вен левой нижней конечности (на фоне нерегулярной профилактики).

Дополнительные данные получены при анализе срока беременности, в котором реализуется эпизод тромботического события, в зависимости от наличия ВТЭО в анамнезе (рис. 1).

 

Рис. 1. Сроки клинической реализации тромботических событий у пациенток – носительниц тромбофилического генотипа FVL(1961)GA в зависимости от личного тромботического анамнеза

Fig. 1. Thrombotic event rate in patients with thrombophilic FVL(1961)GA genotype depending on the personal thrombotic history

 

Как видно из рисунка, основное число тромбозов в настоящем исследовании приходилось на первый триместр и послеродовой период. Во втором триместре тромботических событий зарегистрировано не было. Полученные результаты свидетельствуют в пользу того, что ретромбозы возникают преимущественно в первом триместре (66,7 %). Вероятно, данный факт объясняется избирательным назначением ранней антенатальной гепаринопрофилактики пациенткам с однократным эпизодом ВТЭО в анамнезе. На основании полученных результатов было рассчитано, что назначение ранней антенатальной гепаринопрофилактики пациенткам с однократным эпизодом тромбоза в анамнезе снижает риск ретромбоза в 2 раза (ОШ 0,45; 95 % ДИ 0,02–0,828; р = 0,0369).

Необходимо отметить, что, несмотря на наличие ассоциативной, статистически значимой связи между носительством тромбофилического генотипа FVL(1691)GA с обозначенными временными факторами риска, предсказать степень вероятности рецидива тромботических событий представляется маловероятным. Учитывая данное обстоятельство, нами предпринята попытка рассмотреть значение проявленного лабораторного фенотипа мутации FVL(1691)GA в виде АПС-резистентности для развития острого тромбоза и его рецидива. Поскольку активированный протеин С является одним из главных физиологических антикоагулянтов, расщепляющих активированные факторы свертывания Vа и VIIIа, то при АПС-резистентности факторы Vа и VIIIа становятся нечувствительными к инактивирующему влиянию протеина С, что приводит к избыточному формированию тромбина и торможению фибринолиза. Величина АПС-резистентности, как отмечалось выше, и определяет наклонность к внутрисосудистому тромбообразованию [24–26].

В соответствии с полученными данными определена связь АПС-резистентности у носительниц тромбофилического генотипа FVL(1691)GA с развитием ВТЭО.

Так, медиана АПС-резистентности на момент реализации тромботического события у 27 пациенток – носительниц мутации FVL(1691)GA вне беременности (как при остром тромбозе (n = 20), так и при ретромбозе (n = 7)) составила 0,44 (95 % ДИ 0,41–0,47) и была статистически более значимо выражена (р = 0,0001), чем в группе женщин без эпизода ВТЭО — 0,56 (95 % ДИ 0,53–0,57) и у пациенток при нормальном (диком) генотипе FVL(1691)GG — 1,0 (95 % ДИ 0,85–1,4) (р < 0,0001).

Во время беременности медиана (предшествующая эпизоду ретромбоза) показателя НО, отражающего степень АПС-резистентности, в первом триместре (7–8 недель) составила 0,49 (95 % ДИ 0,43–0,49); в третьем триместре (32 недели) — 0,48 (95 % ДИ 0,46–0,49); на 2–3-и сутки после родов — 0,44 (95 % ДИ 0,43–0,48) и была статистически значимо ниже, чем в группе женщин с благоприятным течением беременности при генотипе FVL(1691)GA (рис. 2). В последнем случае НО составило соответственно 0,56 (95 % ДИ 0,53–0,58) в 7–8 недель; 0,51 (95 % ДИ 0,50–0,53) в 32 недели и 0,51 (95 % ДИ 0,49–0,53) на 2–3-и сутки после родов.

 

Рис. 2. Значения АПС-резистентности в контрольных точках, предшествующих венозному ретромбозу, при носительстве тромбофилического генотипа FVL(1691)GA: медиана — маркер; «ящик» — межквартальный размах между 25 и 75 ‰; усы — значения, соответствующие 2,5 и 97,5 перцентилям; свободные элементы — выбросы

Fig. 2. APC resistance values in control points preceding venous rethrombosis in patients with thrombophilic FVL(1961)GA genotype: the median is a marker; the “box” is an interquartile range between 25^th and 75^th percentiles; the “whiskers” represent the values corresponding to 2.5^th and 97.5^th percentiles, free elements indicate outliers

 

Необходимо отметить отсутствие статистически значимой разницы между показателями АПС-резистентности в случае первичного тромбоза и его рецидива.

Обсуждение

Данное исследование показало, что носительство тромбофилического генотипа FVL(1961)GA как вне, так и во время беременности ассоциировано с ВТЭО и обусловлено воздействием дополнительных факторов риска.

Хирургическое вмешательство инициировало тромбоз у 13 пациенток – носительниц мутации FVL(1961)GA, причем в 4 наблюдениях отмечался рецидив ТГВ. Всем женщинам были выполнены «малые» операции, и по совокупной оценке клинических данных они относились к умеренному риску развития ВТЭО в послеоперационном периоде [27], что предполагает назначение НМГ в профилактических дозах и в сроки, рекомендуемые производителем для больных с умеренным риском [2, 28–30]. Однако пациентки без тромботического анамнеза (n = 9) гепаринопрофилактику не получали. Длительность терапии НМГ у женщин с эпизодом тромбоза в анамнезе (n = 4) составила 5–7 дней, что, вероятно, является недостаточным в отношении восстановления кровотока в окклюзивно тромбированных венах при носительстве тромбофилического генотипа FVL(1691)GA. Целесообразность продления терапии НМГ у хирургических больных с личной историей тромбозов окончательно не определена, однако имеется ряд работ, свидетельствующих о необходимости пролонгирования антитромботической профилактики у данного контингента лиц до одного месяца [31–33].

Согласно российским клиническим рекомендациям [16] гетерозиготное носительство мутации FVL(1961)GA не рассматривается как фактор риска развития ВТЭО во время беременности и в послеродовой период. Соответственно, бессимптомные носительницы и пациентки с однократным эпизодом тромбоза в анамнезе, который связан с транзиторным фактором риска, отсутствующим в настоящее время, не нуждаются в антенатальной профилактике ВТЭО. Субъективная клиническая недооценка факторов риска развития ВТЭО в представленном исследовании привела к реализации тромботического события в 2,8 % (30 из 1085) наблюдений, в трех эпизодах ретромбоз во время гестации был обусловлен, по нашему мнению, некорректным выполнением рекомендаций. В настоящее время мировыми экспертами предлагается проведение гепаринопрофилактики бессимптомным носительницам тромбофилического генотипа FVL(1961)GA лишь при наличии дополнительных факторов риска (искусственные клапаны сердца и др.), а также всем женщинам с эпизодом ВТЭО в анамнезе, если он не связан с обширным оперативным вмешательством [23, 34]. Целесообразность ранней антенатальной гепаринопрофилактики при наличии личной истории тромбозов при носительстве генотипа FVL(1961)GA в нашей работе подтверждает то, что отсутствие тромбопрофилактики в 66,7 % (14 из 21) случаев привело к эпизоду ретромбоза в первом триместре беременности, что согласуется с данными зарубежных коллег [35, 36].

В ранее опубликованных работах с целью прогнозирования возможного рецидива неспровоцированного ВТЭО предлагаются лабораторные и инструментальные тесты: уровень D-димера [37, 38], степень реканализации вены [39], локализация первичного тромба [40] и в том числе гетерозиготное носительство мутации FVL(1961)GA [41]. Однако выраженность АПС-резистентности при носительстве тромбофилического генотипа FVL(1961)GA, величина ее проявления не рассматривались как прогностический фактор развития клинических событий. С учетом того что во всех случаях в момент реализации тромботического события и в период времени, предшествующий эпизоду тромбоза, показатель НО составлял ≤ 0,49 (95 % ДИ 0,41 → 0,49), можно отметить ведущую роль АПС-резистентности, определяющую в совокупности с клиническими данными степень риска развития ВТЭО (как острого, так и рецидивирующего) и целесообразность проведения гепаринопрофилактики.

Заключение

Очевидно, что объективным лабораторным критерием, отражающим риск реализации ВТЭО, в том числе и его рецидива, является показатель АПС-резистентности, который у носительниц тромбофилического генотипа FVL(1691)GA наиболее выражен в момент тромботического события и/или предшествует ему.

В рамках профилактической направленности персонифицированной медицины необходимо учитывать, что гетерозиготное носительство мутации FVL(1691)GA служит:

– самостоятельным фактором риска развития ВТЭО как вне, так и во время беременности (ОШ 9,3; 95 % ДИ 4,7–18,5; р < 0,0001);

– показанием для определения степени выраженности АПС-резистентности;

– показанием, при наличии выраженной АПС-резистентности, к ранней антенатальной тромбопрофилактике у пациенток с однократным эпизодом ВТЭО в анамнезе (ОШ 0,45; 95 % ДИ 0,02–0,828; р = 0,0369);

– показанием для решения вопроса о проведении пролонгированной гепаринопрофилактики в послеоперационном периоде у пациенток с эпизодом ТГВ в анамнезе.

About the authors

Maria G. Nikolayeva

Altay State Medical University

Author for correspondence.
Email: nikolmg@yandex.ru

MD, PhD, Assistant Professor. The Department of Obstetrics and Gynecology (with a course of additional professional education), Medical Faculty

Russian Federation, Barnaul

Andrey P. Momot

National Medical Research Center of Hematology

Email: xyzan@yandex.ru

MD, PhD, DSci (Medicine), Professor, the Head of the Altay Branch Office

Russian Federation, Barnaul

Marina S. Zaynulina

Academician I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: zainulina@yandex.ru

MD, PhD, DSci (Medicine), Professor. The Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences

Russian Federation, Saint Petersburg

Ksenia A. Momot

Regional Clinical Hospital

Email: mslove88@mail.ru

MD

Russian Federation, Barnaul

Natalia N. Yasafova

Regional Clinical Hospital

Email: jasafova@mail.ru

MD

Russian Federation, Barnaul

References

Supplementary files