Inhibin as a reproductive biomarker. Part 1

Full Text

В настоящее время хорошо известна роль гонадотропинов и стероидных гормонов в фолликулогенезе яичников. Однако такие процессы, как инициация и прекращение мейоза и разная скорость созревания фолликулов, обеспечивающая выбор доминантного фолликула, могут свидетельствовать о существовании отдельной внутриовариальной регуляторной системы. Эта система контролирует действие гонадотропинов и стероидных гормонов. К таким внутригонадным регуляторам можно отнести пептидные гормоны, факторы роста, цитокины и нейропептиды, обладающие эндокринным, аутокринным или паракринным механизмом действия. В последнее время особый клинический интерес вызывают пептидные гормоны — ингибины, выполняющие различные регуляторные функции как в нормальных, так и в неопластических клетках.

Сегодня ингибин описывают как гонадный гормон, снижающий секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) передней доли гипофиза, а также как паракринный фактор, который регулирует фолликулогенез, стероидогенез яичников и сперматогенез [1–6]. Известно антагонистическое действие ингибина по отношению к другому пептидному гормону — активину. Активному изучению физиологической роли ингибина в репродуктологии способствовало развитие метода иммуноферментного анализа, который является чувствительным и специфичным для различных субъединиц ингибина.

Как один из основных гормонов, регулирующих фолликуло- и сперматогенез, ингибин обладает большим потенциалом в качестве диагностического маркера для оценки состояния репродуктивной системы и лечения ее нарушений.

Исторический контекст

Слово «ингибин» впервые было введено в литературу в 1932 г. Дж. Роем Мак-Куллахом, который установил, что при разрушении стенок семенного канальца у крыс развивается гипертрофия гипофиза, и предположил, что гормон, выделяющийся в тестикулах крыс, может предотвращать развитие гипертрофии гипофиза [7]. Впервые концепция гонадного фактора, обладающего эндокринным действием на гипофизарном уровне, была выдвинута Моттрамом и Крамером в 1923 г. Они показали, что после облучения тестикул у крыс развиваются гипертрофия гипофиза и ожирение. В последующем активно изучались реальные и возможные внутриовариальные регуляторы, их физиология, биохимия и биосинтез и исследовались их рецепторы. Первый водорастворимый пептидный гормон из вытяжки яичек, проявивший ингибиторную активность на гипофизарном уровне, был описан в 1932 г. и назван ингибином. Лишь 50 лет спустя пептидный гормон ингибин был идентифицирован в фолликулярной жидкости профессором Нейной Шварц и Корнелией Чаннинг [8] в Соединенных Штатах и Дэвидом де Крэцером [9] в Австралии. Окончательно ингибин был выделен и охарактеризован в 1985 г. группой ученых [10, 11]. В дальнейшем в лабораториях по всему миру проводили исследования, посвященные изучению механизмов действия ингибина, и были идентифицированы и описаны два других пептидных фактора — активин и фоллистатин [12, 13].

Структура, функции и физиологическая роль ингибинов и активинов

Ингибины и активины — тесно связанные между собой пептиды, выделяемые разными органами, в том числе гипофизом, яичниками и яичками, а также плацентой [1, 2, 14, 15]. Эти пептиды влияют на функцию гонадотрофов: ингибины подавляют функцию гонадотрофов, а активины ее стимулируют [1, 2, 13, 14, 16, 17]. Функционально сходен с ингибинами и активинами, но структурно отличается от них высокогликозилированный пептид фоллистатин, который также ингибирует функцию гонадотрофов, но его эффект гораздо слабее, чем у ингибина. На функцию гонадотрофов вышеперечисленные пептидные гормоны влияют преимущественно через воздействие на экспрессию гена, кодирующего β-субъединицу фолликулостимулирующего гормона (βФСГ) [16, 17]. Наиболее биологически важными из этих пептидов являются ингибины, которые подавляют экспрессию гена, кодирующего βФСГ, и, следовательно, угнетают секрецию ФСГ. Активин и фоллистатин проявляют свое действие через местные механизмы регуляции в гонадотрофах. Активин также оказывает действие на уровне гонад, усиливая активность ароматазы в яичниках и стимулируя размножение спермогоний в семенниках.

Ингибин и активин принадлежат к надсемейству трансформирующего фактора роста β (TGF-β). В настоящее время известно около 40 членов семейства TGF-β, таких как TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, активины, ингибины, антимюллеров гормон, факторы морфогенеза костей, ростовые дифференцировочные факторы, сигнальные нейротрофические факторы. Их основные биологические свойства связаны с регуляцией пролиферации, дифференцировки, подвижности и адгезии различных клеток, с участием в процессах репродукции, эмбрионального развития, с регуляцией роста нервов, формирования костной ткани, гемопоэза, заживления ран и иммунологической толерантности. Все члены семейства TGF имеют большое структурное сходство, так как гомология в аминокислотной последовательности составляет 25–40 % и построение всех молекул с формированием двух антипараллельных пар β-складок и богатого цистеинами участка идентично. Большинство членов этого семейства образуют гомодимеры (реже гетеродимеры) с помощью дисульфидных связей с участием семи аминокислот — остатков цистеина. При этом шесть цистеинов формируют внутренние дисульфидные связи в каждой молекуле в составе димера, а седьмой цистеин участвует в образовании межмолекулярной дисульфидной связи, служащей для стабилизации структуры димера. Белки из TGF-семейства активны только как гомо- и гетеродимеры, в активном состоянии две цепи белка должны быть связаны одинарным дисульфидным мостиком.

Ингибин является гликопротеиновым гетеродимером с молекулярной массой 32 кДа, а активин — гликопротеиновым гетеродимером с молекулярной массой около 25 кДа. Молекула ингибина образована двумя димерами: одинаковой α-субъединицей (20 кДА) и двумя разными β-субъединицами — βА и βВ (13 кДА), соединенными между собой дисульфидными мостиками [2, 13, 14, 18]. В результате этого образуются две изоформы ингибина: ингибин А, который состоит из α- и βА-субъединиц (гетеродимер αβА), и ингибин В, состоящий из α- и βВ-субъединиц (гетеродимер αβВ). Каждая субъединица образуется из своего предшественника: препроингибина α (364 аминокислотных остатка), препроингибина βА (424 аминокислотных остатка) и препроингибина βВ (407 аминокислотных остатков). Предшественники подвергаются протеолитическому расщеплению до конечных форм. Зрелая форма α-субъединицы делится на N-концевой сегмент 171-й аминокислоты (αN) и C-концевой сегмент 133–134-й аминокислоты (αC). В отличие от β-цепи, зрелый (αC) фрагмент имеет сайты для гликозилирования и обычно демонстрирует моно- и дигликозилирование [19]. Гликозилирование ингибинов определяет их специфическую активность. Это обеспечивает стабильность гетеродимерных комплексов.

Молекулы активинов состоят только из двух типов β-субъединиц — βА и βВ, которые образуют три типа комплексов: активин А (βА и βА), активин В (βВ и βВ) и активин АВ (βА и βВ). Различные комбинации одних и тех же факторов по-разному воздействуют на одни и те же рецепторы и фактически являются антагонистами. В яичнике преобладает активин А, в то время как активин В в основном экспрессируется в гипофизе [13, 16]. Активация активина происходит преимущественно в результате изменения уровней ингибина и фоллистатина.

Активины специфически связываются с гетеротетрамерными комплексами, которые включают по две молекулы рецепторных Ser/Thr протеинкиназ 1-го (ALK4/7) и 2-го (ACVR2A) типов, локализованных на поверхности гонадотрофов [2, 20, 21]. Эти рецепторы имеют внеклеточный домен, с которым соединяется димер, трансмембранную область и внутриклеточный домен, который включает в себя фермент киназу. Активин А обладает более высокой аффинностью к протеинкиназе 2-го типа, что обусловливает его большую, чем у активина В, способность стимулировать секрецию ФСГ [22]. В то время как активин А в основном участвует в регуляции репродуктивной системы, активин В также принимает участие в процессах, стимулирующих секреторную активность β-клеток поджелудочной железы и др. [23].

Активин связывается с рецепторами типа II, вызывая ассоциацию и фосфорилирование рецепторов типа I и эффекторного белка семейства SMAD [2, 24]. Как члены суперсемейства TGF-β, активины передают сигналы через комплексы рецепторов серин/треонинкиназы и сигнальные белки SMAD (SMAD2 и/или SMAD3) [12, 25]. Согласно современным моделям активины стимулируют фосфорилирование и накопление в ядре белка SMAD3, регулируемого рецептором SMAD3, в клетках гонадотропов [26]. SMAD-белки являются промоторами большого числа генов, и активины через посредство этих белков регулируют экспрессию генов-мишеней, таких как гены, кодирующие β-субъединицу ФСГ, фоллистатин и рецептор гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) [27–29].

Ингибины способны подавлять эффекты активинов, нарушая стабильность ββ-димерных комплексов активинов, а также конкурируя с ними за связывание с рецепторами [21]. Ингибины имеют более низкую степень аффинности к рецепторам протеинкиназы 1-го и 2-го типов, но, соединяясь с ними, отменяют действие активинов, лишая их специфической активности [16]. В отдельные периоды функционирования клетки в некоторых тканях появляется дополнительный белок — это β-гликан, корецептор ингибина [25, 30], который влияет на активность TGF-β-рецепторного комплекса и который еще называют рецептором TGF-β III типа. Ингибины обладают высоким сродством к внеклеточному домену β-гликана, что усиливает их блокирующую способность по отношению к активинам. Комплекс β-гликана с ингибином препятствует взаимодействию активина с рецепторной киназой 2-го типа, блокирует процесс трансфосфорилирования, активирующего рецепторную киназу 1-го типа, и стимулирующий эффект активина на транскрипцию генов, зависимых от белков SMAD [1, 30]. Когда рядом с рецепторами активина экспрессируется рецептор корецептора ингибина, структура димера ингибина изменяется, при этом значительно повышается аффинность соединения ингибина с рецепторами активина и резко усиливается биологическое действие ингибина. Ингибин блокирует действие активина, а наличие ингибина на клеточной мембране обеспечивает независимое от активина действие ингибина. Таким образом, активины и ингибины являются прямыми антагонистами.

Ингибины и активины участвуют в процессах эмбриогенеза и регуляции репродуктивной функции. Эти пептидные гормоны вырабатываются у женщин гранулезными и тека-клетками яичника, а во время беременности продуцируются трофобластом, плодом, плацентой, децидуальной и плодными оболочками и выделяются в процессе эмбриогенеза внутри нервной трубки [1, 2, 13, 15, 31]. У мужчин ингибины и активины продуцируются в основном клетками Сертоли в семенных канальцах яичек. Данные пептиды были также обнаружены в надпочечниках, головном и спинном мозге, передней доле гипофиза [32].

Известно, что пептидные гормоны могут оказывать эндокринное, паракринное и аутокринное действие. Эти три механизма связаны друг с другом, обеспечивая комплексный эффект этих гормонов. Ингибин и фоллистатин оказывают тормозящее влияние на активность ГнРГ, который, в свою очередь, может снижать продукцию ингибина и повышать продукцию активина путем модуляции уровней мРНК ингибина и активина в гипофизе [33]. Стимулировать продукцию ингибинов могут андрогены, ФСГ и инсулиноподобный фактор роста-1. Эффекты активина модулируются внутригипофизарными концентрациями фоллистатина, который, связываясь с активином, ограничивает его биодоступность. Активин и ингибин играют важную роль в модуляции гонадотропинов [16, 34]. Они экспрессируются в зрелых гонадотрофах гипофиза и могут функционировать аутокринно. Хорошо известно, что основной мишенью активина и ингибина является экспрессия гена, кодирующего β-субъединицу ФСГ.

Несмотря на структурное сходство между активинами и ингибинами, по функциональной активности они являются антагонистами [35]. Гонадный ингибин — основной пептидный гормон, который регулирует синтез и секрецию ФСГ гипофизом во время фолликулогенеза и сперматогенеза. Модуляция биосинтеза ФСГ происходит за счет двух механизмов: уменьшения количества стабильной мРНК для ФСГ в гонадотрофах гипофиза и снижения самой стабильности мРНК для ФСГ. В отличие от ингибина активин стимулирует первичную продукцию ФСГ гипофизом, выступая в роли функционального антагониста ингибина. Активин (в основном активин В) индуцирует экспрессию β-субъединицы ФСГ в гонадотропных клетках, увеличивая высвобождение ФСГ из гипофиза. Этот эффект активина достигается как за счет повышения синтеза мРНК ФСГ, так и за счет увеличения ее стабильности. Кроме того, активин увеличивает, а ингибин уменьшает период полувыведения мРНК ФСГ [1, 36]. Активин также оказывает стимулирующее действие на экспрессию рецептора ГнРГ [37], что указывает на участие активинов в пара- и аутокринной регуляции чувствительности гонадотрофов к ГнРГ [29].

Существуют данные, что активины и ингибины могут также играть определенную роль в регуляции β-субъединицы лютеинизирующего гормона (ЛГ). В промоторных участках гена, кодирующего β-субъединицу ЛГ, обнаружены регуляторные элементы, которые могут быть мишенями активинов. В ряде исследований показано, что активин способен стимулировать секрецию ЛГ и увеличивать уровни мРНК β-субъединицы ЛГ [38]. Активин А в комбинации с ГнРГ является мощным активатором промотора β-субъединицы ЛГ в клеточной линии гипофиза мыши LβT2, выделенной с помощью целевого онкогенеза у трансгенных мышей и обладающей характеристиками зрелого гонадотрофа, включая экспрессию рецептора ГнРГ, α- и β-субъединицы ЛГ [36, 39]. Однако окончательно роль активинов и ингибинов в секреции ЛГ не выяснена [40].

Особенно большое значение имеет паракринное воздействие ингибинов и активинов на уровне яичников, то есть там, где они и выделяются. Ингибин и активин регулируют рост доминантного фолликула во время преовуляторной фазы менструального цикла [4].

Ингибины и репродуктивная система женщины

Основными источниками ингибина у женщин служат гранулезные клетки яичника. При этом клетки гранулезы обладают способностью продуцировать активины, ингибины и фолистатин с самой ранней стадии развития фолликулов, поэтому уже у девочек в возрасте 18–24 месяцев ингибины появляются в небольшом количестве. В детском возрасте ингибин находится на довольно низком уровне. К периоду полового созревания уровень ингибина постепенно, медленно увеличивается [41–43]. В период адренархе, когда идет подготовка к менархе, уровень ингибина В быстро и значительно повышается, а уровень ингибина А при этом остается на первоначальном уровне. Однако с момента установления у девочки регулярного менструального цикла начинает значительно повышаться и уровень ингибина А.

При достижении репродуктивного возраста секреция ингибина у женщин изменяется в зависимости от фазы менструального цикла. При этом синтез двух изоформ ингибина (ингибина А и ингибина В) в разные фазы менструального цикла различен и регулируется по-разному [4, 44, 45]. При нормальном развитии и созревании фолликулов секреция ингибина повышается по мере увеличения популяции клеток гранулезы [44]. Ингибины и их свободные субъединицы играют разную паракринную роль в регуляции созревания фолликула и яйцеклетки. На протяжении развития фолликулов от стадии первичного до стадии антрального фолликула ингибины могут модулировать пролиферацию и дифференцировку клеток, опосредуемых активином, но их точная роль в этом процессе до конца не известна.

Характер секреции ингибина А и В во время фолликулогенеза является диссонирующим. Известно, что α-субъединица ингибина экспрессируется клетками гранулезы фолликулов всех размеров [46]. При этом мРНК βA-субъединицы экспрессируется в гранулезных клетках крупных фолликулов и желтого тела, тогда как мРНК βB-субъединицы обнаружена в клетках гранулезы мелких антральных фолликулов [46]. Таким образом, маленькие антральные фолликулы производят главным образом ингибин В, тогда как доминантные фолликулы и желтое тело выделяют ингибин А [4, 44, 45].

В начале менструального цикла клетки гранулезы растущих антральных фолликулов размером 3–10 мм продуцируют высокоактивный ингибин В, который по механизму отрицательной обратной связи влияет на базальный уровень ФСГ. Секреция ингибина В начинает повышаться в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла и достигает максимума в ее середине, когда диаметр фолликула становится равен 9–11 мм [4]. В этот период концентрация ингибина В в фолликулярной жидкости повышается в 10 раз [4]. В середине менструального цикла, через 1–2 дня после пикового повышения уровня ФСГ и ЛГ, отмечается кратковременный подъем концентрации ингибина В, а затем его уровень резко падает и остается невысоким на протяжении всей лютеиновой фазы [44, 47]. Таким образом, уровень ингибина В достигает максимальных значений в ранней и средней фолликулярных фазах, что позволяет считать ингибин В основным ингибитором продукции ФСГ в период, когда происходит отбор доминантного фолликула, при этом уровень эстрадиола и ингибина А повышается позже.

Секреция ингибина А на протяжении менструального цикла значительно отличается от секреции ингибина В. В раннюю и среднюю фолликулярные фазы концентрация ингибина А составляет лишь малую долю концентрации ингибина В и остается низкой до момента отбора доминантного фолликула. На стадии антрального фолликула свободная форма α-субъединицы (ингибин А) тормозит дальнейшее созревание и развитие ооцитов и способствует усилению секреции андрогенов клетками теки и эстрадиола клетками гранулезы [48]. Ингибин А угнетает развитие ооцит-кумулюсного комплекса в результате его ингибирующего действия на связывание ФСГ со своим рецептором на кумулюсных клетках, тем самым уменьшается стимулирующее действие ФСГ на созревание ооцит-кумулюсного комплекса. Кроме того, свободные α-субъединицы препятствуют стимулирующему влиянию активина А на созревание ооцитов. По мере роста фолликула уровень ингибина А повышается постепенно, а при достижении фолликулом диаметра 13–14 мм его уровень резко повышается и концентрация превосходит концентрацию ингибина В [4]. Таким образом, уровень ингибина А значительно повышается в период резкого роста доминантного фолликула [6, 44]. При этом уровень ингибина А коррелирует с уровнем эстрадиола и тестостерона [6]. Формирование желтого тела указывает на конец фолликулярного цикла, и если происходит оплодотворение и последующая имплантация, то желтое тело становится единственным источником прогестерона на ранних сроках беременности. Помимо секреции эстрадиола и прогестерона, желтое тело служит основным источником ингибина А, секреция которого резко усиливается в период развития желтого тела [6, 44]. Местная роль ингибина А в желтом теле остается неясной, однако предполагают, что он может способствовать усилению ЛГ-индуцированной секреции прогестерона. Возможно, повышенные уровни ингибина А, выделяемые желтым телом, имеют большое значение в наступлении беременности. В отличие от ингибина А, активин A угнетает спонтанную и индуцированную ЛГ секрецию прогестерона желтым телом, что указывает на его роль в предотвращении преждевременной лютеинизации. Приблизительно через неделю с момента образования желтого тела начинается его обратное развитие, что сопровождается снижением секреции эстрадиола и прогестерона и, как следствие, уменьшением продукции ингибина А. Падение уровня ингибина А устраняет его блокирующий эффект на гипофиз и секрецию ФСГ. В результате секреция ФСГ увеличивается, что приводит к окончательному формированию пула антральных фолликулов, из которых в дальнейшем разовьется доминантный фолликул. Таким образом, уровень ингибина А в раннюю и среднюю фолликулярные фазы отражает стимулированную ФСГ и ЛГ секрецию ингибина А всеми антральными фолликулами. Уровень ингибина А в позднюю фолликулярную фазу в основном отражает секрецию ингибина А доминантным фолликулом. Ингибин А способствует росту доминантного фолликула и подавляет развитие других фолликулов, в результате чего они подвергаются атрезии. Таким образом обеспечивается моноовуляция и моноплодная беременность [4].

Ингибин В в синергизме с ЛГ также участвует в паракринной модуляции продукции андрогенов (андростендиона и дегидроэпиандростерона), стимулируя клетки теки [4, 6, 48–50]. Некоторые авторы считают, что ингибин не оказывает самостоятельного стимулирующего влияния на секрецию андрогенов, а действует исключительно путем подавления ингибирующего эффекта активина на секрецию андростендиона тека-клетками [49]. Повышенная продукция андрогенов выступает субстратом для синтеза эстрадиола. Кроме того, андрогены через андрогенные рецепторы, экспрессируемые в клетках гранулезы, локально повышают экспрессию рецепторов ФСГ и ЛГ в фолликуле. Фолликул с максимальным количеством рецепторов ФСГ и ЛГ лучше противостоит продолжающемуся понижению уровня ФСГ и, следовательно, становится овуляторным.

Таким образом, ингибины и активины играют важную роль в процессах роста и развития фолликулов, обеспечивая качество фолликулов и желтого тела на паракринном и аутокринном уровнях.

С возрастом количество фолликулов в яичнике женщины уменьшается и синтез ингибина снижается. У женщин, вступающих в менопаузу, наблюдается существенное снижение уровня ингибина В и повышение уровня ФСГ при сохранении прежних уровней ингибина А и эстрадиола [51, 52]. При этом снижение уровня ингибина В коррелирует с повышением уровня ФСГ. Таким образом, снижение уровня ингибина В предшествует снижению уровня ингибина А и может указывать на скорое наступление менопаузы. В постменопаузальном периоде ингибин А и В определяется в очень низкой концентрации (менее 5 пг/мл) или не определяется совсем. В случае обнаружения повышенной концентрации ингибина у женщин в постменопаузе необходимо исключить гранулезоклеточную или муцинозную карциному яичников, для которых данный гормон является специфичным маркером.

Ингибины и беременность

Начиная с ранних сроков беременности уровни мРНК αβA- и αβB-субъединиц ингибина постепенно повышаются, достигая максимальных значений в III триместре [53]. В конце менструального цикла, во время децидуализации и на ранних сроках беременности экспрессия мРНК α-субъединицы ингибина смещается от эпителиальных клеток к стромальным [54]. Установлено, что децидуализированные клетки эндометрия человека в культуре реагируют на введение активина А, повышая секрецию матриксной металлопротеиназы 2, а ингибин А блокирует этот активин-опосредованный ответ [55]. Повышение секреции мРНК α-субъединицы ингибина стромальными клетками коррелирует c уровнем мРНК бетагликана в децидуальной ткани [54, 55].

Известно, что главным источником ингибинов при беременности служит фетоплацентарный комплекс. Ингибин может продуцироваться как цитотрофобластом, так и синцитиотрофобластом. В отличие от низких уровней ингибина А, образующихся в небеременной матке, клетки синцитиотрофобласта плаценты активно продуцируют ингибин А вместе с бетагликанами [31, 54, 55]. В плаценте выявлена экспрессия мРНК как α-субъединицы, так и обеих β-субъединиц [31, 54, 55]. Точная роль ингибинов в плаценте не ясна. Ряд наблюдений доказывает, что ингибины и активины могут играть важную роль в регуляции секреции хорионического гонадотропина и стероидов плацентой, участвовать в патогенезе некоторых нарушений ее функции, при этом ингибин является мощным антагонистом стимулирующего влияния активина [31, 55].

Концентрация ингибина А на самых ранних сроках беременности значительно выше, чем у небеременных. Предполагается, что на самых ранних стадиях беременности ингибин А синтезируется клетками желтого тела [56]. Затем он начинает секретироваться клетками других тканей, например плацентой. Повышение секреции ингибина А экстрагонадными тканями может быть главной причиной супрессии выработки ФСГ гипофизом в период беременности. Уровень ингибина А можно определить в крови беременной уже на девятый день после выхода ооцита, и его появление совпадает с повышением уровня хорионического гонадотропина. К 8–10-й неделе беременности уровень ингибина А повышается до максимума, а с 14-й до 20-й недели начинает снижаться и наступает фаза плато, после чего его уровень снова медленно повышается, а затем происходит резкий подъем в III триместре [53]. Динамика содержания ингибина А позволяет предположить, что первый его пик отражает функцию желтого тела, а дальнейшее нарастание — функцию быстро растущей плаценты [55]. Уровень ингибина В на всем протяжении беременности остается без изменений [51]. После родов ингибин исчезает из сыворотки матери в течение первых суток [53].

Ингибины и репродуктивная система мужчины

В отличие от яичника, клетки Сертоли яичек взрослого мужчины продуцируют в основном ингибин B, в то время как ингибин А образуется в очень небольших количествах [58]. Ингибины A и B обнаруживают у плодов мужского пола уже на 14–16-й неделе беременности [59]. Существуют данные о присутствии α-субъединицы мРНК ингибина только еще в развивающемся эмбриональном семеннике и повышении ее уровня к моменту рождения [60]. Продукция ингибина А у мальчиков во внутриутробном периоде связана с закладкой и развитием репродуктивного аппарата, но значимых количеств ингибина А у мальчиков или у мужчин не вырабатывается. Возможно, есть какие-то патологические состояния, когда происходит усиление секреции ингибина А в мужском организме. Биологически активной формой ингибина у мужчин является ингибин В. Концентрация ингибина B во внутриутробном периоде прямо коррелирует с уровнем тестостерона и обратно — с уровнем ФСГ, что указывает на внутриутробное формирование этих регуляторных механизмов [59]. Известно, что у мальчиков в грудном возрасте уровень ингибина В быстро повышается параллельно с уровнем ФСГ, достигая пика через 3–4 мес. после рождения. Далее уровень ингибина В снижается, достигая минимума в 6–10 лет, и остается низким до пубертатного периода [61]. В возрасте 10–13 лет, еще до начала полового созревания, формируется основной пул клеток Сертоли, что сопровождается увеличением продукции ингибина В, и потом он находится на достаточно высоком уровне в связи с тем, что количество клеток Сертоли остается относительно постоянным и определяет продукцию сперматозоидов семенниками в репродуктивном периоде [61–63]. Обе субъединицы ингибина В (α и βB) экспрессируются и в клетках Сертоли, и в клетках Лейдига. И хотя димеры ингибина В производятся и клетками Сертоли, и зародышевыми клетками, и клетками Лейдига, большинство исследователей считает, что основной источник циркулирующего ингибина B у мужчин — это клетки Сертоли.

Как и у женщин, ингибин В у мужчин является основным ингибитором секреции ФСГ [64]. В свою очередь, ФСГ стимулирует продукцию ингибина В клетками Сертоли, образуя классическую петлю обратной связи в мужской оси гипофизарно-гонадной области [3, 64].

Продукция ингибина регулируется сперматогенезом. Установлено, что уровни ингибина B в сыворотке крови положительно коррелируют с количеством клеток Сертоли, с количеством и концентрацией сперматозоидов и объемом яичек [65]. Это указывает на паракринную роль ингибина в регуляции сперматогенеза. Мужчины с нарушенным сперматогенезом имеют более низкие уровни циркулирующего ингибина В по сравнению с мужчинами без таких нарушений [66]. Однако некоторые исследователи оспаривают корреляцию между уровнем ингибина и количеством сперматозоидов у мужчин [67, 68]. В целом паракринная роль ингибинов в яичках до конца не изучена.

Таким образом, с момента первоначального открытия ингибина в качестве гормона, угнетающего секрецию ФСГ, появились данные о его многообразных функциях как в репродуктивной биологии, так и в эмбриональном развитии. Однако необходимы дальнейшие исследования, которые позволят более точно определить роль ингибина в процессах регуляции репродуктивной системы и оценить его клиническое значение в репродуктивной медицине.

About the authors

Zarina K. Abdulkadyrova

Saint Petersburg State University

Author for correspondence.
Email: spb.zarika.los@mail.ru

MD, PhD, Assistant. The Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences

Russian Federation, Saint Petersburg

Elena I. Abashova

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Email: abashova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2399-3108
SPIN-code: 2133-0310

MD, PhD, Senior Researcher. The Department of Endocrinology of Reproduction

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files