Importance of genital endometriosis in pathogenesis of infertility

Full Text

В настоящее время не существует консенсуса о клеточной и молекулярной природе генитального эндометриоза и, несмотря на большие достижения в понимании этиологии и патогенеза, клиницисты не имеют единой тактики лечения заболевания. Одним из распространенных клинических проявлений эндометриоза является нарушение репродуктивной функции. Известно, что частота бесплодия при всех локализациях генитального эндометриоза примерно в 3-4 раза превышает частоту бесплодия в популяции, а частота самопроизвольного прерывания беременности (чаще в 1 триместре) колеблется от 10 до 50 % [1]. По некоторым данным [34], до 50 % женщин с эндометриозом бесплодны. Однако данные литературы, посвященные этой теме, носят противоречивый характер. Бесплодие и эндометриоз Бесплодие определяется как отсутствие наступления беременности через 1 год регулярной половой жизни без контрацепции. У здоровых женщин вероятность наступления беременности в каждом отдельном менструальном цикле составляет 15-20 %, тогда как у женщин с генитальным эндометриозом без терапии эта вероятность снижается до 2-10 % [43, 74]. Существует множество систем стадирования и оценки степени эндометриоза [34], но не каждый метод предсказывает исходы, относящие к фертильности в каждом цикле. Факторы, влияющие на фертильность при эндометриозе, сгруппированы в парадигму оценки риска бесплодия - индекс фертильности при эндометриозе (EFI) [4]. EFI предсказывает частоту наступления беременности у пациенток с хирургически подтвержденным эндометриозом, основываясь на степенях пересмотренной классификации американского общества фертильности (r-AFS), функциональной оценке маточных труб и яичников, длительности бесплодия и анамнестических данных о беременностях. Связь между эндометриозом и бесплодием была доказана более 20 лет назад на моделях животных [9, 25, 40, 68]. Негативное влияние эндометриоза на фертильность подтверждается опытом применения инсеминации донорской спермой в парах с мужским фактором бесплодия. Частота наступления беременности при применении донорской спермы варьировала в зависимости от возраста и составляла от 54 % до 75 % со средней частотой ежемесячного наступления беременности (MFR) 0,05-0,13 (5-13 % в месяц) при применении искусственной инсеминации [34]. Сообщалось о частоте MFR 0,12 у здоровых женщин по сравнению с показателем 0,036 у женщин с эндометриозом минимальной степени распространенности [34]. Также при использовании замороженной спермы доноров в проспективном рандомизированном исследовании было показано, что как интрацервикальная, так и внутриматочная инсеминации, были более успешными у женщин без эндометриоза по сравнению с больными эндометриозом [74]. Известно о снижении качества эмбрионов и уменьшении частоты наступления беременностей в циклах ЭКО при эндометриозе. Эндометриоз уменьшает частоту успешного продвижения гамет по фаллопиевым трубам. Проведенный мета-анализ [5] показал, что эндометриоз уменьшает частоту успешных попыток ЭКО в прямой зависимости от степени распространенности заболевания. Показано, что женщины с III/IV степенью распространенности наружного генитального эндометриоза (НГЭ) имеют значительно более низкую частоту имплантации по сравнению со здоровыми женщинами (13,7 % и 28,3 % соответственно), а также достоверно меньшую частоту наступления беременности (22,6 % и 40,0 % соответственно). Проведенный в 2002 году мета-анализ 22 исследований, описывающий исходы ЭКО у больных с НГЭ показал, что частота беременностей после ЭКО была значительно ниже у женщин с III-IV степенью НГЭ, по сравнению с I-II степенями НГЭ, что подразумевает потенциальную «эндометриоидную природу» этих отличий [8]. Эти данные согласуются с результатами другой работы, показавшей, что эндометриоз играет определяющую роль в фертильности в случае распространенных форм заболевания [78]. Сниженная частота оплодотворения при I-II степени распространенности НГЭ может быть причиной снижения фертильности, вероятно, из-за неблагоприятного влияния заболевания на качество эмбрионов [20]. Однако имеются данные о том, что эндометриоз не приводит к уменьшению частоты наступления беременностей при процедурах ЭКО/ИКСИ [33]; а частота наступления беременности при эндометриоидных кистах яичников такая же, как и при других доброкачественных опухолях яичников, однако отмечено ухудшение качества эмбрионов [50]. Механизмы бесплодия при эндометриозе Несмотря на многочисленные обсуждения в литературных источниках, причинно-следственные взаимоотношения между эндометриозом и бесплодием не полностью ясны. Основные гипотезы генеза нарушения фертильности при эндометриозе следующие [33]: 1 - перитонеальные факторы, включающие изменения в перитонеальной жидкости, спайки, воспалительные влияния, связанные с активированными макрофагами, вариабельность биоактивных факторов, влияющих на овуляцию, оплодотворение, качество эмбриона и имплантацию, нарушение тазовой анатомии и нарушенные свойства брюшины, которые могут приводить в том числе и к трубному фактору бесплодия; 2 - овариальные факторы, которые связаны с эндокринными и овуляторными изменениями и приводят к нарушениям качества ооцитов и эмбрионов; 3 - факторы, связанные с паракринными регуляторными механизмами, вовлеченные в эпителиально-мезенхимальные взаимоотношения, которые приводят к нарушениям имплантации. Особое место отводится «прогестероно-резистентности», являющейся не только причиной при неудачах имплантации у женщин с бесплодием и эндометриозом, но и объясняющей рецидивы заболевания. Кроме того, существуют данные, что у пациенток с эндометриозом имеется избыток железа в различных отделах брюшной полости (в перитонеальной жидкости, эндометриоидных гетеротопиях, брюшине и макрофагах) и отмечено, что повышенный уровень железа снижает акросомальную реакцию и тем самым нарушает фертильность. Кроме того, железо, являясь прооксидантом, играет роль в развитии воспалительной реакции при эндометриозе [27, 55, 66]. Также существуют данные о нарушении транспорта спермы, что может приводить к нарушению фертильности у женщин, страдающих этим заболеванием [48]. Значение эндокринных факторов в патогенезе эндометриоза и бесплодия Несомненно, НГЭ является гормонозависимым заболеванием. Известно, что развитие различных форм эндометриоза происходит на фоне нарушений функционирования «гипоталамо-гипофизарно-яичниковой» системы. В репродуктивном возрасте заболевание характеризуется абсолютной и относительной гиперэстрогенемией [3]. Роль эстрогенов Рецепторы эстрогенов (ER) играют важную роль в опосредованном действии эстрогенов в клетках-мишенях. ER - члены семейства ядерных рецепторов и действуют через лиганд-регулируемые факторы транскрипции. Существуют две изоформы рецепторов эстрогенов ERα и ERβ, которые кодируются разными генами. Определено, что ERα имеют более высокую аффинность к эстрогенам и являются доминирующей формой рецепторов в нормальном эндометрии. Поскольку большие количества мРНК ERβ обнаружены в яичниках и гранулезных клетках, считается, что ERβ играют роль преимущественно в функции овуляции [62, 82]. Обнаружено, что полиморфизм ERβ +1730 G/A связан как с бесплодием, так и с бесплодием, обусловленным эндометриозом. Присутствие только одной копии полиморфного аллеля А повышает риск развития эндометриоза в 1,91 раза, а риск бесплодия в 1,96 раза по сравнению с контрольной группой [82]. В патогенезе заболевания схематично можно выделить три источника эстрогенов, оказывающих непосредственное влияние на эндометриоидные гетеротопии. Первый источник - это яичниковый стероидогенез. Второй источник эстрадиола - ароматизация андрогенов в периферических тканях (жировой ткани, коже и др.). Третий источник эстрогенов - местный синтез в эктопической ткани (эндометриоидные гетеротопии). Известно, что содержание эстрадиола в перитонеальной жидкости (ПЖ) больных НГЭ многократно превышает этот показатель в контрольной группе, что подтверждает гормональную активность эндометриоидных гетеротопий [3]. Продукция 17β-эстрадиола является результатом хрупкого баланса между синтезом и инактивацией. Продукция эстрадиола (Е 2) опосредована 17β-гидроксистероид-дегидрогеназой (17β-HSD), а также стероид-сульфатазой, которая превращает сульфатированные эстрогены в биологически активные эстрогены. Выделяют несколько типов 17β-HSD: тип 1 в большей степени катализирует превращение эстрона в эстрадиол, в то время как тип 2 - обратную реакцию. Именно 17β-HSD регулирует уровень активных эстрогенов в тканях [57, 60] В эндометриоидных гетеротопиях по сравнению с нормальным эндометрием была обнаружена гиперэкспрессия транскриптов генов 17β-HSD 1-го типа и эстроген-сульфатазы [26, 31, 72]. Другим ключевым белком, который считается лимитирующим элементом в биосинтезе стероидов, является острый регуляторный стероидогенный белок (StAR) [76]. StAR не является ферментом, однако он ответственен за транспорт субстрата синтеза стероидов - холестерина - через митохондриальную мембрану. В эндометриоидных очагах уровень StAR значительно повышен. Отмечено, что эндометриоидные гетеротопии имеют более высокую способность к продукции 17β-эстрадиола, чем эутопический эндометрий больных эндометриозом и здоровых женщин [15, 28]. Кроме того, обнаружено, что чувствительность рецепторов стероидных гормонов в эктопических очагах снижена или изменена, что проявляется резистентностью некоторых очагов эндометриоза к действию гормональных препаратов [19, 34]. Прогестерон Отмечено, что генитальный эндометриоз у 50,4 % больных сочетается с нормогонадотропной недостаточностью яичников, проявляющейся ановуляцией или недостаточностью лютеиновой фазы цикла [3]. Рецептор прогестерона (PR) человека имеет две изоформы, которые модулируют биологические свойства прогестерона: изоформу А, которая способна ингибировать активацию рецепторов эстрогенов, и изоформу В, которая способна активировать рецепторы эстрогенов. Описано несколько полиморфизмов гена PR, среди которых один особо выделяется PROGINS. Полиморфизм PROGINS продуцирует уменьшение стабильности гена рецептора прогестерона, приводит к потере его способности связываться с рецепторами эстрогенов и способствует увеличению чувствительности эндометрия к воздействию эстрогенов. Принято считать, что изоформа А может приводить к увеличенной экспрессии изоформы В, когда она содержит полиморфизм PROGINS, таким образом, способствуя онкогенному действию этого полиморфизма [22, 33]. Также отмечено, что PR в эндометрии женщин с НГЭ подавлены из-за нарушения соотношений рецепторов эстрогенов β и α [75]. Одной из важных проблем при НГЭ является резистентность к прогестерону, связанная со снижением общего числа рецепторов. Прогестроно-резистентность может нарушать экспрессию индуцируемых прогестероном белков, важных для имплантации и рецептивности эндометрия, что также может приводить к бесплодию, ассоциированному с эндометриозом. В нормальном эндометрии прогестерон действует через PR в клетках стромы и индуцирует секрецию паракринных факторов, которые в свою очередь стимулируют экспрессию в соседних эпителиальных клетках фермента 17β-HSD 2 типа. В эндометриоидной ткани прогестерон не способен индуцировать экспрессию 17β-HSD 2 типа в эпителиальных клетках вследствие дефекта клеток стромы. Неспособность эндометриоидных стромальных клеток продуцировать индуцируемые прогестероном паракринные факторы может быть следствием очень низкого уровня PR, наблюдаемых in vivo в эндометриоидной ткани. Конечный результат - нарушение метаболизма эстрадиола при эндометриозе, что приводит к повышению локальной концентрации этого митогена [14]. Нарушения экспрессии рецепторов половых стероидов при эндометриозе могут также приводить к недостаточной функции яичников и, таким образом, оказывать влияние на фертильность [58]. Определена более высокая экспрессия генов PR-A и ER-α в гранулезных клетках пациенток с эндометриозом, по сравнению с пациентами с трубным фактором бесплодия, что может быть ведущей причиной нарушения функции яичников при эндометриозе [45]. Пролактин и НГЭ В репродуктивном периоде у больных НГЭ достаточно часто наблюдается гиперпролактинемия [54]. Предполагалось, что относительная гиперпролактинемия может быть причиной бесплодия, связанного с эндометриозом. В большинстве работ не выявлено достоверного отличия содержания пролактина в ПЖ или фолликулярной жидкости у женщин с НГЭ и в группе контроля [23, 24, 37]. Однако в ряде исследований обнаружена повышенная секреция пролактина эндометриоидными гетеротопиями и наличие положительной взаимосвязи между уровнем пролактина и очагами эндометриоза [56]. Некоторые авторы полагают, что более высокие уровни пролактина в сыворотке могут быть ассоциированы с эндометриозом и его прогрессированием [37]. В одном из исследований [10] было обнаружено, что частота встречаемости редкого аллеля полиморфизма С3438Т дофаминового рецептора D2 ((DRD2) в 7 экзоне у бесплодных женщин с умеренным или тяжелым эндометриозом выше по сравнению с контрольной группой. Наличие данного полиморфизма может быть причиной дефекта в пост-сигнальном рецептором механизме, что приводит к повышению уровня пролактина. Таким образом, пролактин, обладая ангиогенным действием, может играть определенную роль в имплантации эндометриоидных гетеротопий. Андрогены Роль андрогенов в патогенезе эндометриоза точно не установлена. Были идентифицированы рецепторы андрогенов (AR) в эндометрии человека, но их локализация и роль в регуляции носят противоречивый характер. Андрогены должны противодействовать влиянию эстрогенов на клеточную пролиферацию, а также играть роль в физиологических механизмах и при патологии эндометрия. AR локализованы в ядрах железистых эпителиальных клеток, а также в клетках стромы. Присутствие AR в эутопическом и эктопическом эндометрии предполагает возможную, но еще не выявленную роль андрогенов в патофизиологии эндометриоза. Данные о различных уровнях экспрессии AR, 5α-редуктазы (5α-R) 1 и 5α-R2 предполагают, что влияние андрогенов на эндометрий может быть гетерогенным, и что женщины могут обладать различной чувствительностью эндометрия к андрогенам. Это является объяснением различной эффективности применения препарата даназол, обладающего выраженным андрогенным влиянием. В будущем применение новых андрогенных препаратов может быть эффективным при выборе индивидуальной гормональной терапии эндометриоза [16]. Кортизол и НГЭ Определено, что уровни кортизола в сыворотке бесплодных женщин с НГЭ III-IV степени значительно повышены, по сравнению с фертильными больными эндометриозом [54]. В перитонеальной и фолликулярной жидкостях не определялось значимых отличий концентрации кортизола между группами. Однако в некоторых исследованиях [46] отмечено, что уровень кортизола в периовуляторном фолликуле у женщин с бесплодием и минимальным эндометриоизом и эндометриоизом средней степени распространенности снижен по сравнению с контролем. Роль глюкокортикостероидов в созревании ооцита человека не полностью ясна, но присутствие активных глюкокортикоидов (кортизола) может быть важным для созревания ооцита и имплантации эмбриона. Известно, что зачатие и перенос эмбриона связаны с более высокими концентрациями кортизола [46]. Более высокие уровни кортизола в сыворотке у женщин с эндометриозом могут быть связаны как с физическим, так и эмоциональным стрессом, который может способствовать развитию заболевания. Увеличение уровня кортизола в периферической крови, который ингибирует активность натуральных киллерных NK-клеток, может способствовать развитию эндометриоза у женщин, имеющих предрасположенность к этому заболеванию [54]. Мелатонин Мелатонин - гормон индоламинового типа, синтезируемый пинеалоцитами, клетками эпифиза, из серотонина под действием N-ацетилтрансферазы и оксиндол-О-метилтрансферазы. Секреция мелатонина происходит преимущественно в ночное время с помощью супрахиазматических ядер гипоталамуса. Одной из основных функций шишковидной железы является регуляция репродуктивной системы, в частности, посредством влияния мелатонина на гипоталамо-гипофизарную систему. Известно, что мелатонин является ингибитором гонадотропной функции. Обнаружено, что применение мелатонина оказывает противовоспалительный и анальгезирующий эффект у больных эндометриозом [71]. Было доказано действие данного гормона на уменьшение тазовых болей и выраженности дисменореи. В одной из работ [49] было продемонстрировано, что у крыс с удаленным эпифизом при создании модели эндометриоза, применение мелатонина предотвратило развитие эндометриоидных гетеротопий. Также получены данные о подавлении опухолевого нео ангиогенеза на фоне применения мелатонина [47]. Особенности рецептивности эндометрия и имплантации при эндометриозе Изменения рецептивности эндометрия и связанные с ними нарушения имплантации, приводят к различным проблемам фертильности у женщин с эндометриозом, таким как бесплодие, невынашивание беременности, гестоз. В эндометрии имеется ряд факторов (соотношение половых стероидных гормонов, молекулы сигнальных путей, иммунологические факторы), обеспечивающих успешную имплантацию. Эндометрий женщин с эндометриозом отличается от эндометрия здоровых женщин по уровню экспрессии мРНК и белка апоА-1. Повышение экспрессии мРНК и снижение экспрессии белка свидетельствует о наличии трансляционного блока [12]. Эндометриоз ассоциирован с повышенным уровнем экспрессии мРНК апоА-1, нарушенной экспрессией в эндометрии в среднюю секреторную фазу менструального цикла и повышением его уровня в ПЖ. Эти нарушения экспрессии апоА-1 могут приводить к нарушению процесса имплантации [12]. В ряде работ [17, 79] показано снижение в эндометрии транскрипторных маркеров имплантации, таких как гликоделин А (GdA), остеопонтин (OPN), лизофосфатидная кислота (LPA) и генов HOXA10 и HOXA1 в позднюю секреторную фазу менструального цикла, а также снижение LPA3, HOXA10 и OPN в среднюю секреторную фазу. Интересно отметить, что LPA3 влияет на процесс имплантации через повышение проницаемости сосудов благодаря своей связи с ЦОГ-2 и влиянием на синтез простагландинов [79]. Известно, что изучаемые маркеры являются прогестерон-зависимыми, что позволяет сделать заключение о наличии прогестерон-резистентности эндометрия у женщин с эндометриозом. Изучено влияние гена HOX на репродуктивную функцию. Исследования на мышах показали, что дефицит генов Hoxa10 и Hoxa11 приводит к стерильности. У женщин показано увеличение экспрессии гена HOXA10 в эндометрии в среднюю секреторную фазу менструального цикла и во время имплантации в железистых клетках эндометрия. Известно, что HOXA10 и HOXA11 стимулируются эстрогенами и прогестероном, а также могут регулироваться витамином D и подавляться тестостероном. Кроме того, на них оказывают влияние воспалительные цитокины: интерлейкин (IL) 1β ведет к уменьшению экспрессии HOXA10 на 90 %. Воздействие IL-1β на клетки эндометрия человека приводит к полному подавлению экспрессии HOXA1 и уменьшению экспрессии почти на 90 % HOXA9, HOXA10 и HOXA11, причем эта тенденция сохраняется даже в присутствии прогестерона [80]. Также отмечено снижение уровня экспрессии мРНК HOXA11 и HOXA10 под воздействием микроРНК в эндометрии женщин с эндометриозом во время имплантации, что может оказывать негативное влияние на этот процесс [7, 63]. Определенную роль в патогенезе эндометриоза играет нарушение ремоделирования, пролиферации, адгезии и взаимодействий с внеклеточным матриксом (ВМК). Клеточные взаимодействия с внеклеточным окружением достигаются при развитии динамического ремоделирования актинового цитоскелета, ведущего к формированию спаечного процесса и изменений морфологии клеточных мембран. Эти процессы находятся под контролем эстрадиола, который увеличивает миграционную способность клеток эндометрия [32]. Показано, что клетки эндометрия больных эндометриозом обладают повышенными адгезивными свойствами, что является одним из звеньев патогенеза заболевания [38]. Муцины (MUC) - высоко-молекулярные гликопротеины с функцией защиты эпителия респираторного, желудочно-кишечного тракта и репродуктивной системы [81]. В эндометрии MUC1 и MUC4 играют важную роль, усиливая рост ткани. Показано, что полиморфизм MUC4 ассоциирован с распространенными стадиями эндометриоза и бесплодием. В отношении нарушения фертильности MUC4 может способствовать клеточной пролиферации и обладает антиапоптотическими свойствами. Кроме того, MUC4 может способствовать клеточной миграции, изменению микроокружения в эндометрии, что приводит к нарушению имплантации [18]. Для обеспечения ответа матки на мезенхимально-эпителиальные взаимодействия необходим ряд сигнальных молекул. Активность эстрогенов четко контролируется во время пери-имплантационного периода для создания оптимальных условий для рецептивности эндометрия, поскольку, при ее отсутствии и чрезмерном усилении возможно закрытие так называемого «окна имплантации». Прогестерон может ослаблять индуцированную эстрогенами экспрессию генов в эпителиальных клетках эндометрия, и эта супрессия определяется стромальными прогестероновыми рецепторами, предполагая, что координированное взаимодействие эстрогенов и прогестерона зависит от перекрестного взаимодействия эпителия и стромы эндометрия [34, 51]. Главные отличия в сигнальном пути, который включает членов семейства эпидермального фактора роста (EGF), наблюдались в пролиферативную и среднюю секреторную фазы менструального цикла между больными тяжелым и умеренным эндометриозом. Показано, что экспрессия мРНК рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) была повышена при тяжелом эндометриозе в эндометрии в пролиферативную и раннюю секреторную фазы, что подтверждает его вовлечение в развитие тяжелых форм заболевания [5]. Рецептивность эндометрия появляется в короткий период времени в среднюю секреторную фазу менструального цикла - это время так называемого «окна имплантации», когда эндометрий может принять и поддержать имплантацию эмбриона. В начальные стадии имплантации сигналы между бластоцистой и эндометрием модулируют молекулы клеточной адгезии (CAM), включая рецепторы интегринов и ассоциированные с ними лиганды внеклеточного матрикса (ВКМ) на поверхности эндометрия и трофобласта. Хотя процессы адгезии в целом находятся под влиянием эстрогенов и прогестерона, другие секретируемые факторы, такие как цитокины, факторы роста и протеазы, являются медиаторами этого процесса. Определено [69], что активин А регулирует транскрипцию генов через трансмембранные рецепторы активина А 2 типа (ActRIIA/B) и рецепторы активина 1 типа (ActRIA или ALK4) и далее через медиаторы клеточного ответа Smad 2 и 3. В эндометрии субъединица βА активина А локализована в железистых эпителиальных клетках, причем в среднюю секреторную фазу менструального цикла ее количество больше. Было обнаружено, что иммунореактивная βА субъединица активина А повышена в железистом эпителии эндометрия женщин с эндометриозом. Во время имплантации успешная адгезия бластоцисты на рецептивный эндометрий нуждается в молекулах клеточной адгезии на поверхности трофоэктодермы [73]. Важную роль в процессе имплантации играют белки внеклеточного матрикса, а также их взаимодействие с факторами роста. В эндометрии проводилось изучение экспрессии мРНК и иммунореактивности протеогликана внеклеточного матрикса верзикана (VCAN). У здоровых женщин иммунореактивность VCAN была слабой, особенно в пролиферативную фазу менструального цикла, тогда как выраженная иммунореактивность наблюдалась в строме эндометрия женщин с тяжелым эндометриозом и в эпителии образцов эндометрия при умеренной степени распространенности заболевания. Верзикан может связываться с интегринами на поверхности клеток, стимулируя пролиферацию клеток и ингибируя апоптоз. Кроме того, он имеет множество функций и взаимодействует с множеством систем. Например, чрезмерная экспрессия VCAN может повышать регуляцию рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). Также экспрессия VCAN увеличена в эндотелиальных клетках с увеличенными миграционными свойствами. Таким образом, высокие уровни VCAN могут способствовать инвазивному фенотипу клеток эндометрия при эндометриозе посредством влияния на их пролиферацию, апоптоз, адгезию и миграцию и могут быть причиной повышения уровня EGFR при заболевании [5]. Фибробласты стромы эндометрия человека (hESF) в ответ на воздействие прогестерона после эстрадиола подвергаются морфологической дифференциации, которая изменяет цитоскелет и функциональный переход от фибробласто-подобных к эпителио-подобным клеткам, этому процессу сопутствует уникальный биосинтетический и секреторный фенотип, и он играет принципиальную роль в успешной имплантации [6]. Ответ фибробластов стромы эндометрия на прогестерон комплексный и включает активацию протеинкиназ, гена PR, и другие пути, которые перекрещиваются между собой, среди них связывание прогестерона с его ядерным рецептором и негеномные механизмы. Резистентность к прогестерону, присутствующая в эндометрии женщин с эндометриозом, связана с низкими уровнями экспрессии PR, нарушенной экспрессией специфических факторов транскрипции и дисрегуляцией функциональных путей, которые приводят hESF в децидуализации. Была показана [6] повышенная экспрессия семейств EGF и TGFB в фибробластах стромы эндометрия при эндометриозе, по сравнению со здоровыми женщинами. Также была определена кинетика экспрессии генов и путей при раннем, среднем и позднем ответе на воздействие прогестерона в фибробластах стромы эндометрия женщин с эндометриозом и без него. Вероятно, что прогестероно-резистентность в эутопическом эндометрии женщин с эндометриозом происходит не из-за нарушения регуляции PR, а из-за нарушения регуляции раннего ответа на прогестерон [6]. По всей видимости, при физиологическом ответе эндометрия на воздействие прогестерона вовлекаются компоненты киназного каскада, что приводит к ингибированию Е 2-опосредованной пролиферации, и соответственной дифференциации децидуального фенотипа. При эндометриозе не происходит такого раннего ответа, что ведет к дальнейшему аномальному ответу на воздействие прогестерона этим типом клеток [6]. Роль перитонеальных факторов в патогенезе эндометриоза, ассоциированного с бесплодием Развитию эндометриоза способствуют повышенная адгезивная, инвазивная способность клеток эндометрия, усиленый ангиогенез. Эти факторы являются важными для формирования эндометриоидных гетеротопий и приводят к развитию спаечного процесса в брюшной полости [70]. Повышенной инвазии способствуют высокий уровень активатора плазминогена и матриксных металлопротеиназ (MMPs). В литературе описано повышение активности MMPs 1, 2, 3, 7, 9, 10 при эндометриозе, причем уровень ферментов возрастает с увеличением тяжести и распространенности заболевания; а также отмечен пониженный уровень экспрессии тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ (TIMP), что способствует процессам инвазии эндометриоидных имплантов [21, 67]. Показана роль некоторых иммунологических факторов в защите эндометриоидных клеток от апоптоза. Определено, что таким действием обладают васкуло-эндотелиальный фактор роста (VEGF) и IL-1β, дополнительно к их проангиогенной роли [11]. Аутоиммунный ответ может способствовать развитию эндометриоза. Эндометриоз приводит к повреждению ткани, продукции антител к эндометрию, яичникам, фосфолипидам, гистонам и ассоциирован с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как тиреоидит или системная красная волчанка [80]. Воспалительная реакция при эндометриозе Эндометриоз - это заболевание, которое характеризуется хронической воспалительной реакцией в малом тазу и сопровождается повреждением функции иммуннокомпетентных клеток, продукцией большого числа цитокинов, факторов роста, свободных радикалов кислорода [27, 80]. Все это в избытке присутствует в ПЖ больных эндометриозом. Отмечено, что объем перитонеальной жидкости при эндометриозе в несколько раз больше, чем у здоровых женщин [80]. Определено, что экспрессия IL-1, IL-6 и TNF-α повышена в ПЖ у женщин с эндометриозом. Известно, что IL-6 и TNF-α способствуют пролиферации, адгезии клеток эндометрия и ангиогенезу, а сами эндометриоидные гетеротопии могут секретировать TNF-α и IL-1 [80]. IL-1 является провоспалительным цитокином с разнообразными функциями, это главный провоспалительный цитокин, который физиологически вовлечен в процесс овуляции и имплантации, и патологически в эпителий карциномы эндометрия, опухоли эндометрия и эндометриоз. Максимальная секреция IL-1β наблюдается в эндометрии человека в позднюю секреторную фазу менструального цикла. IL-1β может увеличивать количество NK-клеток в среднюю секреторную фазу цикла в эндометрии, что способствует клеточному ответу децидуальной оболочки [30]. IL-1β может также увеличивать секрецию IL-6 в ПЖ женщин с эндометриозом совместно с TNFα [36]. Показано, что повышенные уровни IL-1β могут способствовать имплантации фрагментов эндометрия на брюшине [13]. TNFα - провоспалительный цитокин, продуцируется Th1 типа и активированными перитонеальными лейкоцитами, отмечено повышение его уровня при НГЭ [36, 39, 52]. TNFα - секреторный фактор активированных макрофагов, обладает воспалительными, цитотоксическими и ангиогенными свойствами, индуцирует экспрессию IL-6 и IL-8, повышен в ПЖ и периферической крови женщин с эндометриозом, причем отмечена положительная корреляция уровня TNFα со степенью распространенности заболевания [39, 69]. Определено, что TNFα подавляет рост трофобластов, включая апоптоз в этих клетках. Этот цитокин присутствует на поверхности якорных ворсинок, инвазивного интерстициального цитотрофобласта, эндоваскулярных трофобластов, которые проникают в спиральные артерии, что предполагает роль TNFα в инвазии трофобласта. Были получены данные, что у женщин с привычным невынашиванием беременности или бесплодием соотношение TNFα/IL-4 повышено по сравнению с контролем [52]. TNFα усиливает экспрессию матриксных металлопротеиназ, стимулирует ангиогенез, усиливая экспрессию IL-8 [42]. Одной из ключевых функций TNFα в плацентарном ложе может быть индукция лимфоангиогенеза при раннем сроке беременности [41]. Была показана различная экспрессия TNFα в зависимости от фазы менструального цикла: минимальная экспрессия была отмечена в раннюю пролиферативную фазу, максимальная - в позднюю пролиферативную фазу [41]. Повышенная продукция TNFα при эндометриозе связана с бесплодием, оказывая влияние на подвижность, функции и развитие сперматозоидов [41, 53, 69]. IL-2 продуцируется T-хелперами 1-го типа [61]. Данные о роли IL-2 при эндометриозе достаточно противоречивы. Определено, что при эндометриозе и бесплодии концентрации IL-2 в перитонеальной жидкости повышены. Однако количество растворимых рецепторов IL-2 у пациенток с бесплодием и эндометриозом не отличается от женщин без эндометриоза [35, 64]. По другим данным, экспрессия IL-2 в эндометриоидных гетеротопиях при бесплодии снижена [44]. При анализе группы пациенток с эндометриозом, страдающих бесплодием, с повышенным уровнем IL-2 в ПЖ было отмечено, что у 63,6 % этих женщин диагностирован глубокий инфильтрирующий эндометриоз, что позволяет сделать вывод о том, что увеличение уровня провоспалительных цитокинов, таких как IL-2, у больных с глубокими эндометриоидными очагами вовлечено в патогенез бесплодия [65]. IL-6 - многофункциональный цитокин, который регулирует различные аспекты иммунного ответа, реакции острой фазы и гемопоэза, имеет некоторые совместные с IL-11 и LIF (лейкемия-ингибирующий фактор) функции. Известно, что мыши с дефицитом IL-6 имеют сниженную фертильность и уменьшенное число сайтов имплантации. У женщин IL-6 слабо эскпрессируется в пролиферативную фазу менструального цикла, но на достаточно высоком уровне экспрессируется в среднюю секреторную фазу цикла, преимущественно в железистых эпителиальных клетках эндометрия [30]. Следует заметить, что не только низкий, но и высокий уровень IL-6 может оказывать влияние на фертильность с связи с эмбриотоксическими и сперматотоксическими свойствами данного цитокина [36, 53, 59]. При эндометриозе в ПЖ наблюдается повышенный уровень IL-6 [2]. Эмбриотоксический эффект IL-6 был доказан в опыте, когда большое количество эмбрионов не достигали стадии бластоцисты. Помимо нарушения эмбриогенеза и процесса имплантации при высоком содержании IL-6, отмечается другой, не менее важный эффект на процесс оплодотворения. В опыте in vitro было доказано, что в высоких концентрациях IL-6 совместно с растворимым IL6-R обладает сперматотоксичностью, достоверно уменьшая количество живых и подвижных форм сперматозоидов [53]. Также показано, что уровень IL-6 повышен в фолликулярной жидкости пациенток с бесплодием [77]. IL-11 впервые описан как фактор гемопоэза, однако, известны его противовоспалительные свойства. У мышей с дефектами рецепторов IL-11 наблюдаются нарушения фертильности, сходные с таковыми у LIF - дефектных мышей. У женщин IL-11 экспрессируется в железистных эпителиальных клетках эндометрия. IL-11 идентифицирован в позднюю секреторную фазу и при ранних сроках беременности. Определено, что содержание этого цитокина снижено в эндометрии женщин с бесплодием и эндометриозом [29]. Таким образом, изменения генетических, гормональных, иммунологических факторов и нарушения их взаимодействия при эндометриозе оказывают негативное влияние на репродуктивную функцию, приводя к бесплодию и невынашиванию беременности. Индивидуальный подход к коррекции этих нарушений позволит повысить эффективность лечения заболевания и будет способствовать реализации репродуктивной функции у больных эндометриозом.

About the authors

Maria Igorevna Yarmolinskaya

FSBI «The D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology» NWB RAMS

Email: m.yarmolinskaya@gmail.com
MD, PhD, Leading Scientific Researcher of the department of reproductive endocrinology

Valentina Mikhailovna Denisova

FSBI «The D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology» NWB RAMS

Email: valyik@mail.ru
PhD student

References

Supplementary files