Leptin and the female reproductive system (review)

Cover Page

Abstract


The review presents recent data on the biological properties of leptin and its involvement in the pubertal development and pathogenesis of various forms of ovarian failure

На рубеже ХХ–ХХI веков ожирение было охарактеризовано Всемирной организацией здравоохранения как неинфекционная эпидемия. В России ожирение имеет около 30 % населения. При этом избыточный вес наблюдается почти у половины жителей России. Среди женщин частота ожирения колеблется от 30 % до 40 %. Ожирение часто сочетается с гормональной недостаточностью яичников. Причинная роль ожирения в патогенезе нарушений функции репродуктивной системы подтверждается восстановлением овуляторного менструального цикла после нормализации массы тела. Важную роль в патогенезе гормональной недостаточности яичников играет сама жировая ткань. Для различных видов животных и человека существует «критическая» масса тела, необходимая для начала полового развития. [26]. У девочек возраст менархе совпадает с увеличением массы тела в среднем до 47 кг. Наибольшее значение для начала пубертатного периода имеет не столько масса тела, сколько количество подкожной жировой клетчатки и ее соотношение с массой тела. Результаты ряда исследований [14, 67] говорят о том, что у женщин с ожирением различные нарушения менструального цикла встречаются в 4 раза чаще, чем у женщин с нормальной массой тела: 45 % женщин с аменореей страдают ожирением, тогда как у женщин с ненарушенным менструальным циклом избыток массы тела встречается только в 9–13 % случаев. При анкетировании 26 638 женщин репродуктивного возраста с избыточной массой тела или ожирением оказалось, что больные с ИМТ более 25 имели нарушения менструального цикла в 3 раза чаще, чем женщины с нормальной массой тела. Ожирение в подростковом возрасте достоверно коррелирует с нарушениями менструального цикла и гирсутизмом в репродуктивном возрасте [62]. Увеличение массы жировой ткани приводит к усилению периферической конверсии андрогенов в эстрогены, которая происходит при участии фермента ароматазы. У женщин с ожирением ароматазная активность значительно выше, чем у женщин без ожирения. Соотношение эстрон/андростендион, отражающее ароматазную активность, у здоровых женщин составляет 33 и возрастает при ожирении до 50. Средний уровень эстрона в крови женщин с ожирением в 2 раза превышает уровень эстрона в крови женщин с нормальным весом. [2]. Эстрадиол стимулирует репликацию адипоцитов-предшественников и тем самым увеличивает синтез эстрогенов. Кроме того при ожирении угнетается реакция 2-гидроксилирования и увеличивается синтез 16-гидроксиэстрона и эстриола, что также способствует развитию и поддержанию состояния хронической гиперэстрогенемии. Пусковым моментом вторичного поликистоза яичников служит, вероятно, гиперэстрогенемия, сенсибилизирующая гонадотрофы гипофиза к гонадотропин-рилизинг-гормону (ГРГ). При этом снижается пороговый уровень эстрадиола, необходимый для начала овуляторного подъема ЛГ, в физиологических условиях происходящий при достижении доминантным фолликулом определенной степени зрелости. Гиперстимуляция незрелых фолликулов, вероятно, лежит в основе их кистозного перерождения. Инсулинорезистентность, возникающая при ожирении, приводит к повышению уровня инсулина в крови, что увеличивает чувствительность яичников к гонадотропной стимуляции и одновременно тормозит ароматизацию андрогенов в эстрогены. Определенную роль в патогенезе недостаточности яичников у больных ожирением играет лептин. Лептин (от «leptos» — худой, тощий) — белковый гормон, секретируемый адипоцитами, был идентифицирован в 1994 году. В 1995 году на 23 конгрессе FEBS (Federation of European Biochemical Societies) в Базеле Friedman J. M. [25] впервые сформулировал постулат о том, что лептин является продуктом экспрессии оb-гена, циркулирует в крови человека в количествах, пропорциональных массе жировой ткани и подавляет аппетит. Молекула лептина состоит из 167 аминокислот общей массой 16 кД. При этом 22–56 фрагменты полипептидной цепочки активно тормозят потребление пищи; фрагменты 116–167 лишь незначительно снижают потребление пищи, а фрагменты 57–92 вообще не оказывают влияния на аппетит. По кристаллической структуре лептин относится к группе спиральных белков, в которую входят пролактин, гормон роста и цитокины [55, 32]. Кроме жировой ткани, продукция лептина также выявлена в слизистой желудка, эпителии молочных желез, мышечной ткани, плаценте, яичниках, яичках, волосяных фолликулах [5, 65]. Ген ожирения (ob) экспрессируется в белой жировой ткани, желудке, плаценте и, возможно, в молочных железах [37]. Содержание лептина в крови повышается под влиянием инсулина, глюкокортикоидов, эстрогенов, фактора некроза опухоли-альфа и снижается под влиянием андрогенов, гормона роста, грелина, свободных жирных кислот. Лептин циркулирует в крови как в свободном состоянии, так и вместе с белком-носителем. Перенос лептина через гематоэнцефалический барьер осуществляется с помощью белка-носителя, состоящего из 146 аминокислот [1, 4]. Рецепторы лептина обнаружены в гипоталамусе, передней доле гипофиза, а также в периферических органах и тканях: печени, почках, поджелудочной железе, сердце, легких, яичниках, эндометрии, клетках Лейдига, трофобласте, скелетных мышцах и стволовых клетках костного мозга [22, 60]. В яичниках рецепторный аппарат лептина представлен во всех без исключения структурах и типах клеток (мРНК лептинового рецептора идентифицирована в ооцитах, премордиальных фолликулах, в гранулезных клетках фолликулов на различной стадии созревания, в цитоплазме клеток желтого тела и в текальных клетках [23, 36, 61]. Zachow R. J. и Magoffin D. A. [68] нашли, что тканевый лептин в большей степени коррелирует с поликистозом яичников и сахарным диабетом 2 типа, чем циркулирующий в крови. Рецепторы лептина принадлежат семейству рецепторов цитокинов gp 130, к которым относятся рецепторы интерферона, интерлейкинов и гормона роста. [29]. Идентифицировано несколько изоформ специфического рецептора (ob-R). Лептин действует посредством единственной удлиненной полнофункциональной формы рецептора. Функции остальных коротких изоформ до настоящего времени не определены. Однако столь широкая распространенность лептиновых рецепторов в организме может свидетельствовать о том, что лептин не только регулирует чувство насыщения, но и принимает участие в ряде метаболических процессов. Предполагают, что короткая изоформа лептиновых рецепторов, присутствующих в почках, регулирует клиренс лептина, а изоформы лептиновых рецепторов, находящиеся в эндотелии капилляров сосудистых сплетениий головного мозга, обеспечивают транспорт лептина из крови в интерстициальную ткань головного мозга и в спинномозговую жидкость. [1, 35, 47]. Когда содержание лептина в сыворотке крови достигает 25–30 нг/мл, дальнейший его подъем не приводит к увеличению содержания лептина в ткани мозга и спинномозговой жидкости. Возможно, это одна из причин развития резистентности к лептину, способствующей развитию ожирения. Основные биологические функции лептина связаны с регуляцией аппетита и массы тела. В головном мозге лептиновые рецепторы расположены, главным образом, в аркуатном и вентромедиальном ядрах гипоталамуса, где находятся центры голода, насыщения и терморегуляции. Один из механизмов действия лептина — регуляция пищевого поведения посредством торможения синтеза нейропептида Y в аркуатных ядрах гипоталамуса. Нейропептид Y стимулирует прием пищи и снижает термогенез, стимулом к его высвобождению служит гипогликемия и чувство голода. Торможение продукции этого пептида лептином приводит к снижению аппетита и увеличению энергозатрат за счет изменения тонуса симпатической и парасимпатической системы. В процессе регуляции липидного обмена лептин взаимодействует с меланоцитостимулирующим гормоном, который связываясь с рецепторами проопиомеланокортина в гипоталамусе, оказывает анорексигенное действие. Лептин взаимодействует с меланоконцентрирующим гормоном и кокаин/амфетамин регулирующим пептидом, которые обладают аноректическим действием [21]. Действие лептина на рецепторы мозга инициирует целый каскад реакций, включая: снижение продукции белка, отвечающего за развитие белой жировой ткани; нарушение метаболизма митохондрий и повышение продукции активных форм кислорода, что приводит к усилению транскрипции и активации эндонуклеаз, протеаз и фосфорилаз. Эти энзимы способствуют инициации и развитию проапоптических реакций в жировых клетках [48]. Таким образом, лептин является гормоном, осуществляющим регуляцию количества жировой ткани по принципу обратной связи. Лептин обладает ингибирующим действием на секрецию инсулина и является антагонистом инсулина в печени и жировой ткани и тем самым способствует развитию инсулинорезистентности, наблюдаемой при ожирении и сахарном диабете 2 типа. Имеющиеся данные о взаимосвязи уровней лептина и инсулина в крови противоречивыми. Некоторые авторы [57] считают, что инсулин является регулятором секреции лептина: при повышении уровня инсулина в крови выше физиологического усиливается продукция лептина. По данным других исследователей [44], колебания уровней лептина и инсулина в крови в течение суток отрицательно коррелируют между собой. Исследование Kolaczynski J. W. и соавт. [7] показало, что уровень лептина в крови больных сахарным диабетом 2 типа и без него практически не различается. Согласно исследованиям, проведенным Бородиной О. В. и соавт. [3], повышение базального уровня лептина у детей и подростков с ожирением прямо коррелирует с гиперинсулинемией и снижением чувствительности тканей к инсулину. Лептин является информатором гипоталамуса о содержании жировой ткани в организме, что необходимо для нормальной секреции ГРГ и продукции гонадотропинов. Лептин усиливает импульсную секрецию ГРГ гипоталамусом и ЛГ гипофизом[17]. При этом импульсы секреции лептина вполне самостоятельны, т.е. независимы от импульсов секреции ЛГ [20]. Вместе с тем установлено [59], что введение эстрогенов здоровым женщинам вызывает одновременное повышение в крови как ГРГ, так и лептина. Это указывает на вероятное участие лептина в реализации механизма положительной обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе. В дополнение к центральному действию, лептин оказывает влияние непосредственно на гонады, что подтверждается наличием рецепторов лептина в клетках яичников — гранулезных, текальных и интерстициальных [23, 36, 61]. Врожденный дефицит лептина сопровождается гипогонадотропным гипогонадизмом. У животных с врожденной недостаточностью лептина наряду с ожирением наблюдаются задержка полового развития и бесплодие. Введение лептина приводит к повышению массы матки и яичников у женских особей и восстановлению фертильности [12]. При ожирении центральные рецепторы лептина защищены от гиперлептинемии посредством блока белка-носителя, переносящего лептин через гематоэнцефалический барьер, в то время как периферические рецепторы не защищены от повышенного содержания лептина в крови, что может приводить к торможению яичникового стероидогенеза. Лептин принимает участие в регуляции фолликулогенеза опосредованно через влияние на выработку ЛГ и ФСГ гипофизом. В исследованиях последних лет появились данные о возможном прямом влиянии лептина на фолликулогенез в яичниках. Наличие рецепторов лептина в ооцитах и предимплантационных эмбрионах позволяет предположить, что лептин прямо влияет на созревании, рост фолликулов и начальное дробление эмбриональных клеток [11]. Избыток лептина в крови женщин с ожирением может нарушать созревание доминантного фолликула и процесс овуляции. Повышение лептина в крови может тормозить также продукцию эстрадиола и прогестерона гранулезными клетками [23]. Лептин тормозит стероидогенез в клетках гранулезы и теки, стимулированных ФСГ, инсулином и инсулиноподобным фактором роста. В дозах, превышающих физиологические, лептин выступает антагонистом инсулина и инсулиноподобного фактора роста (ИПРФ) [60]. В исследовании Kikuchi N и соавт. [30] проводилась оценка влияния лептина на рост фолликулов у незрелых и половозрелых самок мышей. Для этого были взяты клетки фолликулов у 11-дневных мышей и 8-недельных взрослых самок, далее проводилась культивация клеток фолликулов в течение 4 суток. Рост фолликулов оценивался ежедневно, измерялся средний диаметр фолликулов и уровень эстрадиола и ингибина в культуре клеток. В преантральных фолликулах незрелых мышей отмечался значительный рост фолликулов на фоне стимуляции ГРГ (1 mIU/ ml), сочетанием ИПРФ-1 (100 ng/ ml) + ФСГ (100 mIU/ ml) и ГРГ (1 mIU/ml) + ФСГ (100 mIU/ml). Лептин в концентрации от 1–1000 ng/ ml не оказывал влияния на рост фолликулов при стимуляции ГРГ, но дозозависимо подавлял фолликулогенез при применении сочетания ГРГ + ФСГ и ИПРФ-1 + ФСГ. В результате возникло предположение, что лептин ослабляет эффект ФСГ. При культивации культуры преантральных фолликулов половозрелых мышей в присутствии ФСГ было показано, что лептин в зависимости от дозы оказывает подавляющий эффект на ФСГ-зависимый рост фолликулов. В связи с тем, что ФСГ стимулирует продукцию цАМФ, было изучено влияние лептина на фолликулогенез при культивировании клеток фолликулов незрелых и взрослых мышей с добавлением цАМФ или форсколина. На фоне применения форсколина и цАМФ отмечался значительный рост фолликулов в обеих группах. При добавлении в культуру клеток лептина у незрелых мышей выявлено значительное торможение фолликулогенеза, тогда как у взрослых особей никакого влияния на рост фолликулов не было выявлено. Эти результаты показали, что лептин оказывает влияние на рост преантральных фолликулов незрелых и взрослых мышей, но механизмы воздействия существенно отличаются. В препубертатных яичниках лептин стимулирует продукцию эстрадиола и подавление апоптоза [27, 39]. В отсутствие лептина наблюдается торможение процессов фолликулогенеза, ранняя атрезия фолликулов и активация апоптотических процессов [24]. Уровень лептина в крови женщин с синдромом поликистозных яичников (СПЯ) не отличается от показателя у здоровых женщин. У больных ожирением и СПЯ и у женщин с ожирением и сохраненным менструальным циклом содержание лептина в крови достоверно не различается [33, 49]. В одном из недавних исследований [56] было показано, что терапия метформином у больных с СПЯ приводит к значительному снижению уровня лептина в крови и восстановлению овуляции. У этих больных была выявлена положительная корреляция между уровнем лептина, индексом массы тела и уровнем тестостерона в крови, но не было найдено корреляции этих показателей с уровнем инсулина в крови. У женщин с СПЯ и ожирением повышенный уровень лептина в фолликулярной жидкости может способствовать резистентности яичников к стимуляции гонадотропинами [38]. Существует предположение о пермиссивном уровне лептина, необходимом для поддержания нормальной функции яичников. Повышение лептина в крови больных ожирением может приводить к нарушению как центральной, так и периферической регуляции функции яичников [43]. Показано, что рецепторы лептина присутствуют в эндометрии. На протяжении менструального цикла количество рецепторов лептина постепенно повышается, достигая максимума в ранней секреторной фазе [5]. Недостаточное количество лептиновых рецепторов в эндометрии выявлено у женщин с бесплодием и нормальной функцией яичников [63]. Существование лептиновых рецепторов в эндометрии подтверждает участие этого гормона в осуществлении подготовки и обеспечении имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Лептин входит в группу гормонов, обеспечивающих пролиферативные процессы эпителия и стромы эндометрия [6]. Несостоятельность лептиновых рецепторов в эндометрии может вносить свой вклад в формирование так называемого «эндометриального фактора бесплодия» [64]. В экспериментальной работе на мышах с наследственной гиполептинемией было показано, что половое созревание у них наступает только после парентерального введения лептина [12]. У детей с ожирением отмечается раннее половое созревание. Возраст менархе имеет обратную зависимость от уровня лептина в крови [45]. При аменорее, возникшей вследствие интенсивных физических нагрузок, имеется низкий уровень лептина в крови и нарушение суточного ритма его секреции [34]. Ahima R. S. и соавт. [9] напротив, считают, что лептин непосредственно не влияет на начало полового развития. Уровень лептина в крови девочек повышается по мере полового созревания, в то время как у мальчиков повышение уровня лептина наблюдается только до определенной стадии полового развития с последующим снижением [19]. При ожирении половые различия в уровне лептина проявляются только на 5-й стадии полового развития по шкале Tanner, что связано, вероятно, с различием в уровне андрогенов и эстрогенов в их крови [32]. Известно, что эстрогены являются эффективным стимулятором синтеза лептина подкожными адипоцитами, в то время как андрогены, наоборот, подавляют секрецию лептина in vitro. Половые стероидные гормоны оказывают существенное действие на продукцию лептина [45]. Секреция лептина в жировых клетках сальника женщин значительно выше, чем в адипоцитах мужчин. В экспериментах in vitro было показано, что тестостерон не оказывает существенного влияния на выработку лептина ни в мужских, ни в женских адипоцитах, тогда как дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпиандростерон — сульфат (ДГЭА-S), андростендион и станозолол значительно снижают продукцию лептина в жировых клетках женщин и не изменяют ее у мужчин. Жировые клетки женщин более чувствительны к половым стероидам, чем мужские, причем эстрогены повышают, а андрогены снижают выработку лептина [31]. Содержание лептина в крови женщин приблизительно в 2 раза превышает соответствующий показатель у мужчин. Эти половые различия, вероятно, связаны со стимулирующим эффектом эстрогенов и прогестерон, а также с подавляющим действием андрогенов на продукцию лептина. Вместе с тем было показано, что содержание лептина в крови женщин достоверно выше, чем у мужчин, независимо от возраста, степени ожирения и характера распределения жировой ткани [58]. У подростков уровень лептина в крови повышается вместе с увеличением массы тела, достигая своего максимума к началу полового созревания [16]. Mantzoros C. S. с соавт. [50] полагает, что лептин может играть роль своеобразного пускового фактора в инициации полового созревания [66]. Лептин оказывает влияние на чувствительность гонадотрофов к ГРГ, стимулирует высвобождение гонадотрофами ЛГ и ФСГ и является важнейшим компонентом инициации полового созревания [18]. Уровень лептина в крови женщин меняется в зависимости от фазы менструального цикла. В течение менструального цикла уровень лептина в крови постепенно увеличивается на протяжении фолликулярной фазы, достигая максимума в лютеиновую фазу. В лютеиновую фазу менструального цикла уровень лептинемии в 1,5 раза выше, чем в фолликулярную. В течение цикла лептин коррелирует с уровнем прогестерона в крови [14]. В другом исследовании [41] не было выявлено зависимости между уровнями лептина, эстрадиола и прогестерона в крови. Обнаружено, что лептин содержится в фолликулярной жидкости в тех же концентрациях, что и в сыворотке крови [54]. Для изучение влияния лептина на стероидогенеза в клетках гранулезы фолликулов in vitro были взяты клетки гранулезы фолликулов человека, полученные при проведении процедуры экстракорпорального оплодотворения. Далее клетки, изолированные от фолликулярной жидкости, культивировали с применением среды M199, а также различных концентраций лептина (0, 10, 30, 100, 300 нг/мл) и человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ, 0, 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 5, 10 МЕ/мл). В течение 2 суток проводились измерения уровня эстрадиола и прогестерона в культуре клеток. Добавление изолированного лептина не привело к изменению уровня эстрадиола и прогестерона (P > 0,05) в клетках гранулезы. Сочетанное введение лептина в дозе 10–30 нг/ мл и чМГ в дозе 0,5 МЕ/мл вызвало дозозависимое подавление выработки эстрадиола (Р < 0,05). Никакого влияния лептина на стимулированную чМГ продукцию прогестерона выявлено не было. Был сделан вывод, что лептин непосредственно подавляет синтез эстрадиола в клетках гранулезы фолликулов человека, но не оказывает влияния на синтез прогестерона [28]. Цель исследования Ioannis E. Messinis с соавт [53] заключалась в оценке уровня лептина в сыворотке крови у женщин с нормальным менструальным циклом, получающих препараты эстрадиола и прогестерона. Было исследовано 3 группы женщин. Первая — женщины с нормальным менструальным циклом, вторая — женщины, получающие эстрадиол, третья — женщины, получающие эстрадиол + прогестерон. Эстрадиол вводился женщинам подкожно на 2, 3 и 4 дни цикла, а прогестерон вагинально на 3, 4 и 5 дни цикла. Ежедневно измерялся уровень лептина, эстрадиола, прогестерона, ФСГ и ЛГ в сыворотке крови. Во время исследования уровень эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови значительно вырос. Уровень лептина в сыворотке крови женщин, получавших только эстрадиол, не отличался от уровня лептина в сыворотке крови женщин контрольной (1) группы. В 3 группе уровень лептина увеличился у всех женщин на 3-й день цикла (8,6 ± 1,1 нг/мл), на 5-й день цикла (12,2 ± 1,8 нг/ мл) и на 6 день цикла (11,9 ± 2,0),что значительно превышало значения в 1 (контрольной) группе. Среднее увеличение процента с 3-го дня до пика концентрации в дни 5 и 6 составило 62,6 ± 6,8 %. В 3 группе уровень лептина в сыворотке крови достоверно коррелировал с уровнем эстрадиола и прогестерона, и не зависел от уровня ФСГ и ЛГ. Результаты показывают, что секрецию лептина у женщин можно стимулировать путем введения эстрадиола и прогестерона. Этим можно объяснить увеличение уровня лептина в крови в лютеиновую фазу менструального цикла.С другой стороны, J. Kitawaki и соавт. [42] были получены данные о стимулирующем действии лептина на синтез эстрогенов непосредственно через активацию ароматазы в клетках гранулезы. Уровень лептина в крови пуповины новорожденных прямо пропорционален массе тела и массе жировой ткани, снижен при курении матери, недоношенности, гипотрофии и повышен у крупных новорожденных. [40, 46]. Трансплацентарный переход лептина от матери к плоду маловероятен, так как уровень лептина в их крови существенно отличается. Секретируемый плацентой лептин поступает в кровоток матери [52]. Во время беременности уровень лептина в крови повышается вместе со сроком гестации в большей степени, чем это соответствует увеличению массы тела, что позволяет сделать вывод о том, что беременность представляет собой состояние физиологической гиперлептинемии и лептинорезистентности [19]. После родов уровень лептина в крови резко снижается, что может отражать энергетические затраты лактационного процесса. Уровень лептина при анорексии значительно снижен как в крови, так и в цереброспинальной жидкости и коррелирует с количеством жировой ткани. Импульсный ритм выработки лептина у женщин с дефицитом массы тела нарушается [9]. Отмечено снижение уровня лептина в крови женщин под влиянием интенсивных физических нагрузок. На фоне усиленного питания у таких женщин повышение уровня лютеинизирующего гормона происходит практически одновременно с повышением уровня лептина в крови [13]. Уровень лептина в крови больных ожирением обычно пропорционален степени ожирения. Экспрессия гена-ob в адипоцитах больных ожирением в 2 раза выше, чем у людей с нормальным весом. Показано, что у больных ожирением, несмотря на снижение веса, через определенное время уровень лептина и экспрессия гена ob вновь повышаются [8]. Продукция лептина в подкожной жировой клетчатке выше, чем в висцеральных жировых депо. Секреция лептина происходит циркадно, с преобладанием ночной секреции над дневной, достигая максимальных значений к 3 часам ночи [51, 15]. Уровень лептина в крови после еды не изменяется, что свидетельствует о том, что лептин не является фактором, определяющим насыщение. При переедании лептин не способен предотвратить развитие ожирения как у экспериментальных животных, так и у человека [16]. Лечение ожирения включает в себя гипокалорийную диету, физические нагрузки и медикаментозную терапию. Перспективным в лечении ожирения является использование рекомбинантного человеческого лептина, который проникает в цереброспинальную жидкость через гематоэнцефалический барьер. В исследовании Farooqi и соавт. [10] показано, что ежедневное подкожное введение лептина имеет выраженный положительный эффект для снижения массы тела и уменьшение жировой массы у детей с врожденным дефицитом лептина. Введение лептина ребенку с задержкой полового развития привело к нормализации полового развития. Подкожное введение биосинтетического лептина женщинам с алиментарным ожирением приводит к снижению массы тела за счет уменьшения массы жировой ткани. Требуются дополнительные исследования для изучения эффективности лептина в лечении алиментарного ожирения [54]. Таким образом, лептин является «тканевым гормоном», принимающим участие в регуляции аппетита, секреции ГРГ гипоталамусом и гонадотропинов гипофизом. Представленные данные позволяют по-новому оценить значение «критической» массы жировой ткани в процессе полового развития, в патогенезе овариальной недостаточности, обусловленной ожирением и дефицитом массы тела. Вместе с тем, противоречивость данных литературы в отношении влияния лептина на фолликулогенез и стероидогенез в яичниках, диктует необходимость дальнейшего изучения этой проблемы.

Ekaterina Markovna Ryazantseva

FGBU «Clinical and Diagnostic Centre and Polyclinic»

Email: EMR4@yandex.ru
head of obstetric-gynecologic department

  1. Метаболический синдром у женщин (патофизиология и клиника) / Беляков Н. А. [и др.]. — СПб., 2005. — 440 с.
  2. Ожирение и гормональная функция яичников / Мишарина Е. В. [и др.] // Эфферентная терапия. — 2007. — Т. 13, N 1. — С. 42–45.
  3. Особенности секреции лептина у детей и подростков / Бородина О. В. [и др.] // Проблемы эндокринологии. — 2003. — Т. 49,№ 5. — С. 20–23.
  4. Панков Ю. А. Лептин в регуляции нейроэндокринной системы // Актуальные проблемы нейроэндокринологии: III Всерос. науч.практ. конф.— М., 2003.
  5. A nutrient-sensing pathway regulates leptin gene in muscle and fat / Wang J. [at al.] // Nature. — 1998. — Vol. 393. — Р. 684–688.
  6. Aberrant expression of leptin in human endometriotic stromal cells is induced by elevated levels of hypoxia inducible factor- 1alpha / Wu M.H. [et al.] // Am. J. Patho. — 2007. — Vol. 170, N 2. — P. 590–598.
  7. Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans — studies in vivo and in vitro / Kolaczynski J. W. [at al.] // Diabetes. — 1996. — Vol. 45. — Р. 699–701.
  8. Adipose tissue leptin production and plasma leptin kinetics in humans / Klein S. [at al.] // Diabetes. — 1996. — Vol. 45. — Р. 984–987.
  9. Ahima R. S. Revisiting leptons role in obesity and weight loss // J. Clin. Endocr. Metab. — 2008. — Vol. 118. — Р. 2380–2383.
  10. Beneficial effects of leptin on obesity, T-cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency / Farooqi I. S. [ et al.] // J. Clinical Investigation. — 2002. —Vol. 110. — P. 1093–1103.
  11. Brannian J. D., Hansen K. A. Leptin and ovarian folliculogenesis: implications for ovulation induction and ART outcomes // Semin. Reprod. Med. — 2002. — Vol. 20, N 2. — P. 103–112.
  12. Chehab F. F., Lim M. E., Li R. Correction of the sterility defect in obese female mice by treatment with the human recombinant leptin // Nat. Genet. — 1996. — Vol. 12. — Р. 318–320.
  13. Circulating leptin in women: a longitudinal studybin the menstrual cycle and during pregnancy / Hardie L. [at al.] // Clin.Endocrinol.— 1997. — Vol. 47. — Р. 101–106.
  14. Decreased soluble leptin receptor levels in women with polycystic ovary syndrome / Hahn S. [et al.] // Eur. J. Endocrinol. — 2006. — Vol. 154, N 2. — P. 287–294.
  15. Diurnal and ultradian rhythmicity of plasmа leptin: effects of gender and adiposity / Saad M. F. [ et al.] // J. Clin. Endocrin. Metab. — 1998. — Vol. 83. — P. 453–459.
  16. Effect of puberty on the relationship between circulating leptin and body composition / Horlick M.B. [at al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 85. — Р. 2509–2518.
  17. Effects of in vivo and in vitro administration of ghrelin, leptin and neuropeptide mediators on pulsatile gonadotrophin-releasing hormone secretion from male rat hypothalamus before and after puberty / Lebrethon M. C. [et al.] // J. Neuroendocrinol. — 2007. — Vol. 19, N 3. — P. 181–188.
  18. Effects of leptin on gonadotropin secretion in juvenile female rat pituitary cells / Tezuka M.[et al.] // Eur. J. Endocrinol. — 2002. — Vol. 146, N 2. — P. 261–266.
  19. Elevated leptin concentrations in pregnancy and lactation: possible role as a modulator of substrate utilization / Mukherjta R. [at al.] // Life Sci. — 1999. — Vol. 65. — Р. 1183–1193.
  20. Episodic leptin release is independent of luteinizing hormone secretion / Sir-Petermann T. [et al.] // Hum. Reprod. — 1999. — Vol. 14, N 11. — P. 2695–2699.
  21. Evidence of free and bound leptin in human circulation. Studies in lean and obese subjects and during short-term fasting / Sinha M. K. [at al.] // Clin. Invest. — 1996. — Vol. 98. — Р.1277–1282.
  22. Expression of leptin receptor in human endometrium and fluctuation during the menstrual cycle / Kitawaki J. [at al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 85. — Р. 1946–950.
  23. Expression of functional leptin receptors in rodent Leydig cells / Caprio M. [at al.] // Endocrinology. — 1999. — Vol. 140, N 49. — Р. 39–47.
  24. Folliculogenesis is impaired and granulosa cell apoptosis is increased in leptin-deficient mice / Hamm M.L. [et al.] // Biol. Reprod. — 2004. — Vol. 71, N 1. — P. 66–72.
  25. Friedman J. M. // Abstracts of 23 Meeting of the FEBS. — Basel, 1995. — p. 12.
  26. Frisch R. Body fat, puberty and fertility // Biol. Rev. — 1984. — Vol. 59. — Р. 161–188.
  27. Gh and IGF-I increase leptin receptor expression in prepubertal pig ovaries: the role of leptin in steroid secretion and cell apoptosis / Gregoraszczuk E. L. [ et al.] // Acta Vet. Hung. — 2006. — Vol. 54, N 3. — P. 413–426.
  28. Guo X., Chen S., Xing F. Effects of leptin on estradiol and progesterone production by human luteinized granulosa cells in vitro // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. — 2001. — Vol. 36, N 2. — P. 95–97.
  29. Identification and expression cloning of a leptin receptor Ob-R / Tartaglia R. A. [at al.] // Cell. — 1995. — Vol. 83. — Р. 1263–1271.
  30. Inhibitory action of leptin on early follicular growth differs in immature and adult female mice / Kikuchi N. [et al.] // Biol. Reprod. —2001. — Vol. 65, N 1. — P. 66–71.
  31. Inverse correlation between serum testosterone and leptin in men / Luukkaa V. [at al.] // J. Clin. Endocr. Metab. — 1998. —Vol. 83. — Р. 3243–3246.
  32. Kershaw E. S. Adipose tissue as an endocrine organ // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89, N 6. — Р. 2548–2556.
  33. Kowalska I., Kinalski M., Wolczinski S. The influence of obesity on ovarian function. Plasma leptin concentration in women with polycystic ovary syndrome // Gynecol. Pol. — 1999. — R. 70, N 6. — S.428–432.
  34. Laughlin G. A., Yen S. S. C. Hypoleptinemia in women athlets: absence of a diurnal rhythm with amenorrhea // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — Р. 318–321.
  35. Leibowitz S. F. Central physiological determinants of eating behavior and weigt // Eating Disorders and Obesity / eds. K. D. Brownell, C. G. Fairbum. — London, 1995. — Р. 3–7.
  36. Leptin and its receptors in human fetal and adult ovaries / Abir R. [et al ] // Fertil. Steril. — 2005. — Vol. 84, N 6. — P. 1779–1782.
  37. Leptin and leptin receptor mRNA and protein expression in the murine fetus and placenta / Hoggard N.[at al.] // Proc. Natl. Fcad. Sci. USA. — 1997. — Vol. 94. — Р. 11073–11078.
  38. Leptin and leptinbinding activity in the preovulatory follicle of polycystic ovary syndrome patients / Fedocsak P. [at al.] // Scandinavian J. Clin. Lab. Investigation. — 2000. — Vol. 60, N 8. — Р. 649–655.
  39. Leptin attenuates follicular apoptosis and accelerates the onset of puberty in immature rats / Almog B. [et al.] // Mol. Cell Endocrinol. — 2001. — Vol. 183, N 1–2. — P. 179–191.
  40. Leptin concentration in amniotic fluid, venous and arterial cord blood and maternal serum — high leptin synthesis in the fetus and inverse correlation with placental weight / Schubring C. [at al.] // Letter Eur. J. Pediatr. — 1996. — Vol. 155. — P. 830–834.
  41. Leptin concentration in relation to body mass index and tumor necrosis factor-alpha system in humans / Mantzoros C. S. [at al.] // J. Clin. Endocr. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 3408–3413.
  42. Leptin directly stimulates aromatase activity in human luteinized granulosa cells / Kitawaki J. [et al.] // Mo. Hum. Reprod. — 1999. — Vol. 5, N 8.—P. 708–713.
  43. Leptin in reproduction / Caprio M. [at al.] // Trends Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 12. — P. 62–67.
  44. Leptin inhibits insulin secretion and reduces insulin mRNA levels in rat isolated pancreatic islets / Pallett A. L. [at al.] // Biochim. Biophys. Res. Commun. — 1997. — Vol. 238 — P. 267–270.
  45. Leptin is inversely related to age at menarche in human females / Matkowic V. [at al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 3239–3245.
  46. Levels of leptin in maternal serum, amniotic fluid, and arterial and venous cord blood, relation to neonatal and placental weight / Schubring C. [at al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 1480–1483.
  47. Localization of leptin receptor Mma and the long form splice variant Ob-Rb in moust hypothalamus and adolescent brain regions by in situ hybridization / Mercer J. G. [at al.] // Febslett. — 1996. — Vol. 387. — P. 113–116.
  48. Mantzoros C. S. Leptin and the hypothalamus: neuroendocrint regulation of food intake // Mol. Psychiatry. — 1999. — Vol. 4. — P. 8–12.
  49. Mantzoros C. S., Dunaif A., Flier J. S. Leptin concentrations in the polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. — Vol. 82, N 6. — P. 1687–1691.
  50. Mantzoros C. S., Flier J. S., Rogol A. R. A longitudinal assessment of hormonal and physical alterations during normal puberty in boys. Rising leptin levels may signal the onset of puberty //J. Clin.Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 1066–1070.
  51. Nocturnal rise of leptin in lean, obese, and non-insulin-dependent diabetes mellitus subjects / Sinha M. K. [at al.] // J. Clin. Invest. — 1996. — Vol. 97. — P. 1344–1347.
  52. Nonadipose tissue production of leptin, leptin as a novel placenta — derived hormone in humans / Masuzaki H. [at al.] // Nat. Med. — 1997. — Vol. 3. — P. 1029–1033.
  53. Oestradiol plus progesterone treatment increases serum leptin concentrations in normal women / Ioannis E. Messinis [et al] // Oxford J. Medicine Human Reproduction. — 2001. — Vol. 16.— P. 1827–1832.
  54. Panday S., Maheshwari A., Bhattacharya S. The impact of female on the outcome of fertility treatment // J. Hum. Reprod. Sci. — 2010. — Vol. 32. — P. 62–67.
  55. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue / Zhang Y. [at al.] // Nature. — 1994. — Vol. 372. — P. 425–432.
  56. Prena U., Rehan H.S., Vikas Seth. Serum leptin changes with metformin treatment in polycystic ovarian syndrome, correlation with ovulation, insulin and testosterone levels // EXCLI Journal. — 2011. — Vol. 10. — P. 9–15.
  57. Role of brain insulin receptor in control of body weight and reproduction / Bruning J. C. [at al.] // Science. — 2000. — Vol. 289. — P. 2122–2125.
  58. Serum immunoreactive — leptin concentrations in normal-weight and obese humans / Considine R.V. [at al.] // N. Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 334. — P. 292–295.
  59. Simultaneous increases of leptin and gonadotropin-releasing hormone following exogenous estrogen administration in women with normally menstrual cycle / Lin K. C. [ et al.] // Endocrinol. J. — 2005. — Vol. 52, N 4. — P. 449–454.
  60. Spicer J. L., Francisco C. C. Adipose obese gene product, leptin, inhibits bovine ovarian thecal cell steroidogenesis // Biol. Reprod. — 1998. — Vol. 58. — P. 207–212.
  61. Study of effects of leptin on cultured human luteinized granulosa cell function / Huang H. [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. — 2002. — Vol. 37, N 3. — P. 152–154.
  62. The effects of ovarian steroids, epidermal growth factor, insulin and insulin-like growth factor-1 on ovarian stromal growth / Franks S. [et al.] // Proceeding of the Endocrine Society, 79- th Annual Meeting, June 11–14, 1997. — San Diego: Endocr. Soc Pres, 1997. — P. 389.
  63. The endometrium as a novel target for leptin: differences in fertility and subfertility / Alfer J. [at al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 3408–3413.
  64. The endometrium as a novel target for leptin: differences in fertility and subfertility / Alfer J. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. — 2000. — Vol. 6, N 7. — P. 595–601.
  65. The stomach in a source of leptin / Bado A. [at al.] // Nature. — 1998. — Vol. 394. — P. 790–793.
  66. Vogel G. Leptin: a trigger for puberty? // Science. — 1996. — Vol. 274. —P. 1466–1467.
  67. Weight loss in obese infertile women results in improvement in reproductive outcome for all forms of fertility treatment / Clark A.M. [et al.] // Hum. Reprod . — 1998. — Vol. 13. — P. 1502–1505.
  68. Zachow R. J., Magoffin D. A. Direct intraovarian effects of leptin: impairment of the synergistic action of insulin-like growth factor-I on follicle-stimulating hormone-dependent estradiol-17 beta production by rat ovarian granulosa cells // Endocrinology. — 1997. —Vol. 138. — Р. 847–850.

Views

Abstract - 554

PDF (Russian) - 317

Cited-By


PlumX


Copyright (c) 2012 Ryazantseva E.M.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies