Ovarian function in women with type 1 diabetes mellitus

Cover Page

Abstract


To study the hormonal and ovulatory ovarian function in women with type 1 diabetes mellitus 180 patients of reproductive age with type 1 diabetes were examined. Basal-bolus insulin therapy received 146 patients (81.1 %), insulin pomp therapy received 34 women (18.9 %). Examination included: determination of blood glucose level and glycated hemoglobin, content of FSH, LH, prolactin, estradiol, total and free testosterone, and progesterone in peripheral blood by enzyme-linked immunosorbent assay, determination of autoantibodies against ovarian tissue by indirect immunofluorescence, pelvic ultrasonography. Ovarian insufficiency was present in 62.2 % of women surveyed. An association of ovarian insufficiency with the glycemia level, glycosylated hemoglobin and the dose of insulin was found. There was no dependence of ovarian function and insulin regimens or the severity of microvascular complications of diabetes. Patients with type 1 diabetes had an increase of ovarian volume and the number of antral follicles compared with those in healthy women. These patients exhibit elevated levels of LH, estradiol and free testosterone in peripheral blood. Ovarian volume increased correlated with the presence and severity microvascular complications of diabetes and the dose of insulin. Autoantibodies against ovarian tissue were found only in 3.6 % women of type 1 diabetes mellitus.

Full Text

Введение Негативное влияние сахарного диабета (СД) 1 типа на репродуктивную систему женщины общепризнано. Неудовлетворительная компенсация СД 1 типа с раннего детского возраста приводит к формированию синдрома Мориака, одним из проявлений которого является первичная аменорея. Нарушения менструального цикла у больных СД 1 типа, по данным разных авторов [2, 5, 6, 7, 8, 9, 10], встречаются от 32 % до 74,9 %. В исследовании Шалиной М. А. [5] нарушения менструального цикла выявлены у 42,7 % женщин с СД 1 типа. По данным Сибирской Е. В. [4], у женщин с СД 1 типа основными формами нарушения цикла являются олигоопсоменорея (29,7 %) и гиперполименорея (26,1 %). По данным Начинкиной Ю. О. [2], недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) и ановуляция имеются у 74,9 % больных СД 1 типа, получающих «традиционную» инсулинотерапию (одно- или двухкратное введение инсулина различной продолжительности действия). Согласно исследованию A. Deltsidou [7], у женщин с СД 1 типа риск развития олигоменореи в 7,8 раз выше, чем у женщин без диабета. Считается, что нарушения менструального цикла чаще выявляются у больных с декомпенсированным сахарным диабетом [1, 2]. Имеются данные о роли центральных нарушений в регуляции функций яичников у женщин с СД 1 типа. Так, с помощью пробы с эстрадиолом выявлено нарушение механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом, следствием чего является ановуляция и аменорея [2]. С другой стороны, в крови части больных определяется повышенное содержание антиовариальных аутоантител, что позволяет связать овариальную недостаточность у этих женщин с аутоиммунным поражением яичников [1, 4, 5]. Некоторыми авторами [4] не установлена связь между овариальной недостаточностью и компенсацией сахарного диабета. Авторы связывают нарушения менструального цикла у больных СД 1 типа с введением относительно высоких доз инсулина. Согласно результатам исследования, женщины с СД 1 типа, применявшие инсулин в дозах, превышающих 50 ед в сутки, имели выраженные нарушения менструального цикла. Авторы предполагают, что высокие дозы экзогенного инсулина приводят к увеличению продукции андрогенов в тека-клетках и строме яичников и развитию овариальной гиперандрогенемии (3). М. А. Шалиной [5] выявлено закономерное увеличение объема яичников у женщин с СД 1 типа, получающих базис-болюсную инсулинотерапию. Это явление не получило на сегодняшний день удовлетворительного объяснения. Таким образом, функция яичников у женщин с СД 1 типа при использовании современных методов инсулинотерапии (базис-болюсная инсулинотерапия, «помповая» инсулинотерапия) изучена недостаточно. Цель работы состояла в изучении гормональной и овуляторной функции яичников у женщин с СД 1 типа в зависимости от режима инсулинотерапии, компенсации углеводного обмена, наличия и выраженности микрососудистых диабетических осложнений. Материалы и методы исследования Обследовано 180 женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа. Базис-болюсную инсулинотерапию получали 146 женщин, постоянную подкожную инфузию инсулина («помповую» инсулинотерапию) в течение трех и более месяцев - 34 женщины. Содержание глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) определяли в цельной капиллярной крови методом катионообменной хроматографии. Содержание в сыворотке крови ФСГ, ЛГ, пролактина, общего тестостерона определяли на 3-5 день менструального цикла иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов «Алкор - Био» (Россия). Эстрадиол, свободный тестостерон определяли в крови с помощью стандартных наборов «Adaltis» (Италия). Прогестерон определяли на 19-21 день менструального цикла иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов «Алкор-Био» (Россия). Антитела к антигенам яичников в крови определяли методом непрямой иммунофлюоресценции с помощью тест-систем «Euroimmun» (Германия). Эхографию органов малого таза проводили на аппарате «SonoAce» Х4 (Корея) с использованием трансвагинального датчика с частотой 4-9 МГц. Контрольную группу составили 10 здоровых женщин репродуктивного возраста с регулярным овуляторным циклом, не имевших гинекологических заболеваний в анамнезе. Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением стандартных пакетов программ статистического анализа (Statistica for Windows v.7.0, Microsoft Excel 2007). Результаты и их обсуждение У 100 больных (55,6 %) был сохранен регулярный менструальный цикл, у 80 больных (44,4 %) наблюдалась олигоопсоменорея. Полноценный овуляторный цикл имелся у 37,8 % женщин, у 35 % больных была ановуляция, у 27,2 % - НЛФ. У 11,1 % женщин наблюдались эпизоды аменореи в анамнезе. «Помповую» инсулинотерапию на протяжении 3 месяца и более получали 34 женщины из 180 (18,9 %), базис-болюсную инсулинотерапию - 146 больных (81,1 %). Уровень HbA1 с при первичном обращении больных на «помповой» и базис-болюсной инсулинотерапии не различался и был равен в среднем 7,8 %. В ходе проводимого обследования и компенсации СД уровень HbA1 с через 2-6 месяцев снижался до 6,8 % на «помповой» инсулинотерапии и до 7,0 % на базис-болюсной инсулинотерапии. Частота ановуляции существенно не зависела от вида инсулинотерапии. У больных на фоне базис-болюсной терапии ановуляция имелась у 34,2 % больных, при использовании «помповой» исулинотерапии - у 38,2 %. До введения в клиническую практику современных методов инсулинотерапии, частота овариальной недостаточности у женщин с СД 1 типа была существенно выше (74,9 %), причем у 6 % больных наблюдалась первичная, и у 24 % - вторичная аменорея [2]. У обследованных нами больных функция яичников была связана с состоянием углеводного обмена. Так, среднесуточная гликемия у больных с ановуляторным циклом (8,4 ± 0,2 ммоль/л) была достоверно (p < 0,05) выше, чем у женщин с полноценным овуляторным циклом (7,7 ± 0,2 ммоль/л). Уровень HbA1c у больных с ановуляцией (8,3 ± 0,2 %) был достоверно (p < 0,05) выше этого показателя у больных с полноценным овуляторным циклом (7,5 ± 0,1 %). СД 1 типа был компенсированным у 44 (24,4 %) женщин (уровень HbA1 с был в пределах от 4,5 % до 6,5 %). Средний уровень прогестерона в крови во вторую фазу цикла у этих больных составил 46,6 ± 7,1 ммоль/л. У 136 женщин (75,6 %) значение HbA1 с варьировало от 6,6 % до 14,5 % (в среднем 8,4 ± 0,1 %), при этом средний уровень прогестерона у них был 25,1 ± 2,1 ммоль/л и достоверно (p < 0,001) отличался от уровня прогестерона при компенсированном диабете. Овуляторный цикл при компенсированном диабете имелся у 47,7 % женщин, и средний уровень прогестерона в крови составил 69,2 ± 7,5 ммоль/л. При декомпенсированном диабете овуляторный цикл имелся у 34,6 % больных, и средний уровень прогестерона в крови был достоверно (p < 0,05) ниже (49 ± 2,5 ммоль/л). Полученные результаты указывают на прямую связь овуляторной функции яичников с компенсацией диабета. Существенных отличий в частоте овариальной недостаточности в зависимости от степени выраженности микрососудистых диабетических получено не было (табл. 1). Среднесуточная доза вводимого инсулина при ановуляции (42,9 ± 2,0 ед) была достоверно (p<0,05) выше, чем при овуляторном цикле (37,4 ± 1,4 ед). Доза инсулина из расчета на кг массы тела при овариальной недостаточности составила 0,68 ± 0,20 ед, что было достоверно (p<0,05) выше, чем при овуляторном цикле (0,61 ± 0,17 ед). Результаты указывают на связь овариальной недостаточности с дозой вводимого инсулина. Антитела к антигенам яичников были положительными в титре 1:100 только у 3 из 84 женщин (3,6 %). В более ранних исследованиях [4, 5] частота выявления антиовариальных аутоантител при СД 1 типа была значительно выше (24,5 % и 50 %). Расхождения в частоте выявления антиовариальных аутоантител при СД 1 типа, вероятно, связаны с различиями в чувствительности и специфичности методов их определения. Результаты гормонального обследования больных диабетом и здоровых женщин представлены в таблице 2. Содержание гонадотропинов, пролактина и эстрадиола в крови больных диабетом и здоровых женщин заметно не отличалось. Вместе с тем, содержание как общего, так и свободного тестостерона было достоверно (p < 0,05) выше этих показателей в крови здоровых женщин. Гиперандрогенемию при СД 1 типа можно связать с повышенной чувствительностью яичников к ЛГ под влиянием экзогенного инсулина [3]. Средний объем яичников у больных диабетом (правый - 7,4 ± 0,3 см3, левый - 6,9 ± 0,3 см3) был достоверно (p < 0,05) больше объема яичников у здоровых женщин (правый 5,6 ± 0,2 см3, левый 5,1 ± 0,2 см3). При этом у больных диабетом при полноценном овуляторном менструальном цикле средний объем яичников (6,0 ± 0,2 см3) был достоверно (p < 0,05) меньше, чем при НЛФ (7,2 ± 0,5 см3) и ановуляции (8,3 ± 0,4 см3). Увеличение объема яичников чаще наблюдалось у больных с наличием хронических диабетических осложнений (табл. 3). Объем яичников при диабете был связан с дозой вводимого инсулина. При среднем размере яичников до 5,8 см3 доза вводимого инсулина - 37,4 ± 1,4 ед и была достоверно (p < 0,05) ниже, чем у больных с большими размерами яичников (43,1 ± 1,4 ед). Содержание гонадотропинов, пролактина, эстрадиола и андрогенов в зависимости от объема яичников представлено в таблице 4. У больных диабетом с объемом яичников 5,8 см3 и менее уровень ЛГ в крови (4,0 ± 0,3 МЕ/л) не отличался от показателей у здоровых женщин (4,0 ± 0,5 МЕ/л). При больших размерах яичников уровень ЛГ в крови (5,2 ± 0,3 МЕ/л) был достоверно (p < 0,05) выше. У больных с большими размерами яичников наблюдалось также повышение свободного тестостерона и эстрадиола в крови. Количество антральных фолликулов в яичниках у больных диабетом (8,2 ± 0,2) и у здоровых женщин (8,5 ± 0,5) не отличалось. Однако, при гормональной недостаточности яичников у больных диабетом число антральных фолликулов (10,0 ± 0,5) было достоверно (p < 0,05) больше, чем при полноценном овуляторном менструальном цикле (6,7 ± 0,2). Между числом антральных фолликулов и дозой вводимого инсулина имелась прямая зависимость: при количестве антральных фолликулов до 9 средняя доза инсулина составила 39,2 ± 1,2 ед, при большем количестве фолликулов доза инсулина была достоверно (p < 0,05) выше и составила 43,7 ± 1,3 ед. Таким образом, частота овариальной недостаточности у женщин с СД 1 типа при использовании современных методов инсулинотерапии составляет 62,2 %. Недостаточность функции яичников при диабете зависит от компенсации свойственных диабету метаболических нарушений и дозы вводимого инсулина. При овариальной недостаточности у больных СД 1 типа наблюдается увеличение объема яичников и числа в них антральных фолликулов. Эти изменения коррелируют с наличием микрососудистых диабетических осложнений и дозой вводимого инсулина. Выявленная гиперандрогенемия при СД 1 типа коррелирует с объемом яичников и не сопровождается снижением уровня эстрадиола в крови, что указывает на отсутствие подавления активности овариальной ароматазы. Выводы 1. Овариальная недостаточность выявляется у 62,2 % женщин с сахарным диабетом 1 типа (у 35,0 % - ановуляция, у 27,2 % - НЛФ). Частота встречаемости овариальной недостаточности коррелирует с компенсацией свойственных диабету метаболических нарушений и не зависит от режима инсулинотерапии. 2. Овариальная недостаточность при диабете 1 типа сопровождается увеличением объема яичников, числа в них антральных фолликулов и гиперандрогенемией. Эти изменения находятся в прямой зависимости от наличия микрососудистых диабетических осложнений и дозой вводимого инсулина.

About the authors

Margarita Gennadyevna Tolpygina

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS

Email: chetmar@mail.ru
PhD student

Vladimir Vsevolodovich Potin

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS

Email: iagmail@ott.ru
PhD, Honoured figure, professor, Head of Gynecological Endocrinology Department

Marina Anatolyevna Tarasova

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS

Email: tarasova@ott.ru
MD, PhD, specialist, professor

References

  1. Мешкова И. П., Григорян О. Р., Дедов И. И. Особенности периода полового созревания и овариально-менструальная функция у девушек, больных сахарным диабетом 1 типа. Проблемы репродукции. 1999; 6: 30-36.
  2. Начинкина Ю. О. Влияние интенсивной инсулинотерапии на гормональную функцию яичников у женщин с сахарным диабетом 1 типа. Актуальн. вопр.физиол.и патол.репрод.функции женщины: мат. XXIII науч.сессии НИИАГ. СПб.;1994:140-2.
  3. Овсянникова Т. В., Демидова И. Ю., Глазкова О. И. Гонадотропная функция инсулина. Гиперандрогения и гиперинсулинемия. Проблемы репродукции. 1998; 6: 5-8.
  4. Сибирская Е. В. Механизмы нарушений менструального цикла у больных сахарным диабетом 1 типа. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2007.
  5. Шалина М. А. Состояние костной ткани у женщин с сахарным диабетом 1 типа. Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб; 2007.
  6. Adcock C. J., Perry L. A., Lindsell D.R, Taylor A. M., Holly J. M., Jones J., Dunger D. B. Menstrual irregularities are more common in adolescents with type 1 diabetes: association with poor glycaemic control and weight gain. Diabet Med. 1994; 11 (5): 465-70.
  7. Deltsidou A., Lemonidou C., Zarikas V., Matziou V., Bartsocas C. S. Oligomenorrhoea in adolescents with type 1 diabetes mellitus: relationship to glycaemic control. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010; 153 (1): 62-6.
  8. Schroeder B., Hertweck S. P., Sanfilippo J. S., Foster M. B. Correlation between glycemic control and menstruation in diabetic adolescents. J Reprod Med. 2000; 45 (1): 1-5.
  9. Schweiger B. M., Snell-Bergeon J. K., Roman R., McFann K., Klingensmith G. J. Menarche delay and menstrual irregularities persist in adolescents with type 1 diabetes. Reprod Biol Endocrinol. 2011; 6;9:61.
  10. Yeshaya A., Orvieto R., Dicker D., Karp M., Ben-Rafael Z. Menstrual characteristics of women suffering from insulin-dependent diabetes mellitus. Int. J. Fertil Menopausal Stud. 1995; 40 (5): 269-73.

Statistics

Views

Abstract - 340

PDF (Russian) - 508

Cited-By


PlumX


Copyright (c) 2014 Tolpygina M.G., Potin V.V., Tarasova M.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies