Email this article Intestinal dysbiosis in women in early pregnancy
- Authors: Bezmenko A.A.1, Schmidt A.A.1, Sadovaya N.D.1
-
Affiliations:
- Military Medical Academy named after S.M. Kirov
- Issue: Vol 68, No 5 (2019)
- Pages: 11-18
- Section: Original Research
- URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/11412
- DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD68511-18
- ID: 11412
Cite item
Full Text
Abstract
Hypothesis/aims of study. To date, there have been some publications on the possible role of systemic endotoxinemia resulting from intestinal dysbiosis in the pathogenesis of miscarriage. The aim of this study was to compare the state of intestinal microbiocenosis and the level of endotoxinemia in women with threatened abortion and normal pregnancy.
Study design, materials and methods. The study involved 50 women aged 18 to 35 years (mean age 28.1 ± 0.6 years) in pregnancy from 6 to 18 weeks. The main group consisted of 30 women with threatened abortion. The control group included 20 women with normal pregnancy. Patients of the main and control groups were examined in accordance with the order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 572n. In addition, a qualitative and quantitative microbiological analysis of feces was performed using the real-time PCR method. The level of endotoxinemia was studied to assess the possible systemic effect of intestinal dysbacteriosis on a pregnant woman.
Results. 23.3% of patients of the main group were diagnosed with intestinal dysbiosis of degree I, 60% of degree II, and 16.6% of degree III. In patients of the control group, dysbiotic changes corresponded mainly to degree I (75%) and degree II (25%). Degree III was not detected. Microbiological disorders in the main group were characterized by a decrease in the number of members of intestinal normal flora and a high concentration of opportunistic microorganisms. Microbiological disorders in the control group were characterized by a decrease in the intensity of colonization of the large intestine by lactobacilli and bifidobacteria. The average level of endotoxinemia in patients of the main group was 0.52 ± 0.05 nmol/ml and was classified as “elevated”, significantly exceeding that in patients of the control group — 0.34 ± 0.05 nmol/ml.
Conclusion. In patients with threatened abortion, intestinal microflora was characterized by a decrease in normal flora and a high concentration of opportunistic microorganisms with high a pathogenic potential and their associations. During normal pregnancy, microbiological disorders in the intestinal biocenosis were characterized by a decrease in the intensity of colonization of the large intestine by lactobacilli and bifidobacteria. The level of endotoxemia was directly proportional to the degree of dysbacteriosis of the intestine and was significantly higher in women of the main group.
Full Text
Введение
В настоящее время дисбактериоз кишечника широко обсуждается в литературе, однако остается ряд спорных вопросов о его клинической значимости [1–4].
Установлено, что во время беременности кишечная микробиота претерпевает ряд структурных и функциональных изменений, обусловленных перестройкой эндокринной и иммунной систем, а также некоторыми анатомическими особенностями, вызванными увеличением объема матки. Как следствие, замедляется перистальтика кишечника, снижается тонус гладкой мускулатуры кишечной стенки, желчного пузыря и желчевыводящих путей, что увеличивает длительность экспозиции кишечного содержимого в терминальных отделах толстой кишки [5–6]. Длительный толстокишечный стаз приводит к активации условно-патогенной микрофлоры (УПМ), что не только ухудшает качество жизни пациенток, но и может создать угрозу для нормального течения беременности [7].
С.И. Жук и А.А. Шляхтина (2018) провели микробиологический и бактериологический скрининг фекальной микрофлоры беременных и установили, что основная часть обследованных имела различные дисбиотические нарушения, которые осложняли течение беременности [8].
В ряде работ отечественных и зарубежных авторов показано, что индуцированная кишечной микробиотой «метаболическая эндотоксемия» в период беременности через цепочку последовательных патобиохимических реакций может привести к невынашиванию, формированию ожирения, гестационного сахарного диабета, гестационной артериальной гипертензии (в том числе преэклампсии), преждевременным родам, задержке роста плода [9–14].
Эндотоксин (или липополисахарид) — это главный компонент наружной мембраны грамотрицательных бактерий, определяющий сложный иммунный и воспалительный ответ в организме. Основным источником эндотоксина в крови в норме является микрофлора кишечника; это подтверждают относительно низкие его концентрации у новорожденных, желудочно-кишечный тракт которых в первые часы жизни минимально колонизирован грамотрицательными бактериями [15, 16].
При физиологических условиях эндотоксин проникает в кровоток в незначительных количествах, что обеспечивает адаптацию макроорганизма к изменяющимся условиям жизнедеятельности [17–19]. При дисбактериозе кишечника липополисахариды поступают в системный кровоток в избыточном количестве на фоне абсолютной или относительной недостаточности эндотоксин-связывающих систем, что влечет за собой развитие токсиновой агрессии, которая может быть непосредственной причиной самых разнообразных синдромов и заболеваний.
В экспериментах на животных показано, что введение антигена кишечной палочки (эндотоксина) приводило к повышению уровня простагландинов, тромбоксана В2, кортизола и снижению прогестерона в плазме крови и, как следствие, к прерыванию беременности. Тяжесть клинических проявлений зависела от дозы эндотоксина и не зависела от срока беременности, но абортивный эффект наблюдался чаще на ранних сроках [14, 20, 21].
Несмотря на очевидную значимость кишечной микробиоты, играющей роль «биохимической лаборатории» в поддержании гестационного процесса, число исследований, посвященных данной проблеме, крайне невелико, поэтому изучение данного вопроса является не просто актуальным научным направлением, а может быть одним из способов предупреждения ранних репродуктивных потерь.
Цель — сравнить состояние микробиоценоза кишечника и уровня эндотоксинемии у пациенток с угрозой прерывания беременности и у пациенток с физиологически протекающей беременностью.
Методы
Всего в исследовании приняли участие 50 женщин в возрасте от 18 до 35 лет (средний возраст — 28,1 ± 0,6 года) в сроке беременности от 6 до 18 нед. Основную группу составили 30 женщин, госпитализированных в гинекологическое отделение клиники акушерства и гинекологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова с угрозой прерывания беременности. В контрольную группу вошли женщины (n = 20) с физиологически протекающей беременностью, состоявшие на учете по беременности в женской консультации клиники акушерства и гинекологии.
Критериями исключения при отборе пациенток являлись: беременность, наступившая в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий; беременность, протекающая на фоне подтвержденных генетических, анатомических, эндокринных, иммунологических и тромбофилических факторов риска невынашивания; наличие у беременных инфекций, в том числе передаваемых половым путем; многоплодная беременность.
Пациентки основной и контрольной групп были обследованы в соответствии с требованиями приказа Министерства здравоохранения Российской Федерации № 572н. Дополнительно проводили качественный и количественный микробиологический анализ кала с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени. В основе метода лежит комплементарное достраивание участка геномной ДНК или РНК возбудителя, осуществляемое in vitro с помощью фермента термостабильной ДНК-полимеразы. Как показывают современные исследования, метод ПЦР с флуоресцентной детекцией результатов в режиме реального времени может быть с успехом применен для оценки микробиоценоза кишечника [22]. Материал из ампулы прямой кишки брали ложкой Фолькмана, введенной на глубину 4 см. Полученные клинические образцы помещали в пробирки типа «Эппендорф» с транспортной средой (стерильный изотонический водно-солевой буферный раствор с консервантом). Образцы биоматериалов хранили в морозильной камере при температуре –18 °С. В лабораторию образцы доставляли с учетом правил транспортировки. Лабораторный анализ выполняли на специализированных приборах ДТ96, ДТ322 (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия) для проведения ПЦР с детекцией результата в графическом и цифровом форматах в режиме реального времени.
При оценке состояния биотопа кишечника выделяли четыре типа микробиоценозов [23]. При нормоценозе содержание лактобацилл составляло более 107 КОЕ/г, бифидобактерий — более 109 КОЕ/г, кишечной палочки — более 108 КОЕ/г, количество УПМ — не более 103 КОЕ/г. Дисбактериоз кишечника I степени характеризовался снижением содержания лактобацилл (менее 106 КОЕ/г) и бифидобактерий (менее 109 КОЕ/г), повышенным или пониженным содержанием кишечной палочки (более или менее 108 КОЕ/г), появлением УПМ в титре 103–104 КОЕ/г. Дисбактериоз кишечника II степени характеризовался снижением содержания лактобацилл (менее 106 КОЕ/г), бифидобактерий (108 КОЕ/г) и кишечной палочки (менее 108 КОЕ/г), появлением УПМ в количестве более 104 КОЕ/г. При дисбактериозе кишечника III степени отмечалось снижение содержания лактобацилл и бифидобактерий менее 105 КОЕ/г и 107 KОЕ/г соответственно, снижение содержания кишечной палочки с неизмененными ферментативными свойствами (менее 106 КОЕ/г), появление слабоферментирующей и/или гемолизирующей кишечной палочки (более 104 КОЕ/г), увеличение содержания лактозонегативных энтеробактерий и кокковой флоры (более 106 КОЕ/г) (табл. 1).
Таблица 1 / Table 1
Показатели микробиологического исследования при различных типах биотопов кишечника
Microbiological indicators in various types of intestinal biotopes
Микробиологические типы биотопов кишечника | Нормальная флора (lg ГЭ/г) | Условно-патогенные микроорганизмы (lg ГЭ/г) | ||
лактобациллы | бифидобактерии | кишечная палочка | ||
Нормоценоз | >7 | >9 | >8 | <3 |
Дисбактериоз I степени | <6 | <9 | > или <8 | <4 |
Дисбактериоз II степени | <6 | <8 | <8 | >4 |
Дисбактериоз III степени | <5 | <7 | <6, появление слабоферментирующей и/или гемолизирующей кишечной палочки (более 104 КОЕ/г) | >6 |
С целью оценки возможного системного влияния дисбактериоза кишечника на организм беременной определяли уровень эндотоксинемии. Кровь исследовали с помощью метода газовой хроматографии — масс-спектрометрии, в основе которого лежит высокоточное определение присутствия молекулярных признаков микроорганизмов из числа их клеточных липидов. Для этого анализа у пациентов основной и контрольной групп кровь из вены в количестве не менее 5 мл отбирали в пробирку с гепарином и помещали в морозильную камеру при температуре –18 °С для хранения. После транспортировки образцов в лабораторию жидкие пробы высушивали с добавлением равного по объему количества метанола и подвергали кислому метанолизу в 3,65 % растворе соляной кислоты. Освобожденные жирные кислоты и альдегиды из сложных липидов микроорганизмов экстрагировали гексаном. Далее исследование осуществляли в режиме полного сканирования с применением газового хроматографа Agilent Technologies 6890 (США), оснащенного масс-спектрометрическим детектором Agilent Technologies 5973 (США). Хроматографическое разделение компонентов происходило на кварцевой капиллярной колонке НР5 диаметром 0,2 мм, длиной 25 м и толщиной слоя 0,33 мкм. Газ-носитель — гелий, скорость потока — 24 мл/мин, скорость потока через колонку — 1,2 мл/мин. Состав анализировали в динамическом режиме на масс-спектрометре, полученные данные обрабатывали с помощью компьютерной программы автоматического анализа [24].
Результаты эндотоксинемии оценивали в соответствии с классификацией J. Marshall (2004). Показатель эндотоксина от 0 до 0,39 нмоль/л считали низким, от 0,4 до 0,59 нмоль/л — повышенным, от 0,6 до 1,0 нмоль/л — высоким.
Статистический анализ данных проводили с помощью пакета программ Microsoft Office Excel 2010 и Biostat v.5.8.4.3. В работе использовали методы вариационной статистики с дифференцированной оценкой, методы статистического анализа в зависимости от типа распределения признаков в выборках. Для оценки межгрупповых различий значений признаков применяли Ud-критерий (Вилкоксона) и/или ранговый U-критерий Манна – Уитни. Взаимосвязи между двумя признаками анализировали с помощью rs-критерия Спирмена. Различия считали статистически достоверными при определении вероятности 95 % (р < 0,05).
Результаты и обсуждения
Из 50 обследованных беременных нормоценоз кишечника не был выявлен ни в одном случае.
У 23,3 % (n = 7) пациенток основной группы был диагностирован дисбактериоз кишечника I степени, у 60 % (n = 18) пациенток — II степени, у 16,6 % (n = 5) пациенток — III степени. В то время как у пациенток контрольной группы были выявлены дисбиотические изменения, соответствующие преимущественно I (75 %, n = 15) и в меньшей мере II (25 %, n = 5) степеням дисбактериоза (см. рисунок).
Степень нарушения микрофлоры кишечника у пациентов основной и контрольной групп исследования
The degree of intestinal microflora disturbance in patients of the main and control groups
М.Н. Гапон и др. (2016) установили, что дисбактериоз кишечника присутствовал у всех беременных и лишь в 35 % случаев у небеременных [25].
Т.Н. Савченко и др. (2013) также анализировали микробиоценоз пищеварительного тракта у пациенток с невынашиванием беременности, в результате чего был выявлен дисбактериоз у 84 % беременных с клиникой начавшегося выкидыша (первая подгруппа), у 95,7 % с прервавшейся беременностью (вторая подгруппа) и у 55 % здоровых беременных (группа сравнения). Дисбактериоз кишечника III степени в первой и второй подгруппах выявляли достоверно чаще (р < 0,05), чем в группе сравнения (показатели составили 25,3; 34,1 и 5,0 % соответственно) [26].
В работе С.А. Карпеева (2015) был обследован микробиоценоз кишечника у беременных с привычным невынашиванием и только у 4,3 % из них обнаружен нормоценоз, а в 34,1 % случаев был выявлен дисбактериоз кишечника III степени [27].
При изучении качественного и количественного состава кишечной микрофлоры у пациенток основной группы установлено достоверное снижение числа представителей нормофлоры кишечника (Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Bacteroides spp.) по сравнению с контрольной группой (табл. 2), а также отмечена достоверно высокая концентрация условно-патогенных микроорганизмов: Fusobacteriaceae, Enterobacter sp., Clostridium cocc., Clostridium dif. и их многокомпонентная ассоциация.
Таблица 2 / Table 2
Результаты микробиологического исследования кала методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени у пациенток основной и контрольной групп исследования
Results of microbiological fecal examination by real-time PCR in patients of the main and control groups
Представители кишечной микрофлоры | Основная группа (среднее арифметическое, lg КОЕ/г) | Контрольная группа (среднее арифметическое, lg КОЕ/г) |
Lactobacillus spp. | 3,0 | 4,16 |
Bifidobacterium spp. | 2,9* | 5,16 |
Bacteroides spp. | 4,2* | 6,43 |
Parabacteroides spp. | 3,23* | 5,76 |
Alistipes spp. | 3,04* | 5,36 |
Prevotella spp. | 4,26* | 6,56 |
Enterococcus spp. | 1,76 | 3,36 |
Fusobacteriaceae | 2,65* | 0,92 |
Staphylococcus spp. | 2,47 | 2,14 |
Enterobacter sp. | 4,28* | 2,92 |
Streptococcus spp. | 3,46 | 3,56 |
Clostridium cocc. | 5,01* | 2,87 |
Clostridium dif. | 4,56* | 3,62 |
Примечание. * При р < 0,05.
Микробиологические нарушения в контрольной группе были обусловлены преимущественно снижением интенсивности колонизации толстой кишки лактобактериями и бифидобактериями.
По данным И.С. Полищук и др. (2016), микробиоценоз у беременных характеризовался низким содержанием бифидобактерий и высокой численностью условно-патогенных микроорганизмов, среди которых чаще всего встречались бактерии родов Clostridium, Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas, Proteus, атипичные эшерихии и энтерококки [28].
С.Ф. Субханкулова и др. (2008) обнаружили достоверный дефицит нормальной микрофлоры у беременных, страдающих запорами [29].
В работе Carla R. Taddei et al. (2018) показано, что возникновение или обострение акушерских и/или системных заболеваний у беременных ассоциировано с низким микробным разнообразием, увеличением количества патогенных представителей типа Firmicutes и Proteobacteria Phyla и уменьшением эубиотических бактерий, таких как Bifidobacterium, Faecalibacterium и Akkermansia, в кишечной микробиоте [30].
Анализ результатов газовой хроматографии — масс-спектрометрии показал, что средний уровень эндотоксинемии у пациентов основной группы составил 0,52 ± 0,05 нмоль/мл и классифицировался как «повышенный», достоверно превышая таковой у пациентов контрольной группы (0,34 ± 0,05 нмоль/мл, р < 0,05), что согласуется с исследованием С.Ф. Субханкуловой, по результатам которого уровень эндотоксина в сыворотке крови у беременных, страдающих запорами, составлял 1,53 ± 0,23 ЭЕ/мл, достоверно превышая таковой у здоровых беременных — 0,65 ± 0,06 ЭЕ/мл [29].
Выявлена также прямая корреляционная связь между степенью дисбактериоза кишечника и уровнем эндотоксинемии, что связано с более выраженными нарушениями в составе кишечного микробиоценоза за счет достоверно большего количества микроорганизмов с высоким патогенным потенциалом (условно-патогенных микроорганизмов).
Заключение
Таким образом, микробиологические нарушения в составе кишечного биоценоза у пациенток с угрозой прерывания беременности были связаны с достоверным снижением количества нормофлоры на фоне увеличенного содержания условно-патогенных микроорганизмов с высоким патогенным потенциалом и их ассоциаций. Микрофлора кишечника при физиологически протекающей беременности характеризовалась преимущественно снижением интенсивности колонизации толстой кишки лакто- и бифидобактериями.
Уровень эндотоксинемии (или эндотоксина в крови) был достоверно выше у женщин основной группы и имел прямую пропорциональную зависимость от степени дисбактериоза кишечника (0,52 ± 0,05 нмоль/мл) в сравнении с группой контроля (0,34 ± 0,05 нмоль/мл, р < 0,05).
About the authors
Alexandr A. Bezmenko
Military Medical Academy named after S.M. Kirov
Email: bezmenko@yandex.ru
MD, PhD, Associate Professor. The Department of Obstetrics and Gynecology
Russian Federation, Saint PetersburgAndrei A. Schmidt
Military Medical Academy named after S.M. Kirov
Email: andrey_shmidt@inbox.ru
MD, PhD, Medical Colonel, the Head of the Clinic (the Head of the Department) of Obstetrics and Gynecology, Chief Gynecologist of the Ministry of Defense of Russia
Russian Federation, Saint PetersburgNatalya D. Sadovaya
Military Medical Academy named after S.M. Kirov
Author for correspondence.
Email: nataliacrimea@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3362-4402
SPIN-code: 7063-7367
MD. The Clinic of Obstetrics and Gynecology
Russian Federation, Saint PetersburgReferences
- Ардатская М.Д., Бельмер С.В., Добрица В.П., и др. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2015. – Т. 117. – № 5. – С. 13–50. [Ardatskaya MD, Bel’mer SV, Dobritsa VP, et al. Colon dysbacteriosis (dysbiosis): modern state of the problem, comprehensive diagnosis and treatment correction. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2015;117(5):13-50. (In Russ.)]
- Бронивец И.Н. Дисбактериоз кишечника: диагностика, профилактика и лечение // Медицинские новости. – 2016. – № 11. – С. 56–58. [Bronovets IN. Dysbacteriosis of the intestine: diagnosis, prevention and treatment. Meditsinskiye novosti. 2016;(11):56-58. (In Russ.)]
- Мусаев М.Р., Бекметова Ш.К., Матмуратова С.О., Махмудова М.М. Дисбиотические процессы в системе неспецифической резистентности у беременных с экстрагенитальными заболеваниями // Вестник проблем биологии и медицины. – 2014. – № 1. – С. 153–157. [Musaev MR, Bekmetova ShK, Matmuratova SO, Makhmudov MM. Disbiotic proccesses in pregnant women with extragenital diseases in nonspecific resistance system. Visnyk problem biologii i medycyny. 2014;(1):153-157. (In Russ.)]
- Янковский Д.С., Дымент Г.С. Микрофлора и здоровье человека. – Киев: ТОВ «Червона Рута-Турс», 2008. – 552 с. [Jankovskii DS, Dyment GS. Mikroflora i zdorov’e cheloveka. Kiev: TOV “Chervona Ruta-Tursˮ; 2008. 552 р. (In Russ.)]
- Вялов С.С., Бакулин И.Г., Хурасева А.Б., Яковлев А.А. Эффективность комплексных пробиотиков при запорах у беременных женщин // Архив внутренней медицины. – 2013. – № 1. – С. 14–18. [Vjalov SS, Bakulin IG, Huraseva AB, Jakovlev AA. Jeffektivnost’ kompleksnyh probiotikov pri zaporah u beremennyh zhenshhin. Arhiv vnutrennei mediciny. 2013;(1):14-18. (In Russ.)]
- Koren O, Goodrich JK, Cullender TC, et al. Host remodeling of the gut microbiome and metabolic changes during pregnancy. Cell. 2012;150(3):470-480. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.07.008.
- Соколова М.Ю. Экстрагенитальная патология у беременных: руководство для врачей. – М.: Медицинское информационное агентство, 2011. – 331 c. [Sokolova MYu. Jekstragenital’naia patologiia u beremennyh: rukovodstvo dlia vrachei. Moscow: Med. inform. agentstvo; 2011. 331 р. (In Russ.)]
- Жук С.И., Шляхтина А.А. Управление биотопами женщины – новые подходы // Здоровье женщины. – 2018. – № 6. – С. 34–36. [Zhuk SI, Shlyakhtina AA. Managing biotopes of women – new approaches. Zdorovʹi︠a︡ z︠h︡inky. 2018;(6):34-36. (In Russ.)]
- Бондаренко К.Р., Доброхотова Ю.Э., Новик М.Ю. Возможности профилактики поздних акушерских осложнений путем коррекции эндогенной микробиоты // Медицинский алфавит. – 2017. – Т. 3. – № 23. – С. 6–14. [Bondarenko KR, Dobrokhotova YuE, Novik MYu. Approaches in prevention of late pregnancy complications by correction of endogenous microbiota. Medicinskii alfavit. 2017;3(23):6-14. (In Russ.)]
- Гайсина Ю.Р., Ахмадуллина Ю.А., Гильманов А.Ж., Мавзютов А.Р. Эндотоксинемия и влияние микробных липополисахаридов на систему гемостаза у женщин с бактериальным вагинозом // Медицинский вестник Башкортостана. – 2011. – Т. 6. – № 3. – С. 155–159. [Gaisina YuR, Akhmadullina YuA, Gilmanov AZh, Mavzyutov AR. Endotoxinemia and effects of microbial lipopolysaccharides on hemostasis in women with bacterial vaginosis. Bashkortostan medical journal. 2011;6(3):155-159. (In Russ.)]
- Mission JF, Marshall NE, Caughey AB. Pregnancy risks associated with obesity. Obstet Gynecol Clin North Am. 2015;42(2):335-353. https://doi.org/10.1016/j.ogc.2015. 01.008.
- Wang X, Quinn PJ. Endotoxins: lipopolysaccharides of gram-negative bacteria. Subcell Biochem. 2010;53:3-25. https://doi.org/10.1007/978-90-481-9078-2_1.
- Zhang D, Huang Y, Ye D. Intestinal dysbiosis: an emerging cause of pregnancy complications? Med Hypotheses. 2015;84(3):223-226. https://doi.org/10.1016/j.mehy. 2014.12.029.
- Giri SN, Emau P, Cullor JS, et al. Effects of endotoxin infusion on circulating levels of eicosanoids, progesterone, cortisol, glucose and lactic acid, and abortion in pregnant cows. Vet Microbiol. 1990;21(3):211-231. https://doi.org/10.1016/0378-1135(90)90033-r.
- Айламазян Э.К., Шипицына Е.В., Савичева А.М. Микробиота женщины и исходы беременности // Журнал акушерства и женских болезней. – 2016. – Т. 65. – № 4. – С. 6–14. [Aylamazyan EK, Shipitsyna EV, Savicheva AМ. Woman’s microbiota and pregnancy outcomes. Zhurnal akusherstva i zhenskikh boleznei. 2016;65(4):6-14. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17816/JOWD6546-14.
- Рыбина Е.В., Кенбаева К.Г., Савичева А.М. Особенности микрофлоры желудочно-кишечного тракта доношенных новорожденных при разных способах родоразрешения // Педиатр. – 2014. – Т. 5. – № 3. – С. 30–32. [Rybina YeV, Kenbayeva KG, Savicheva AM. Gastrointestinal microflora of full-term newborn infants with different modes of delivery. Pediatrics. 2014;5(3):30-32. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17816/PED5330-32.
- Бондаренко В.М., Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю. Определение эндотоксина грамотрицательных бактерий в крови человека // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 2002. – № 2. – С. 83–89. [Bondarenko VM, Lihoded VG, Yakovlev MYu. Opredelenie ehndotoksina gramotricatel’nyh bakterii v krovi cheloveka. Journal of microbiology, epidemiology and immunobiology. 2002;(2):83-89. (In Russ.)]
- Кира Е.Ф. Пробиотики в восстановлении микробиоценоза влагалища // Акушерство и гинекология. – 2017. – № 5. – С. 32–38. [Kira EF. Probiotics in the restoration of vaginal microbiocenosis. Akush Ginekol (Mosk). 2017;(5):32-38. (In Russ.)]. https://doi.org/10.18565/aig.2017.5.32-8.
- Yakovlev MYu. Elements of endotoxin theory of human physiology and pathology: systemic endotoxinemia, endotoxin aggression and endotoxin insufficiency. J Endotoxin Res. 2000;6(2):120-131.
- Wang YY, Tawfik O, Wood GW. Endotoxin-induced abortion in mice is mediated by activated fetal macrophages. J Leukoc Biol. 1998;63(1):40-50. https://doi.org/10.1002/jlb.63.1.40.
- Toyama RP, Xikota JC, Schwarzbold ML, et al. Dose-dependent sickness behavior, abortion and inflammation induced by systemic LPS injection in pregnant mice. J Matern Fetal Neonatal Med. 2015;28(4):426-430. https://doi.org/ 10.3109/14767058.2014.918600.
- Кардымон О.Л., Кудрявцева А.В. Молекулярно-генетические методы для исследования микробиома кишечника // Российский журнал гистроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2016. – № 26(4). – С. 4–13. [Kardymon OL, Kudryavtseva AV. Molecular genetic methods for intestinal microbiome investigation. Rossiyskiy zhurnal gistroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2016;(26(4)):4-13. (In Russ.)]
- Приказ Министерства здравоохранения РФ от 9 июня 2003 г. № 231 «Об утверждении отраслевого стандарта «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника». [Order No 231 Ministry of Health Russia “Ob utverzhdenii otraslevogo standarta ʽProtokol vedeniia bol’nyh. Disbakterioz kishechnikaʼ ˮ, dated 2003 June 9. (In Russ.)]. Доступно по: https://normativ.kontur.ru/document?moduleId = 1&documentId = 62571. Ссылка активна на 15.07.2019.
- Попов Д.А., Овсеенко С.Т., Осипов Г.А., Вострикова Т.Ю. Ускоренный способ идентификации возбудителей бактериемий с применением метода газовой хромато-масс-спектрометрии // Клиническая лабораторная диагностика. – 2013. – № 5. – С. 54–58. [Popov DA, Ovseyenko ST, Osipov GA, Vostrikova TYu. The express mode of identification of agents of bacteriemias using the technique of gas chromatography-mass spectrometry. Klin lab diagn. 2013;(5):54-58. (In Russ.)]
- Гапон М.Н., Зарубинский В.Я., Полищук И.С., Каплиенко Л.П. Местный цитокиновый статус у беременных с дисбактериозом кишечника // Medicus. – 2016. – № 6. – С. 58–61. [Gapon MN, Zarubinsky VYa, Polishchuk IS, Kaplienko LP. Local cytokine status in pregnant women with intestinal dysbiosis. Medicus. 2016;(6):58-61. (In Russ.)]
- Савченко Т.Н., Хашукоева А.З., Камоева С.В., и др. Взаимосвязь микробиоценоза слизистых генитального и пищеварительного трактов у женщин с невынашиванием беременности // Лечение и профилактика. – 2013. – № 2. – С. 36–42. [Savchenko TN, Khashukoyeva AZ, Kamoyeva SV, et al. The relationship of microbiocenosis of mucous membranes of genital and digestive systems with miscarriage in women. Lechenie i profilaktika. 2013;(2):36-42. (In Russ.)]
- Карпеев С.А. Малоизученные аспекты привычного невынашивания беременности // Актуальные вопросы педиатрии и перинатологии: сборник работ, посвященный 35-летию ФГБУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова» / под ред. Д.О. Иванова, В.П. Новиковой, И.А. Леоновой. – СПб.: ИнформМед, 2015. – С. 69–85. [Karpeev SA. Maloizuchennye aspekty privychnogo nevynashivaniya beremennosti. In: Aktual’nye voprosy pediatrii i perinatologii: sbornik rabot, posvyashchennyi 35-letiyu FGBU “SZFMIC im. V.A. Almazovaˮ. Ed. by D.O. Ivanov, V.P. Novikova, I.A. Leonova. Saint Peterburg: InformMed; 2015. Р. 69-85. (In Russ.)]
- Полищук И.С., Гапон М.Н., Терновская Л.Н. Характер микробиоценоза толстой кишки беременных // Актуальные вопросы диагностики и профилактики инфекционных и паразитарных заболеваний на юге России: Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием; Ростов-на-Дону, 13–14 октября 2016 г. – Ростов н/Д, 2016. – С. 274–278. [Polishchuk IS, Gapon MN, Ternovskaya LN. Aktual’nye voprosy diagnostiki i profilaktiki infekcionnyh i parazitarnyh zabolevanii na yuge Rossii. (Conference proceedings) Materialy mezhregional’noi nauchno-prakticheskoi konferencii s mezhdunarodnym uchastiem; Rostov-on-Don, 2016 October 13-14. Rostov-on-Don; 2016. P. 274-278. (In Russ.)]
- Субханкулова С.Ф., Габидуллина Р.И., Газизов Р.М., и др. Взаимосвязь состояния микробиоценоза толстого кишечника с выраженностью системной эндотоксинемии и антиэндотоксиновой защиты у беременных с обстипационным синдромом // Казанский медицинский журнал. – 2008. – Т. 89. – № 2. – С. 163–166. [Subhankulova SF, Gabidullina RI, Gazizov RM, et al. The relationship of the bowel microflora with expressiveness of systemic endotoxemia and anti-endotoxin protection in pregnant women with constipation. Kazanskiy medicinskiy zhurnal. 2008;89(2):163-166. (In Russ.)]
- Taddei CR, Cortez RV, Mattar R, et al. Microbiome in normal and pathological pregnancies: a literature overview. Am J Reprod Immunol. 2018;80(2):e12993. https://doi.org/10.1111/aji.12993.
Supplementary files
