Efficiency of application of metformin and its combination with combined oral ontrceptive, containing drospirenone, in women with polycystic ovary syndrome

Full Text

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) встречается у 30–40 % женщин с эндокринным бесплодием. СПЯ — наиболее частое состояние, при котором наблюдается сочетание гиперандрогенемии и инсулинорезистентности. В 1980 году Burghen G. A. и соавт. [6] впервые описали наличие зависимости между гиперинсулинемией и гиперандрогенемией у больных СПЯ. Нарушения углеводного обмена в виде нарушения толерантности к глюкозе имеют 30–40 % больных СПЯ и 7,5 % больных — в виде сахарного диабета (СД) 2 типа [15, 16]. По мнению Legro R. S. и соавт. [15], у больных СПЯ имеется повышенный риск развития нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) и СД 2 типа в молодом возрасте по сравнению с популяционными данными. Тактика лечения больных СПЯ зависит от патогенетических механизмов развития заболевания и жалоб больных. Первым этапом лечения является снижение массы тела и коррекция метаболических нарушений. Коррекция метаболических нарушений заключается в диетотерапии, изменении образа жизни (физические нагрузки, отказ от курения и употребления алкоголя) и применения инсулиносенситайзеров. К ним относятся метформин и тиазолидиндионы (пиоглитазон, розиглитазон). Сведения об эффективности метформина крайне противоречивы. По одним данным [1, 10, 12], применение метформина ведет к достоверному снижению уровня андрогенов в крови, уменьшению гиперинсулинемии и улучшению менструального цикла. У части больных восстанавливается овуляторный менструальный цикл [4, 11, 12], происходит снижение массы тела на фоне применения метформина [8]. По другим данным, применение метформина не приводит к изменению индекса массы тела (ИМТ) [4, 10] и не влияет на менструальный цикл. По данным мета-анализа, проведенного в 2007 году [14], на фоне применения метформина не было клинически значимых изменений в частоте наступления овуляции, не обнаружено влияния на ИМТ, гирсутизм, соотношение ЛГ/ФСГ и уровень андрогенов в крови. По данным другого мета-анализа [13], метформин менее эффективен в восстановлении менструального цикла, чем комбинированные оральные контрацептивы (КОК), и имеет побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, которые могут являться причиной отказа от дальнейшего лечения. Метформин менее эффективен в снижении уровня андрогенов (тестостерона, индекса свободного андрогена (ИСА)) и влияния на структуру и объем яичников, чем КОК. Ввиду отсутствия работ, посвященных сравнению эффективности применения метформина и его сочетания с КОК, содержащим метаболически нейтральный гестаген дроспиренон, у больных СПЯ, нам представлялось интересным провести уточнение эффективности этих двух видов лечения. Цель исследования Цель исследования заключалась в оценке эффективности применения метформина и его сочетания с КОК, содержащим дроспиренон, у больных СПЯ. Материалы и методы В исследуемую группу вошли 117 больных СПЯ. Диагноз устанавливался на основании критериев согласительного Роттердамского консенсуса [17]. Средний возраст больных составил 23,9 ± 0,4 года. Контрольную группу составили 35 здоровых женщин репродуктивного возраста (средний возраст 25,5 ± 0,3 года) с регулярным овуляторным менструальным циклом без симптомов андрогензависимой дермопатии. Всем больным проводилось клиническое и лабораторное обследование, включающее в себя оценку менструального цикла и репродуктивной функции, весо-ростовых показателей, степени выраженности гирсутизма, а также гормональное и ультразвуковое исследования. Для оценки степени ожирения использовали величину индекса массы тела. Всем больным проводилось лабораторное обследование, которое включало в себя проведение пробы на толерантность к глюкозе (ПТГ). До начала проведения ПТГ и сразу после ее окончания определяли уровень инсулина в крови. Определение содержания в крови фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина, андростендиона, дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭА-С), 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП), тестостерона, глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), с расчетом индекса свободного андрогена (ИСА), дигидротестостерона проводили на 5–8-й день спонтанного или индуцированного гестагенами цикла (в случае аменореи — в любой день). ИСА рассчитывали по формуле: (тестостерон (нмоль/л) × 100))/ГСПС (нмоль/л). На 21–23 день менструального цикла проводилось определение содержания пролактина и прогестерона в крови. Уровень ФСГ, ЛГ, пролактина, прогестерона, тестостерона, ГСПС, ДЭА-С в крови определяли иммуноферментным методом с использованием наборов фирмы «Алкор-Био» (Россия). Уровень андростендиона, дигидротестостерона, 17-ОНП, инсулина определяли иммуноферментным методом с использованием наборов фирмы «DRG-Diаgnostics» (Германия). Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли t-критерий Стьюдента и ранговый U-критерий Манна–Уитни, при сравнении частотных величин — χ 2-критерий Пирсона. Статистическая обpаботка матеpиала выполнялась на персональном компьютере с использованием стандаpтного пакета пpогpамм пpикладного статистического анализа (Statistica for Windows v. 6.0). Кpитический уpовень достовеpности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых pазличий или фактоpных влияний) пpинимали pавным 0,05. Результаты и их обсуждение При оценке состояния углеводного обмена было установлено, что нарушение толерантности к глюкозе имелось у 42 (36 %) больных, из них по результатам ПТГ у одной был диагностирован сахарный диабет 2 типа (0,9 %). У 75 (64 %) больных ПТГ была в пределах нормы. Полученные данные соответствуют данным других авторов [15]. Частота выявления нарушения толерантности к глюкозе у больных СПЯ была существенно выше, чем у здоровых женщин репродуктивного возраста — 7,8 %. При сравнении клинической характеристики больных с нормальной и нарушенной ПТГ не было выявлено никаких различий как по весо-ростовым показателям, так и по времени появления симптомов андрогензависимой дермопатии. Возраст больных, а также возраст нарушения менструального цикла не различались между двумя группами. Средний возраст наступления менархе составил 13,3 ± 0,1 года, не отличался от возраста менархе у женщин контрольной группы (13,0 ± 0,1 года; р > 0,1). У 36 больных НТГ было выявлено в возрасте менее 30 лет и у 6 женщин — в 30–34 года. Независимым фактором, влияющим на развитие сахарного диабета 2 типа, является возраст. Такая же тенденция сохраняется и при СПЯ, но увеличение доли больных с нарушением толерантности к глюкозе происходит в более раннем возрасте, чем в популяции [2]. Обращает на себя внимание одинаковая частота выявления нарушения толерантности к глюкозе (табл. 1) у больных как с нормальной, так и с избыточной массой тела (32,7 и 38,7 % соответственно, р > 0,1), тогда как другими авторами [1, 3, 5, 15] приводятся данные о преобладании нарушения толерантности к глюкозе у больных с избытком массы тела. Это диктует необходимость проведения ПТГ всем больным с подозрением на СПЯ, независимо от возраста и ИМТ, что соответствует рекомендациям Международного общества по гиперандрогении и СПЯ [7]. Даже при нормальной ПТГ уровень инсулина в крови был достоверно выше у обследованных нами больных СПЯ по сравнению с показателем в контрольной группе. Гиперинсулинемия натощак встречалась у 43 % больных с нормальной ПТГ и у 62,5 % — с НТГ, в то время как повышенные уровни инсулина в крови в ответ на прием глюкозы были у 50 и 83 % больных соответственно. Сравнительный анализ данных гормонального обследования (табл. 2) продемонстрировал отсутствие различий между больными с нормальной и нарушенной ПТГ по уровню гонадотропных гормонов и андрогенов в крови. При этом у больных обеих групп уровни гонадотропинов, тестостерона, свободного тестостерона, дигидротестостерона в крови и ИСА были значительно выше, чем аналогичные показатели в контрольной группе. Однако не было различий в содержании адреналовых андрогенов в крови — как у больных с нормальной ПТГ, так и с НТГ они соответствовали значениям у здоровых женщин. Больные, у которых было выявлено НТГ, получали в течение 6 месяцев терапию метформином по 850 мг 2 раза в день. Все больные получали диетотерапию — стол 9 А. Монотерапию метформином получали 24 больные (1-я группа). У 18 больных метформин применялся в сочетании с КОК, в состав которого входит 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона (2-я группа). Избыточный вес был у 13 больных 1-й группы, из них избыток массы тела — у 8 и ожирение I степени — у пяти женщин. Во 2-й группе больных избыток массы тела был у 10 больных. Все больные с избыточным весом получали субкалорийную диету. ПТГ проводилось до начала лечения и через 6 месяцев лечения на фоне отмены метформина и расширения диетических рекомендаций. На фоне проводимой терапии жалобы на тошноту в первые дни лечения предъявляли 4 больных, у трех была диарея в течение первых 2–3 дней приема метформина, боли в животе, сопровождающиеся вздутием, беспокоили одну больную. Все побочные эффекты прошли при увеличении продолжительности терапии. У одной больной терапия была отменена в связи с частой рвотой и в дальнейшем она получала диетотерапию в сочетании с пиоглитазоном. Через 6 месяцев лечения в 1-й группе больных произошло статистически значимое снижение базального уровня инсулина в крови (16,0 ± 1,7 мМЕ/л и 10,1 ± 1,2 мМЕ/л соответственно, р < 0,01), при этом наблюдалось выраженное снижение уровня инсулина в крови после нагрузки глюкозой (53,3 ± 7,6 мМЕ/л и 25,5±3,9 мМЕ/л соответственно, р < 0,001). НТГ сохранилось через 0,5 года лечения у четырех (17,4 %) из 23 больных. На фоне применения метформина в сочетании с КОК нормализация ПТГ произошла у 15 из 18 больных (83,3 %), что не отличалось от данных при лечении только метформином (р > 0,05). Также не было получено различий в динамике снижения базального и стимулированного уровня инсулина в крови между больными обеих групп. В 1-й группе больных через 6 месяцев лечения (рис. 1) произошло увеличение числа больных с нормальной массой тела (с 10 до 14), и только у одной больной сохранялось ожирение I степени (при этом у нее произошло снижение веса на 7 кг). Динамика массы тела не различалась между двумя исследуемыми группами. Увеличения массы тела не было ни у одной больной. У всех 23 больных 1-й группы до лечения было нарушение менструального цикла, проявляющееся в виде вторичной аменореи у 8 женщин, опсоменореи — у 12 и меноррагии — у 3. На фоне монотерапии метформином восстановление регулярного менструального цикла произошло у 7 (30,4 %) больных (у одной больной до начала лечения была вторичная аменорея, менструальный цикл восстановился через 2 месяца приема метформина). В нашем исследовании получена низкая эффективность метформина в восстановлении овуляторного менструального цикла — у 3 больных (13 %), и наступлении беременности — у двух (8,7 %), что согласуется с данными других исследований [9, 14]. У 16 больных через 3 месяца лечения не произошло восстановления регулярного менструального цикла. В данной группе больных при сохраняющейся опсоменорее к терапии был добавлен микронизированный прогестерон, а в случае вторичной аменореи — КОК, содержащий дроспиренон. После менструальноподобной реакции осуществлялся переход на терапию микронизированным прогестероном. На протяжении всего периода лечения (метформин в сочетании с диетотерапией) значимых изменений объема и структуры яичников не было. Также не было изменения гирсутного числа (до лечения 16,3 ± 0,3 балла, через 6 месяцев 16,0 ± 0,4 балла; р > 0,1). Следовательно, терапия метформином показана только для коррекции гиперинсулинемии и нарушения углеводного обмена. На фоне применения метформина в сочетании с КОК происходило достоверное уменьшение объема и структуры яичников (табл. 3) и имелась тенденция к снижению гирсутного числа с 15,8 ± 1,9 балла до 13,8 ± 1,9 балла, однако эти изменения не были статистически достоверными (р > 0,05). Учитывая высокую эффективность данной терапии в коррекции углеводного обмена в сочетании с благоприятным воздействием на объем яичников, а также доказанными антиандрогенными свойствами дроспиренона, данный вид комбинированной терапии (метформин в сочетании с КОК, содержащим дроспиренон), может быть рекомендован больным СПЯ, имеющим НТГ, в качестве первого этапа лечения. Выводы Нарушение толерантности к глюкозе встречается у 36 % больных СПЯ. При этом у половины больных с нарушением толерантности к глюкозе отсутствует избыток массы тела, что указывает на необходимость проведения ПТГ всем больным СПЯ. Использование метформина у больных СПЯ приводит к уменьшению гиперинсулинемии и нормализации углеводного обмена, что указывает на целесообразность его применения для коррекции метаболических нарушений. Сочетание диетотерапии и метформина приводит к снижению массы тела у больных СПЯ. Нецелесообразно применение метформина у больных СПЯ с бесплодием ввиду его низкой эффективности. Применение метформина в сочетании с КОК, содержащим дроспиренон, может являться первой линией лечения больных СПЯ, имеющих НТГ.

About the authors

Yelena Leonidovna Soboleva

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS

Email: doclena@inbox.ru
MD, Senior research associate, Reproductive Endocrinology Department

References

Supplementary files