Current approaches to treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy: a case report

Full Text

Проблема привычного невынашивания беременности особенно важна в настоящее время, когда имеет место снижение рождаемости вследствие предшествовавших демографических предпосылок и различных социальных факторов. Антифосфолипидный синдром (АФС) представляет собой один из важнейших факторов развития тяжелых акушерских осложнений и повторных потерь беременности. Из всех пациентов, страдающих АФС, 70 % составляют женщины [1].

По данным различных источников, АФС выявляется у 10–25 % женщин с привычным невынашиванием [2–4].

Критерии АФС были утверждены международным консенсусом в 2006 г. [5] и включают клинические и лабораторные критерии.

Клинические критерии

1. Cосудистые тромбозы:
   
   • один или несколько эпизодов подтвержденного артериального, венозного тромбоза или тромбоза мелких сосудов в любом органе или ткани, или
2. Патология беременности:
   
   • одна или более одной необъяснимой гибели морфологически нормального плода в 10 или более недель беременности с нормальной морфологией по данным УЗИ или прямого исследования плода, или
   • одни или более преждевременных родов морфологически нормальным новорожденным до 34 недель гестации вследствие эклампсии или тяжелой преэклампсии или проявлений плацентарной недостаточности, или
   • три или более необъяснимых последовательных спонтанных потери беременности до 10 недель при условии исключения материнских анатомических или гормональных нарушений, а также хромосомных нарушений у данной пары.

Действующие международные лабораторные критерии АФС включают следующие тесты:

• выявление волчаночного антикоагулянта (ВА) в плазме два или более раз с промежутком между исследованиями не менее 12 недель; результат интерпретируется как положительный или отрицательный; тестирование на ВА оптимально проводить до начала антикоагулянтной терапии, или
• обнаружение антител к кардиолипину класса G и/или иммуноглобулина M в сыворотке или плазме в среднем или высоком титре (то есть > 40 GPL или MPL, или более 99 ‰) дважды или более раз с интервалом не менее чем 12 недель, или
• обнаружение антител к β₂-гликопротеину I классов G и/или M в сыворотке или плазме в титре более 99 ‰ в здоровой популяции не менее 2 раз с интервалом 12 недель.

Для случаев, ограничивающихся развитием только акушерских осложнений, в отсутствие тромботических, нередко применяют термин «акушерский АФС».

В данной статье рассматривается клинический случай АФС у пациентки с выраженной иммунологической активностью заболевания в сочетании с тромботическими и акушерскими осложнениями, потребовавший широкого спектра медикаментозных вмешательств на пути к реализации желания женщины иметь ребенка.

Пациентка Б., 30 лет, обратилась с целью планирования беременности. Рост — 166 см, вес — 60 кг. Имеется аутоиммунный тиреоидит с сохранной функцией щитовидной железы. Семейный анамнез отягощен наличием острого нарушения мозгового кровообращения у отца в возрасте 49 лет на фоне отсутствия факторов высокого риска тромбообразования. Пациентка не отмечала вредных привычек и профессиональные вредности. После первой беременности проведено лечение уреаплазменной инфекции с применением антибактериальной терапии и местной санации с последующим отрицательным контрольным исследованием. При обследовании после второй неразвивающейся беременности выполнено гормональное обследование, кариотипирование супругов, бактериологическое исследование — патологических изменений не обнаружено. Данных за наличие анатомических аномалий полового аппарата в ходе обследования не получено. В анамнезе четыре неразвивающиеся беременности при сроке 18, 7, 9, 10 недель. После третьей беременности проведено обследование пациентки на наличие тромбофилии. Диагностирован АФС, выявлены гетерозиготные полиморфизмы в генах ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (5G/4G) и в гене фибриногена (455 G/A), исключен дефицит антитромбина III, протеина С и S. При наступлении четвертой беременности при сроке 6 недель начата антикоагулянтная терапия низкомолекулярным гепарином (НМГ) в профилактической дозе, которая продолжалась до момента диагностики неразвивающейся беременности в 10 недель и была отменена за сутки до выскабливания полости матки. Кариотипирование эмбриона не выявило хромосомных нарушений. На 10-е сутки после выскабливания полости матки развился тромбоз глубоких вен правой голени, после которого пациентка получала антикоагулянтную терапию в течение 6 месяцев. В период планирования пятой беременности концентрация антител к β₂-гликопротеину I в 8 раз превышала референсные значения, концентрация антител к кардиолипину превышала референсный уровень в 6 раз, четырехкратно отмечался позитивный тест на ВА. В связи с высоким уровнем антифосфолипидных антител (АФА) пациентка обследована у ревматолога, других аутоиммунных заболеваний, кроме АФС, не выявлено. Ревматолог рекомендовал терапию преднизолоном в дозе 10–12 мг на этапе планирования беременности с продолжением при ее наступлении. После завершения четвертой беременности пациентка жаловалась на нерегулярные менструации, длительность которых сократилась с 6 до 2 дней, интервалы между ними увеличились с 30 до 45–60 дней. Пациентке была выполнена лапароскопия, установлен диагноз «наружный генитальный эндометриоз II стадии», проведено комбинированное лечение, в том числе коагуляция очагов эндометриоза, удаление эндометриоидной кисты левого яичника. Через 6 месяцев после операции на фоне аменореи наступила спонтанная беременность, c которой пациентка обратилась в НИИ АГиР им. Д.О. Отта. На момент первой явки с положительным результатом определения хорионического гонадотропина в сыворотке крови беременная получала следующую терапию: ацетилсалициловая кислота 100 мг (прием в течение 6 месяцев), преднизолон 12 мг в сутки (прием в течение 2 месяцев), фолиевая кислота 1 мг в сутки (прием в течение 1 месяца). Пациентка была госпитализирована в отделение патологии беременности, где с целью тромбопрофилактики начата терапия НМГ (эноксапарином натрия) в терапевтической дозе согласно клиническим рекомендациям по профилактике тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии [6]. По данным обследования на тот момент концентрация АФА несколько снизилась (антитела к β₂-гликопротеину и кардиолипину в 4 раза превышали референсные значения). Был собран врачебный консилиум для определения дальнейшей тактики ведения беременной. Пациентка была информирована о возможных рисках для плода при продолжении терапии преднизолоном и ацетилсалициловой кислотой при пролонгировании беременности, после чего было оформлено информированное согласие на прием данных препаратов и терапия дополнена прогестероном. При сроке 7 недель появились признаки угрозы прерывания беременности в виде кровянистых выделений из половых путей, что потребовало снижения дозы НМГ до профилактической. Постепенно присоединились признаки токсикоза первой половины беременности, проявлявшиеся трехкратной или четырехкратной рвотой в течение суток, что затрудняло прием пероральных препаратов. Учитывая угрозу выкидыша, в этот период с целью иммунокоррекции применяли препарат внутривенного иммуноглобулина человека класса G (ВВИГ) Интратект («Биотест фарма», Германия) в суммарной дозе 300 мл (15 г) на курс, который состоял из трех внутривенных инфузий по 100 мл препарата с интервалом между ними в 6 дней. Отмечена хорошая переносимость, побочных явлений не наблюдалось. После купирования явлений угрозы прерывания беременности было восстановлено введение терапевтической дозы НМГ. При сроке 12 недель получены данные ультразвукового и биохимического скринингов, свидетельствовавшие об отсутствии изменений, отмечено нарастание концентрации АФА в полтора раза по сравнению с показателями при раннем сроке беременности. Пациентке предложено выполнить мембранный плазмаферез — четыре сеанса с частотой два раза в неделю. В связи с особенностями венозной системы беременной удалось выполнить три сеанса плазмафереза. В дальнейшем беременность протекала без проявлений угрозы прерывания, уровень гликемии натощак и после еды оставался в пределах нормы. При сроке 20 недель в ходе плановой госпитализации по программе высокотехнологичной медицинской помощи проведен повторный курс ВВИГ по описанной схеме. При сроке 33 недели беременная госпитализирована в отделение патологии беременности в связи с повышением резистентности кровотоку в артерии пуповины и в маточных артериях, появлением ультразвуковых признаков гипотрофии плода. В 34 недели нарушения гемодинамики достигли критических значений, в связи с чем беременная была родоразрешена путем операции кесарева сечения в экстренном порядке. Учитывая применение НМГ в терапевтической дозе, которая введена за 12 часов до начала операции, кесарево сечение выполнено под общей анестезией [6]. Кровопотеря составила 700 мл. Родился живой недоношенный мальчик массой 2100 г с признаками задержки внутриутробного развития. Послеоперационный период у матери протекал без осложнений, продолжена тромбопрофилактика терапевтической дозой НМГ в течение 8 недель после родов. Мать и ребенок выписаны домой на 13-е сутки жизни новорожденного. В течение трех лет диспансерного наблюдения за здоровьем ребенка отклонений не выявлено, за исключением лекарственной аллергии на антибиотики пенициллинового ряда.

Общепринятым подходом в терапии АФС при беременности является назначение низкомолекулярных гепаринов и низкой дозы ацетилсалициловой кислоты [7, 8]. Согласно данным метаанализа M. Empson et al. [9], данная терапия снижает частоту потери беременности на 50 % у женщин с привычным невынашиванием и циркуляцией АФА.

Безопасность применения НМГ при беременности доказана [10], однако анализ данного клинического случая поднимает ряд вопросов по применению таких групп лекарственных препаратов, как ацетилсалициловая кислота (АСК), преднизолон и ВВИГ, а также по применению плазмафереза у беременной с АФС.

В отношении применения АСК основным обсуждаемым вопросом на настоящий момент является срок начала назначения этого препарата при беременности.

Согласно инструкции по применению АСК ее назначение в I и III триместрах противопоказано ввиду повышенного риска возникновения дефектов развития плода, возможного преждевременного закрытия артериального протока у плода, риска повышенной кровоточивости у матери и плода при назначении в III триместре. Эта инструкция служит единственным юридическим обоснованием режима применения АСК в нашей стране. Однако в 2017 г. применение низких доз АСК (до 100 мг в сутки) при раннем сроке беременности нашло отражение и в зарубежных рекомендациях. Например, в рекомендациях Европейской лиги по борьбе с ревматизмом по ведению пациенток с системной красной волчанкой (СКВ) и/или АФС на этапе планирования семьи, применения вспомогательных репродуктивных технологий, ведения беременности и в период менопаузы.

В соответствии с данными рекомендациями пациентки с положительными АФА/AФС при проведении индукции овуляции и процедуры экстракорпорального оплодотворения должны получать антикоагулянтную терапию в дозе, которую предполагалось бы назначить при беременности, и/или низкую дозу аспирина; причем женщины с положительными АФА, не принимавшие низкие дозы АСК во время периода стимуляции яичников, должны начать принимать низкие дозы АСК в день переноса эмбриона, обычно в комбинации с НМГ (терапия должна быть продолжена при беременности) [11].

Авторы рекомендаций Европейского общества репродукции человека и эмбриологии по тактике ведения женщин с привычной потерей беременности (2017) предлагают женщинам с АФС, имеющим три и более потери беременности в анамнезе, начинать прием низкой дозы аспирина (от 75 до 100 мг в день) до зачатия, а с даты положительного теста на беременность добавить профилактическую дозу гепарина (нефракционированного или низкомолекулярного) [12]. В свете этих новых данных можно отметить перспективу в вопросе обоснования применения низких доз аспирина при раннем сроке беременности у женщин с АФС и многократными потерями беременности.

В настоящее время применение глюкокортикостероидов, в частности преднизолона, не нашло обоснования в рандомизированных контролируемых исследованиях в группах женщин с привычным невынашиванием и АФА. При сравнении терапии преднизолоном и аспирином с группой плацебо или изолированным приемом аспирина достоверных различий в снижении частоты потери беременности не выявлено [13]. Кроме того, сообщалось о ряде неблагоприятных последствий, связанных с преднизолоном: наблюдалось значительное увеличение частоты преждевременных родов, преэклампсии, гипертензивных расстройств, риска гестационного диабета [13].

Спорным является вопрос о применении ВВИГ при беременности. Патогенетическое обоснование применения ВВИГ основано на его способности снижать продукцию антител, блокируя их синтез β-клетками и ингибировать действие самих аутоантител [4]. Содержащиеся в препаратах ВВИГ антиидиотипические антитела связывают и нейтрализуют патогенные антитела и препятствуют их взаимодействию с антигеном [14]. Иммунологическая толерантность, необходимая для сохранения беременности, обеспечивается при введении ВВИГ за счет снижения пролиферации Т-клеток и NK-клеток [15]. В НИИ АГиР им. Д.О. Отта проведено исследование эффективности дополнения стандартной терапии АФС у беременных введением ВВИГ в сравнении с назначением сочетания НМГ и низкой дозы аспирина. В результате в группе ВВИГ удалось достигнуть достоверного снижения частоты плацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития плода и гестоза [16].

S. Tenti et al, проанализировав в своем обзоре 35 исследований, в которых ВВИГ назначали пациенткам с АФС, сделали вывод о том, что терапия ВВИГ должна служить резервом для отдельных случаев АФС с акушерскими осложнениями в случаях, когда отмечается резистентность к стандартной терапии, присутстуют другие аутоиммунные заболевания или сопутствующая инфекция или назначение антикоагулянтов противопоказано [17]. Наше решение о назначении ВВИГ пациентке из приведенного клинического случая основывалось на неудачном опыте стандартной терапии и позитивных данных собственных и зарубежных исследований. Дополнительным доводом в пользу ВВИГ в данном случае служила невозможность исключения сочетанной аутоиммунной и воспалительной природы невынашивания беременности. Опыт использования ВВИГ у беременных ограничен, а сложность сопоставления результатов его применения в различных исследованиях затруднена в связи с разнородностью групп пациентов, режимов и дозировок применения данного препарата. В настоящее время крупные исследования, подтверждающие целесообразность назначения ВВИГ у беременных с АФС, отсутствуют.

Терапевтическая основа плазмафереза заключается в удалении АФА, а также провоспалительных и прокоагулянтных маркеров, молекул адгезии, вазопрессивных факторов и атерогенных липопротеинов с целью улучшения функции эндотелия организма матери, профилактики тромбоза и увеличения перфузии плаценты. В литературе описан опыт применения плазмафереза или иммуноадсорбции в качестве лечения при беременности высокого риска у пациенток с рефрактерным АФС [18–22]. Тактика ведения в нашем клиническом случае согласуется с опытом А. Ruffatti et al., которые сочетали эфферентные методы с введением ВВИГ и стандартной терапией при беременности высокого риска. К данной терапии прибегали во время 18 беременностей у 14 женщин с тройной позитивностью АФА, тромбозами в анамнезе и/или наличием предшествовавшей тяжелой преэклампсии, HELLP-синдрома, плацентарной недостаточности. Авторы отметили значительное возрастание частоты рождения живых детей (94,4 %) и значительное снижение числа осложнений беременности после дополнительной терапии по сравнению с предыдущими беременностями [19].

При ведении пациенток с выраженной иммунологической активностью АФС и тяжелым акушерским и тромботическим анамнезом нередко возникает вопрос выхода за рамки стандартной терапии. В этом случае такие методы, как эфферентная терапия, введение ВВИГ, назначение глюкокортикостериодов, в совокупности со стандартной терапией могут улучшить исход беременности, однако залогом эффективности лечения будет являться принятие тактических решений мультидисциплинарной командой специалистов и пристальное индивидуальное наблюдение за состоянием беременной и плода.

About the authors

Ekaterina A. Kornyushina

Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Author for correspondence.
Email: hapacheva@yandex.ru

MD, PhD, Senior Researcher, Department of Pathology of Pregnancy No. 2

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files