Hormonal contraception with progestagen desogestrel in women with diffuse non-toxic goiter аnd autoimmune thyroiditis

Full Text

Актуальность Ежегодно в мире число женщин, применяющих современные методы контрацепции, увеличивается. Тем не менее, применение комбинированных оральных контрацептивов ограничено риском тромбоэмболических осложнений. Прогестагенсодержащие оральные контрацептивы - один из видов гормональной контрацепции, который был создан в связи с необходимостью исключить эстрогенный компонент, обусловливающий большинство метаболических нарушений [4, 5, 6]. Прогестагенсодержащие контрацептивы используют не только для предохранения от нежелательной беременности, но и с лечебной целью при гиперплазии эндометрия, генитальном эндометриозе, миоме матки, фиброзно-кистозной болезни молочных желез [4, 6, 9]. В течение ряда лет исследуется возможность применения прогестагенсодержащих гормональных контрацептивов при различных видах патологии щитовидной железы, так как заболевания щитовидной железы встречаются в 5-10 раз чаще у женщин, чем у мужчин и, как правило, развиваются в репродуктивном возрасте [3, 7, 9, 8]. Прогестерон вызывает множество ответов в женской репродуктивной системе, также как и в тканях других систем, таких как костная ткань, сердечно-сосудистая и дыхательная системы, почки, жировая ткань, мозг и клетки иммунной системы [16]. Кроме того, прогестерон участвует в процессе фолликулогенеза, овуляции, лютеинизации, сократительной активности матки, влияет на транспортную функцию маточных труб и секрецию цервикальной слизи, но наиболее хорошо изученным и, возможно, более существенным является его воздействие на эндометрий [16, 13]. Повышение уровня прогестерона в крови приводит к торможению эстроген-зависимой пролиферации эпителиальных клеток эндометрия, секреторной трансформации желез [13]. Во время средней секреторной фазы прогестерон способствует созданию в эндометрии оптимальных условий, необходимых для имплантации эмбриона. При отсутствии беременности снижение уровня прогестерона в крови вызывает деградацию поверхностного слоя эндометрия и менструальное отторжение. Прогестерон способен влиять на локальный синтез эстрогенов в тканях молочных желез, стимулируя продукцию ферментов, находящихся в эпителии протоков, тем самым уменьшает пролиферативную активность эпителия [4]. Banu K. S. [11] и Domoslawski P. [13] обнаружили, что как в опухолевых, так и в неизменённых клетках щитовидной железы имеются α- и β-рецепторы к эстрогенам, андрогенам и прогестерону. Повышение параметров тиреоидной активности во вторую фазу менструального цикла свидетельствует о возможном стимулирующем действии прогестерона на щитовидную железу. Диффузный нетоксический зоб (ДНЗ) является распространенным заболеванием щитовидной железы и встречается чаще в местностях с дефицитом йода в окружающей среде. Частота встречаемости этой патологии колеблется от 5-10 % до 80-90 % [3]. Большое медико-социальное значение йодного дефицита для России обусловлено тем, что более или менее выраженный дефицит йода наблюдается почти на всей ее территории [6]. Другим частым заболеванием щитовидной железы является аутоиммунный тиреоидит - органное аутоиммунное заболевание. Распространенность аутоиммунного тиреоидита среди женщин репродуктивного возраста колеблется от 5 % до 26 % [3, 10, 8]. Гестагены, входящие в состав гормональных контрацептивов, достаточно разнообразны по своей химической структуре, фармакологическим особенностям, спектру взаимодействия с рецепторным аппаратом клеток. Гестагены обладают не только прогестагенным действием, но могут обладать другими эффектами. Это определяется их связыванием с рецепторами клеток, что приводит к появлению ряда дополнительных свойств, метаболических эффектов и возможных побочных явлений [14]. Так, некоторые гестагены могут обладают адрогенной активностью (производные 19-нортестостерона). Гестагены третьего поколения - дезогестрел, гестоден отличаются низкой тропностью к рецепторам андрогенов, что определяет их низкую андрогенную активность [14]. Некоторые гестагены взаимодействуют с глюкокортикоидными рецепторами (гестоден), рецепторами к альдостерону (гестоден, дроспиренон), препятствуя задержке жидкости в организме. Контрацептивы, содержащие только гестагены, в частности дезогестрел, относящиеся к последнему поколению производных 19-норстероидов, являются эффективными средствами контрацепции и могут быть использованы у женщин, которым противопоказано назначение эстрогенов [14, 16]. Исключение эстрогенного компонента определяет ряд преимуществ гестагенных контрацептивов перед комбинированной контрацепцией, а именно: отсутствие эстрогензависимых побочных эффектов, лучшую переносимость, меньшее системное влияние на организм, возможность применения во время лактации - препарат не влияет на количество и качество молока [13, 14]. У женщин приминающих дезогестрел происходит подавление овуляции и секреторной трансформации эндометрия, за счет чего при длительном применении препарата может наблюдаться аменорея, однако у ряда больных отмечаются межменструальные кровянистые выделения [13, 14]. S. Olsson и соавторы [17] изучили влияние гестагенсодержащих контрацептивов на функцию щитовидной железы и установили, что их применение не изменяет или незначительно повышает уровень свободного тироксина в крови. По другим данным [2, 1], использование гестагена дезогестрела у здоровых женщин и больных аутоиммунным тиреоидитом не приводило к изменению свободных фракций тиреодных гормонов в крови. Половые стероидные гормоны и их аналоги оказывают влияние на иммунную систему [19]. Прогестерон и эстроген подавляют активность Т-хелперов 1-го типа (клеточный иммунитет) и усиливают активность Т-хелперов 2-го типа (гуморальный иммунитет). По данным Акопян А. Н. и соавторов [2, 1], применение гестагена дезогестрела сопровождается уменьшением аутоантител к тиреопероксидазе в крови больных аутоиммунным тиреоидитом. Мы не встретили в литературе сведений о влиянии гестагенных контрацептивов на объем щитовидной железы. Целью нашего исследования явилось изучение влияния гестагена дезогестрела на размеры и функцию щитовидной железы у здоровых женщин, женщин с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом. Материалы и методы исследования В исследование были включены 70 женщин, принимавших гестаген дезогестрел в суточной дозе 75 мкг в течение 12 месяцев. Первую группу составили 20 женщин с диффузным нетоксическим зобом. Во вторую группу были включены 30 женщин с аутоиммунным тиреоидитом, из них 15 женщин получали тироксин. Группа контроля состояла из 20 женщин без патологии щитовидной железы. Критериями включения в I и II группы явля лись: • возраст женщин от 18 до 45 лет; • аутоиммунный тиреоидит; • диффузный нетоксический зоб; • регулярный менструальный цикл; • согласие на применение дезогестрела с целью контрацепции. Критериями исключения являлись: • неустраненный тиреотоксикоз; • некомпенсированный гипотиреоз; • узловой зоб; • беременность; • курение; • артериальное давление более 140/80 мм рт. ст.; • тромбоз и тромбоэмболии в анамнезе; • тяжелая экстрагенитальная патология; • кровотечения из половых путей неясной этиологии; • злокачественные новообразования в настоящее время или в анамнезе. Перед назначением дезогестрела, а также через 12 месяцев применения препарата, проводили комплексное обследование больных. Показатели гемокоагуляции (активированное парциальное тромбопластиновое время, протромбиновое время, протромбиновый индекс, тромбиновое время, фибриноген) определяли с помощью коагулометра АСL-200 (Instrumentation Laboratory, Испания) и реактивов HemosIL (Италия). Показатели липидного спектра крови (общий холестерин, триглицериды, липопротеины высокой плотности (ЛПВП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), коэффициент атерогенности (КА)) определяли с использованием биохимического анализатора «Коnelab 60/60i», (Финляндия). С помощью иммуноферментного метода проводили определение: в крови свободного трийодтиронина (св. Т 3), свободного тироксина (св. Т 4), тиреотропного гормона (ТТГ), аутоантител к тиреопероксидазному антигену (ТПО) с использованием стандартных наборов фирмы «Алкор-Био» (Россия). Эхографию щитовидной железы проводили с использованием мультичастотного датчика (частота 7,5-10 МГц) на аппарате Аloka SSD-1700 (Япония). Измерение объема щитовидной железы проводили при поперечном и продольном сканировании. Объем щитовидной железы рассчитывали по формуле J. Brunn [12]. Обработку данных проводили с использованием общепринятых методов медицинской статистики с помощью программных систем Microsoft Excel и «Statistica 6.0». Для определения значимости (достоверности) различий сопоставляемых средних величин использовали критерий Стьюдента и непараметрические критерии Вилкоксона, Манна-Уитни для несвязанных совокупностей. Различия считали достоверными при p < 0,05. Результаты и обсуждение Средний возраст женщин с ДНЗ колебался от 19 лет до 41 года и составил в среднем 27,5 ± 3,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) до начала приема дезогестрела составлял 22,4 ± 0,5 кг/м2. Возраст женщин с аутоиммунным тиреоидитом находился в диапазоне от 16 до 45 лет и составил в среднем 27,5 ± 0,8 года. Средний ИМТ до начала приема дезогестрела у больных аутоиммунным тиреоидитом составлял 20,6 ± 0,6 кг/м2. Женщины, включенные в группу контроля, были в возрасте от 20 до 43 лет (в среднем 27,7 ± 0,9 года). Средний показатель ИМТ до начала приема дезогестрела в контрольной группе составлял 21,3 ± 0,3 кг/м2. На протяжении 12 месяцев приема дезогестрела в суточной дозе 75 мкг наблюдались следующие побочные эффекты, не требующие отмены препарата: у 16 женщин первой группы, у 22 женщин второй группы и 17 женщин группы контроля отмечались межменструальные кровянистые выделения из половых путей; у 4 больных первой группы, у 8 больных второй группы и трех женщин группы контроля была аменорея. Из 30 больных аутоиммунным тиреоидитом у 15 женщин сохранялся эутиреоз, у 15 - имелся субклинический гипотиреоз. Все больные с субклиническим гипотиреозом получали тироксин в суточной дозе от 50 мкг до 75 мкг. Через 12 месяцев применения дезогестрела во всех обследованных группах женщин достоверного изменения ИМТ выявлено не было (таб л. 1). При анализе показателей жирового обмена у здоровых женщин, женщин с аутоиммунным тиреоидитом и женщин с ДНЗ не было выявлено изменений показателей липидного спектра крови на фоне применения дезогестрела в течение 12 месяцев (табл. 2). Показатели свертывающей системы крови во всех группах женщин на фоне приема дезогестрела в суточной дозе 75 мкг в течение 12 месяцев достоверно не изменились (табл. 3). Установлено, что частота тромбозов глубоких вен при использовании комбинированных оральных контрацептивов зависит от дозы эстрогенного компонента и типа гестагена [18]. Эти данные подчеркивают важность определения показателей свертывающей системы крови перед назначением комбинированных оральных и гестагенных контрацептивов. При ультразвуковом сканировании щитовидной железы во всех группах женщин в течение 12 месяцев применения дезогестрела в суточной дозе 75 мкг не было выявлено появления узлов в щитовидной железе. При изучении объема щитовидной железы на фоне применения дезогестрела были получены следующие результаты (табл. 4). В группе женщин с аутоиммунным тиреоидитом без терапии тироксином через 12 месяцев применения дезогестрела объем щитовидной железы достоверно не изменился, однако на фоне применения тироксина объем щитовидной железы через 12 месяцев достоверно (p < 0,05) уменьшился с 16,1 ± 0,3 см 3 до 15,2 ± 0,2 см3. У здоровых женщин и женщин с ДНЗ объем щитовидной железы не изменился под влиянием прогестагена дезогестрела. У женщин с аутоиммунным тиреоидитом, получавших тироксин в суточной дозе 50-75 мкг, произошло достоверное (p < 0,05) снижение уровня ТТГ в крови с 2,0 ± 0,1 мМЕ/л до 1,5 ± 0,2 мМЕ/л. Достоверных различий уровня ТТГ в крови женщин группы контроля и женщин с ДНЗ за 12 месяцев применения дезогестрела выявлено не было. Результаты определения уровня ТТГ в крови здоровых женщин, женщин с ДНЗ и аутоиммунным тиреоидитом представлены в таблице 5. Уровень свободного тироксина и свободного трийодтиронина в крови на фоне применения дезогестрела в суточной дозе 75 мкг в течение 12 месяцев у всех обследованных групп женщин достоверно не изменился, что указывает на то, что прием прогестагена дезогестрела не влияет на функциональную активность щитовидной железы. Уровень аутоантител к тиреопероксидазе у женщин с аутоиммунным тиреоидитом достоверно (p < 0,05) снижался на фоне приема дезо гестрела (рис. 1). Таким образом, дезогестрел в суточной дозе 75 мкг в течение 12 месяцев приема у здоровых женщин и женщин с ДНЗ не оказывает влияния на размеры и функцию щитовидной железы. У женщин с аутоиммунным тиреоидитом прием дезогестрела в течение 12 месяцев приводит к достоверному снижению в сыворотке крови уровня аутоантител к тиреопероксидазе. Выводы 1. Дезогестрел в суточной дозе 75 мкг не оказывает влияния на объем и функцию щитовидной железы здоровых женщин, больных диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом. 2. У женщин с аутоиммунным тиреоидитом прием дезогестрела в суточной дозе 75 мкг в течение 12 месяцев приводит к достоверному снижению в сыворотке крови уровня аутоантител к тиреопероксидазе. 3. Прием дезогестрела в суточной дозе 75 мкг в течение 12 месяцев у здоровых женщин, женщин с диффузным нетоксическим зобом и женщин с аутоиммунным тиреоидитом не оказывает отрицательного влияния на показатели свертывающей системы крови и липидный обмен. 4. Применение дезогестрела в суточной дозе 75 мкг у здоровых женщин, женщин с диффузным нетоксическим зобом и женщин с аутоиммунным тиреоидитом не способствует формированию узлов щитовидной железы.

About the authors

Galina Petrovna Pologoyko

PSPbGMU name. acad. I. P. Pavlov

Email: pologoykog@mail.ru
post-graduate student. Department of Obstetrics and Gynecology

Maria Igorivna Yarmolinskaya

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS

Email: m.yarmolinskaya@gmail.com
MD. Leading Scientific Researcher of the department of reproductive endocrinology

Tatyana Mihajlovna Lekareva

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS

Email: iagmail@ott.ru
gynecologist of the department of gynecological endocrinology

References

Supplementary files