Current understanding of selective estrogen receptor modulators

Full Text

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМРЭ) представляют собой соединения, оказывающие избирательное как эстроген-агонистическое, так и эстроген-антагонистическое воздействие на различные органы и ткани. Эти вещества по химическому строению не относятся к эстрогенам. Однако благодаря особенностям структуры они способны взаимодействовать с рецепторами эстрогенов (ЭР) [1]. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов интенсивно изучались в течение последних десятилетий и используются для лечения различных состояний, связанных со здоровьем женщин в постменопаузе, включая онкологические заболевания и остеопороз [2, 3]. В настоящее время активно исследуются клинические возможности применения СМРЭ для лечения широкого спектра заболеваний, включая эндометриоз, а также с целью контрацепции.

По химической структуре современные СМРЭ делят на несколько классов:

• производные бензотиофена (ралоксифен, арзоксифен);
• производные трифинилэтилена (кломифен, тамоксифен, торемифен, оспемифен);
• производные бензопиранов (ормелоксифен, CHF4056);
• производные тетрагидронафтилена (лазофоксифен, нафоксидин);
• другие (левормелоксифен).

Тамоксифен применяют более 45 лет. Его основные метаболиты оказывают как эстрогенные, так и антиэстрогенные эффекты. Так, тамоксифен и его активный метаболит 4-гидрокситамоксифен обладает связывающей активностью к РЭ, сравнимую с 17бета-эстрадиолом [4]. Ранее тамоксифен рассматривали как неудачный контрацептив, в настоящее время используют для лечения всех стадий гормонозависимого рака молочной железы (РМЖ), химиопрофилактики у женщин с высоким риском развития РМЖ, тамоксифен также благотворно влияет на минеральную плотность кости и липиды сыворотки у женщин в постменопаузе.

Ралоксифен в настоящее время является единственным одобренным на международном уровне СМРЭ для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза и переломов позвонков.

Несмотря на множество преимуществ, СМРЭ связаны с рядом серьезных побочных эффектов, таких как тромбоэмболические расстройства и, в случае тамоксифена, рак матки. Эти побочные эффекты представляют собой серьезную проблему, так как для предотвращения остеопороза или профилактики РМЖ необходима долгосрочная терапия [3]. Именно поэтому поиск «идеального» СМРЭ, который будет оказывать эстрогенное влияние на липиды сыворотки и костную ткань, при этом не будет воздействовать на матку и оказывать антиэстрогенные эффекты на ткани молочной железы, в настоящее время продолжается.

Осфемифен, лазофоксифен, базадоксифен и арзоксифен — новые препараты СМРЭ, характеризующиеся потенциально большей эффективностью, чем препараты предыдущего поколения. Они были разработаны для лечения и профилактики остеопороза. На моделях животных показано, что эти препараты обладают лучшим профилем безопасности в сравнении с традиционной заместительной гормональной терапией [5, 6].

Механизм действия селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов

Препараты, относящиеся к группе СМРЭ, блокируют эффекты эстрогена на гормонозависимые ткани.

Когда молекула СМРЭ связывается с ЭР, рецептор претерпевает конформационные изменения, приводящие к его гомодимеризации. Только гомодимеры могут связываться со специфическими участками ДНК, так называемыми эстроген-ответными элементами (EREs) ДНК, которые присутствуют в промоторах определенного набора генов-мишеней. Регуляция гена происходит, когда гомодимер ЭР образует транскрипционный комплекс на ДНК с взаимодействующими белками, известными как корегуляторы. Рекрутирование корегуляторов зависит от индуцированного лигандом изменения конформации ЭР и положения нескольких спиралей внутри ЭР, наиболее важной из которых является спираль 12 (H12). Эти корегуляторы могут либо активировать, либо деактивировать (в случае корепрессоров) транскрипционный комплекс ЭР, тем самым непосредственно влияя на экспрессию целевого гена ЭР [7].

Транскрипционная активность ЭР может играть решающую роль в развитии рака [8].

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов для лечения рака молочной железы

В настоящее время для первичной профилактики и лечения РМЖ применяют тамоксифен, ралоксифен, а также другие СМРЭ. При эстрогензависимом РМЖ антипролиферативный эффект тамоксифена объясняется его антиэстрогенным действием. В результате торможения экспрессии регулируемых эстрогенами генов, кодирующих факторы роста и ангиогенеза, клеточный цикл блокируется на фазе G1, что способствует торможению пролиферации. Лечение тамоксифеном после операции снижает риск рецидивов и увеличивает выживаемость у женщин с I и II стадиями заболевания. Тамоксифен одинаково эффективно снижает частоту рецидивов и смертей женщин с пальпируемыми и непальпируемыми опухолями молочной железы. Тамоксифен наиболее эффективен у женщин с ЭР-позитивными опухолями, а также снижает риск рака второй молочной железы. Снижение риска сопоставимо при ЭР-положительных и ЭР-отрицательных опухолях [9]. Главный побочный эффект, связанный с лечением тамоксифеном, — повышение риска рака эндометрия. На сегодняшний день тамоксифен одобрен в более чем 120 странах, включая Европу, Азию и США [10].

В исследовании MORE лечение ралоксифеном достоверно (на 72 %) снижало риск развития ЭР-позитивного инвазивного РМЖ в период наблюдения продолжительностью 4 года [11]. В исследовании RUTH выявлено снижение частоты РМЖ на 33 % [12]. В исследовании STAR, включавшего 20 тыс. женщин, сравнивали эффективность тамоксифена и ралоксифена в профилактике инвазивного РМЖ. Частота этого заболевания по группам была сопоставима, однако у женщин, получавших ралоксифен, реже возникали серьезные побочные эффекты [13]. Ралоксифен зарегистрирован FDA (Food and Drug Administration) для химиопрофилактики РМЖ у женщин в постменопаузе. В отличие от тамоксифена, ралоксифен не влиял на эндометрий [12, 14].

Торемифен является хлорированным аналогом тамоксифена со сходными, хотя и не идентичными физиологическими эффектами, характеризуется эстрогенной активностью в эндометрии и цитотоксическими эффектами в культивируемых клеточных линиях. Торемифен одобрен во многих странах для лечения метастатического РМЖ у женщин в постменопаузе [15].

Лазофоксифен — производное нафталина, обладающее хорошей пероральной биодоступностью и более высоким in vivo потенциалом для лечения остеопороза, для которого в настоящее время он одобрен в Великобритании. Лазофоксифен связывается с ЭР подобно эстрадиолу и вызывает конформационные изменения, такие как ралоксифен и тамоксифен, искажающие спираль H12, чтобы предотвратить вербовку коактиваторов [16]. Лазофоксифен снижает риск развития ЭР-позитивного РМЖ [17]. Однако показано, что лечение лазофоксифеном в течение 5 лет ассоциировано с гипертрофией эндометрия [18].

Фульвестрант — «чистый» антиэстроген. Он уменьшает экспрессию рецепторов прогестерона и в дозе 50 мг эффективно блокирует действие эстрогенов на ЭР-позитивные опухоли молочных желез у женщин с регулярным менструальным циклом. Эффективность фульвестранта в лечении гормонально-зависимого метастазирующего РМЖ у женщин в постменопаузе сопоставима с эффективностью ингибитора ароматазы анастрозола [19]. Эти данные послужили основанием для регистрации в США фульвестранта в качестве препарата первой линии для лечения эстроген- и прогестеронзависимого РМЖ. Таким образом, в настоящее время для применения в клинической практике зарегистрированы такие СМРЭ, как тамоксифен, ралоксифен, торемифен, лазофоксифен и фульвестрант.

Заслуживает особого внимания применение СМРЭ (антагонистов эстрогенов в молочной железе и эндометрии) в сочетании с эстрогенами для лечения РМЖ и эндометрия. На этот тканеспецифический эстрогеновый комплекс возлагают большие надежды.

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов для лечения эндометриоза

Данная группа препаратов характеризуется комбинированным действием агонистов/антагонистов с учетом специфики тканей в зависимости от очага поражения [20]. Как правило, они не блокируют РЭ в костной ткани, таким образом снижая риск остеопороза, ассоциирующийся с применением других лекарственных средств. Ралоксифен оказывает на эндометрий эффект, аналогичный эффекту антагонистов. Lindsay et al. приводят данные клинического исследования, проведенного Stratton et al., в котором приняли участие 93 пациентки предменопаузального возраста, получавших ралоксифен в качестве средства послеоперационной терапии [21]. Пациентки контрольной группы принимали плацебо. У пациенток, лечившихся ралоксифеном, рецидив болевого синдрома произошел быстрее, чем у пациенток, получавших плацебо.

Базедоксифен структурно отличается от других СМРЭ тем, что его основной связывающий домен состоит из 2-фенил-3-метилиндола и содержит гексаметиленаминовое кольцо на конце боковой цепи [12]. Базедоксифен обладает высоким сродством как к ЭРα, так и к ЭРβ. По сравнению с ралоксифеном, базедоксифен имеет более низкое сродство к ЭРα [22]. Показано, что базедоксифен снижает экспрессию белка ЭРα за счет усиления деградации рецепторов и подавляет пролиферацию клеток РМЖ человека MCF-7 [23]. Базедоксифен одобрен в нескольких европейских странах, Израиле, Японии, на Тайване и в Корее для лечения постменопаузального остеопороза и одобрен в Мексике и Швейцарии для лечения и профилактики постменопаузального остеопороза.

В опытах на мышах было установлено, что при лечении базедоксифеном размеры эндометриоидных очагов существенно уменьшились, что может свидетельствовать о более высокой эффективности данной группы препаратов по сравнению с ралоксифеном. При лечении остеопороза у пациенток постменопаузального возраста некоторые клиницисты добавляют эстроген, чтобы уменьшить выраженность гипоэстрогенных побочных эффектов, таких как приливы. Поскольку нескольких исследователей заинтересовал вопрос, не повлияет ли такая комбинированная терапия на развитие гиперплазии эндометрия, был проведен ряд экспериментальных исследований на мышах. В обзоре Lindsay et al. [21] ссылаются на результаты исследования, проведенного Naqvui et al. [24], которые изучали действие комбинированной терапии базедоксифеном и эстрогенами. Целью данного исследования было выявление потенциального риска развития гиперплазии эндометрия после такой терапии. Оказалось, что комбинированная терапия не является фактором развития гипертензивной энцефалопатии, однако позволяет добиться уменьшения размеров эндометриоидных очагов. Действительно, комбинация базедоксифена и конъюгированного лошадиного эстрогена в терапии эндометриоза у женщин постменопаузального возраста не вызывает ни пролиферации эндометрия, ни маточных кровотечений. Несмотря на неудачный опыт применения ралоксифена, базедоксифен может быть более перспективным СМРЭ, однако необходимы дальнейшие клинические исследования.

Ни один из СМРЭ не связан с повышенным риском развития РМЖ, и в большинстве случаев они оказывают антипролиферативное действие в молочной железе [25, 26]. Многие из них одобрены для лечения или профилактики РМЖ. При этом некоторые СМРЭ, в частности тамоксифен, характеризуются эстрогенными агонистическими или частичными агонистическими эффектами в эндометрии, которые могут вызывать неблагоприятные события, такие как полипы матки, а также гиперплазия эндометрия и рак [27, 28]. Торемифен, ралоксифен, базедоксифен и оспемифен обеспечивают разумную безопасность эндометрия с низким риском развития рака эндометрия [29]. Будучи антагонистом ЭР и SERD (selective estrogen receptor downregulator), фульвестрант не стимулирует эндометрий [30].

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов для стимуляции овуляции

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов широко используют у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников. К ним относятся кломифен и тамоксифен. В течение последних десятилетий препаратом первой линии для лечения ановуляторного бесплодия является кломифен, сходный по структуре с диэтилстильбэстролом. Он состоит из рацемата двух различных стереоизомеров — энкломифена (Е-изомер) и цукломифена (Z-изомер). Отмечен значительный антиэстрогенный эффект энкломифена, обусловливающего стимуляцию функции яичников кломифеном. После его перорального применения уровень энкломифена в крови быстро возрастает, а затем снижается в течение нескольких дней до уровней таких концентраций, которые находятся ниже порога выявления самыми чувствительными иммунологическими методами. Z-кломифен оказывает слабое эстрогенное действие, метаболизируется гораздо медленнее, в низких концентрациях выявляется в крови через месяц после его применения [31]. Изначально он был предназначен для контрацепции. Кроме того, его использовали у больных раком эндометрия в период подготовки к операции. Случайная находка послужила основанием для применения кломифена в качестве индуктора овуляции. В 1961 г. Greenblatt et al. [32] опубликовали первые данные о стимуляции овуляции с помощью кломифена, известного в те годы как MRL/41. Аналогами кломифена являются кломид, клостилбегит, серофен, выпускаемые различными фирмами-производителями. Кломифен характеризуется следующими положительными свойствами: таблетированной формой, относительно низкой стоимостью, простотой использования, отсутствием необходимости жесткого мониторирования индуцированного цикла, относительной безопасностью. Кломифен показал высокую эффективность у больных синдромом поликистозных яичников (СПЯ). Тем не менее известно, что значительная часть женщин с СПЯ резистентна к кломифену, причинами резистентности могут быть как недостаточное повышение уровня фолликулостимулирующего гормона, так и низкая чувствительность яичников к его действию [33]. Механизм действия кломифена не до конца изучен. Благодаря структурному сходству с эстрогенами кломифен связывается на более длительный период с РЭ, приводит к их блокированию и нарушает быстрое восстановление [34]. Конкурируя с эндогенными эстрогенами, он связывается с РЭ на всех уровнях репродуктивной системы и вне ее, то есть на уровне гипоталамуса, гипофиза, яичников, матки, влагалища, кожи, костей, молочных желез и в других тканях и органах. Биологический эффект проявляется в виде резкого падения уровня эстрогенов в крови, что усиливает секрецию гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамусом, который стимулирует секрецию гонадотропинов — лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов — гипофизом. Гонадотропины обеспечивают рост и созревание фолликулов в яичниках и синтез эстрогенов клетками гранулезы растущего фолликула. Предполагают [35], что кломифен увеличивает амплитуду, но не частоту секреции гонадотропин-рилизинг гормона в импульсном режиме у женщин с ановуляторным бесплодием при СПЯ, у которых изначально зарегистрирована аномально высокая частота секреции гонадотропин-рилизинг гормона. С ростом доминантного фолликула уровень эстрогенов в крови возрастает и достигает величин, соответствующих преовуляторным значениям, что приводит к овуляторному пику лютеинизирующего гормона по механизму положительной обратной связи и овуляции. Чрезмерная секреция лютеинизирующего гормона может способствовать атрезии или лютеинизации фолликулов. Длительная блокада РЭ на уровне центральной нервной системы может приводить к гиперсекреции гонадотропинов, множественной овуляции, наступлению многоплодной беременности и в некоторых случаях развитию синдрома гиперстимуляции яичников.

У тамоксифена также обнаружена способность стимулировать фолликулогенез, поэтому тамоксифен используют в качестве индуктора овуляции. Только спустя десятилетия обнаружили благоприятное действие тамоксифена при РМЖ, что и послужило основанием для его применения при лечении этого заболевания. Несмотря на структурное сходство с кломифеном, тамоксифен в значительно меньшей степени неблагоприятно влияет на эндометрий и цервикальный канал. В ходе исследования [36] преимущества тамоксифена над кломифеном не подтвердились. Тамоксифен оказывает благоприятный эффект на липидный обмен, снижая уровень липопротеинов низкой плотности в крови, но в отличие от эстрогенов не вызывает повышения уровня липопротеинов высокой плотности. Кратковременное использование тамоксифена в качестве индуктора овуляции клинически значимо не воздействует на снижение минеральной плотности костной ткани. При лечении ановуляторного бесплодия частота индукции овуляции тамоксифеном составляет 57–95 %, частота наступления беременности — 10–20 %, что сопоставимо с результатами при использовании кломифена. Совместное применение тамоксифена и кломифена было более эффективным по сравнению с монотерапией кломифеном [37].

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов для лечения климактерических состояний

Постменопаузальный период у женщин характеризуется возрастными особенностями нейроэндокринной регуляции, создающими предпосылки для гиперпластических изменений в эндометрии [38]. В период менопаузы даже низкие дозы эстрогенов, синтезируемых в надпочечниках и метаболизируемых в периферических тканях, способствуют развитию относительной эстрогенизации эндометрия и при резком снижении прогестерона вызывают пролиферативные процессы с развитием гиперплазии и, в ряде случаев, неоплазии. Различия в спектре клинических проявлений и их выраженности в некоторой степени объясняют конституциональными особенностями плотности распределения РЭ в органах и тканях.

В клинической практике до сих пор отсутствует единое мнение по тактике ведения женщин, принимающих тамоксифен. Исследования показали, что среди женщин в постменопаузе с ЭР-позитивными вариантами опухоли применение тамоксифена позволяет статистически значимо увеличить безрецидивную выживаемость, общую выживаемость, а также значительно уменьшить частоту возникновения контрлатерального РМЖ [39, 40]. Несмотря на антиэстрогенное действие на ткань молочной железы, тамоксифен оказывает слабое эстрогеноподобное действие на ряд тканей, прежде всего на эндометрий в постменопаузальном периоде [41, 42].

При применении тамоксифена отмечено увеличение частоты развития полипов, гиперплазии эндометрия, а в некоторых случаях — аденокарциномы эндометрия [40, 43], поэтому женщины, принимающие тамоксифен, должны находиться под постоянным наблюдением гинеколога. В исследовании MORE установлено, что ралоксифен в дозе 120 мг/день снижает риск развития когнитивных нарушений в постменопаузе на 33 % [44]. Ралоксифен применяют в лечении постменопаузального остеопороза, он обладает защитными свойствами в отношении молочной железы, но вызывает приливы, поэтому не может быть использован для лечения симптомов менопаузы.

Оспемифен представляет собой новое производное трифенилэтилена, структурно подобное тамоксифену, но без 2-(диметиламино)-этокси-области. Он оказывает эстрогенные эффекты в костной ткани, частичные ЭР-агонистические эффекты в тканях матки и влагалища, а также антипролиферативные эффекты в молочной железе [45]. Оспемифен доступен в США для лечения умеренной и тяжелой диспареунии, связанной с постменопаузальным синдромом. 20 ноября 2014 г. Комитет по лекарственным средствам для использования человеком рекомендовал одобрить применение оспемифена в Европейском союзе для лечения умеренного и тяжелого симптоматического постменопаузального синдрома у женщин в постменопаузе [46].

Фулвестрант эффективен при лечении резистентных к тамоксифену заболеваний и, в отличие от тамоксифена, не обладает свойствами агонистов эстрогена. Ежемесячные внутримышечные инъекции фульвестранта столь же эффективны и так же хорошо переносятся, как и пероральный анастрозол при ежедневном приеме, в случае лечения женщин в постменопаузе. Фулвестрант обеспечивает эффективный и хорошо переносимый вариант лечения гормонально-положительного метастатического РМЖ у женщин в постменопаузе с прогрессированием заболевания после антиэстрогенной терапии [20].

Таким образом, поиск «идеального» СМРЭ — альтернативы заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе — при противопоказаниях для назначения эстрогенов продолжается. Такой препарат должен не только быть эффективным в лечении постменопаузального остеопороза и обладать защитными свойствами в отношении ткани молочной железы, но и оказывать благоприятные эффекты на сердечно-сосудистую и центральную нервную системы, успешно лечить климактерический синдром с минимумом побочных эффектов [47].

Заключение

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов широко применяют в качестве гормональной терапии для лечения рака молочной железы, климактерических состояний, синдрома поликистозных яичников, для стимуляции овуляции, профилактики и лечения постменопаузального остеопороза. Селективность их действия на рецепторы с различным профилем агонистического/антагонистического действия в эстрогензависимых тканях организма определяет перспективность их применения в качестве адъювантной терапии. До настоящего времени остаются не совсем ясными вопросы безопасности селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, поэтому необходимы дальнейшие наблюдательные исследования в этой области.

About the authors

Lyudmila S. Polyanskikh

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Author for correspondence.
Email: polyanskikh-83@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9994-8341
SPIN-code: 2501-8880

Researcher. The Pharmacology Group, the Department of Pathomorphology

Russian Federation, Saint Petersburg

Maria A. Petrosyan

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Email: mariya@labpharm.spb.ru
ORCID iD: 0000-0001-7347-6104
SPIN-code: 5329-5420

PhD, Leading Researcher. The Pharmacology Group, the Department of Pathomorphology

Russian Federation, Saint Petersburg

Svetlana N. Morozkina

Saint Petersburg National Research University of Information Technologies, Mechanics and Optics

Email: i_norik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0122-0251
SPIN-code: 3215-0328

PhD, Associate Professor, Engineer

Russian Federation, Saint Petersburg

Elena V. Baziyan

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Email: waz2107gen@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7837-3315
SPIN-code: 2232-9914

Researcher. The Pharmacology Group, the Department of Pathomorphology

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files