Agonists of gonadotropin-releasing hormone: their role in the complex therapy of hyperplastic processes in reproductive organs

Cover Page

Abstract


The aim of this study was to evaluate the efficacy of an agonist of gonadotropin-releasing hormone Buserilin in the treatment of patients with endometriosis in combination with endometrial hyperplasia. We conducted a clinical and laboratory examination and treatment of 108 patients aged 41 to 52 years old suffering from endometriosis varying degrees of prevalence in conjunction with endometrial hyperplasia. The results obtained suggest a scientifically sound complex treatment of patients with endometriosis on the background of endometrial hyperplasia with a GnRH agonist Buserilin-depo in the postoperative period, followed by the appointment of progestogens or combiened oral contraceptives as a long-term program management of patients to prevent relapse and re-operative treatment.

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый за последнее десятилетие в гинекологической эндокринологии, проблема терапии гиперпластических процессов репродуктивной системы остается далекой от своего решения [1, 3, 4, 5, 7, 9, 11]. Установлено, что развитие гиперпластического процесса репродуктивных органов следует рассматривать, как системный патологический процесс, проявляющийся последовательным и множественным поражением органов-мишеней под воздействием различных факторов [1, 3, 5]. Гиперпластические процессы репродуктивной системы женщин в пременопаузе на начальном этапе их развития могут протекать без выраженной симптоматики, и нарушение менструального цикла нередко является первым симптомом развития этого состояния. Частота аномальных маточных кровотечений при сочетанных гиперпластических процессах матки составляет 62 %, однако гиперпластические процессы эндометрия сочетаются с миомой и эндометриозом матки в 60-80 % случаев, с морфофункциональными изменениями в яичниках - в 30-37 % [5]. Среди гиперпластических процессов репродуктивных органов особое место занимает эндометриоз, являющийся одним из самых частых гинекологических заболеваний современности [1, 2, 5, 9, 10]. Эндометриоз представляет собой процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию. Заболевание характеризуется чрезвычайно вариабельной клинической симптоматикой, основными клиническими проявлениями которого являются бесплодие (21-47 %) и циклический болевой синдром, усиливающийся во время менструации, или хроническая тазовая боль (71-87 %) [1]. Определение характеристик боли, связанной с эндометриозом, и влияния лечения на этот показатель представляет значительные трудности в связи с субъективной оценкой интенсивности болевых ощущений, недостаточным пониманием механизмов ее развития, тенденцией к вовлечению ноцицептивных отделов нервной системы. Эпидемиология, этиология и патогенез эндометриоза остаются до конца не изученными [1, 4, 5, 9]. Тактика ведения больных эндометриозом зависит от возраста пацинток, формы и стадии заболевания, клинических симптомов, репродуктивных задач, а также рисков, побочных эффектов и экономической рентабельности терапии. Лечение эндометриоза предусматривает следующие цели: удаление очага эндометриоза; уменьшение интенсивности болей; лечение бесплодия; предотвращение прогрессирования; профилактику рецидивов заболевания, что снижает риск оперативного вмешательства и позволяет сохранить репродуктивную функцию женщин [1, 2, 5, 9, 10]. За рубежом и в нашей стране хирургический метод лечения генитального эндометриоза остается единственным, позволяющим удалить механически или с помощью различного вида энергий (лазерной, ультразвуковой, крио-, электро- и др.) морфологический субстрат заболевания. Однако в ходе оперативного вмешательства, особенно в случае распространенного процесса, удаляются лишь видимые и доступные очаги, а микроскопические и атипически расположенные могут оставаться незамеченными и длительно персистировать [1, 5]. В связи с этим современный подход к ведению пациенток с эндометриозом включает хирургическое лечение и медикаментозную терапию или сочетание этих методов. Согласно утверждению экспертов Американского общества по репродуктивной медицине (ASRM) [10], «эндометриоз следует рассматривать как заболевание, требующее разработки плана долговременного ведения пациентки с целью максимального использования медикаментозного лечения и исключения повторных хирургических вмешательств. Следует отметить, что выбор лекарственной терапии еще более затруднен при сочетании генитального эндометриоза с гиперпластическими процессами эндометрия, особенно в пременопаузальный период - период возрастных гормональных перестроек. Гиперпластические процессы нередко становятся фоном для возникновения предрака, а затем и рака эндометрия [3, 4, 6, 7, 8, 11]. За последние 20 лет отмечен неуклонный рост частоты рака тела матки [6, 7, 11], который занимает 4-е место среди злокачественных новообразований, встречающихся у женщин (после рака молочной железы, легких и толстого кишечника и 1-е место среди опухолей женских половых органов) [6, 7, 11]. В структуре гинекологической патологии гиперпластические процессы эндометрия встречаются с частотой 15-40 %. По данным обращаемости, частота ГПЭ варьирует в зависимости от ее формы и возраста женщины от 10 до 30 %. При этом в 20-25 % случаев заболевание диагностируют у женщин переходного возраста, в 5 % - у больных в возрасте моложе 40 лет [8]. С современных позиций гиперплазия эндометрия рассматривается как полиэтиологический патологический процесс, развитию и прогрессированию которого может способствовать множество разнообразных причин. Лечебная тактика гиперпластических процессов эндометрия определяется: морфологической характеристикой гиперплазии, возрастом больной, дополнительными целями, наличием гиперандрогении, метаболическим статусом больной, сопутствующей экстрагенитальной патологией и наличием противопоказаний [7, 8, 12]. К сожалению, до настоящего времени отсутствуют единые рекомендации относительно лечения сочетанных форм гиперпластических процессов в репродуктивных органах. Существуют различные подходы к ведению данных больных: от выскабливания эндометрия без проведения последующей терапии до его абляции и проведения гистерэктомии. Однако консервативно-выжидательная тактика, рассчитанная на спонтанную регрессию ГЭ, зачастую оказывается неоправданной [7]. Этот факт обосновывает необходимость проведения гормональной терапии с целью нормализации состояния эндометрия, регуляции ритма менструаций и профилактики маточных кровотечений, связанных с рецидивированием гиперпластических процессов. Гормональная терапия, назначаемая при гиперпластических процессах в репродуктивных органах, представляет, по сути, противорецидивную терапию, направленную на коррекцию менструального цикла, уменьшение эстрогенных влияний и стабилизацию процесса. В настоящее время в арсенале врачей имеется широкий выбор препаратов для лечения гиперпластических процессов репродуктивных органов. К ним относятся агонисты гонадолиберина, антигонадотропные препараты, прогестины, комбинированные оральные контрацептивы. К сожалению, ни одна из предложенных стратегий лечения генитального эндометриоза на фоне гиперпластических процессов эндометрия, не позволяет избежать рецидивов заболевания вследствие множества полисистемных нарушений, лежащих в основе этиопатогенеза данных патологий. Это диктует необходимость поиска современных комплексных методов терапии гиперпластических процессов репродуктивных органов, направленных на подавление пролиферативного потенциала. Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности применения агониста гонадотропин-рилизинг-гормона «Бусерелина» в комплексной терапии больных с генитальным эндометриозом в сочетании с гиперпластическими процессами эндометрия. Материалы и методы исследования Нами проведено клинико-лабораторное обследование и лечение 108 пациенток в возрасте от 41 до 52 лет страдающих генитальным эндометриозом различной степени распространенности в сочетании с гиперплазией эндометрия. Средний возраст обследуемых составил 46,12 ± 2,15 лет. Длительность заболевания колебалась от 1 года до 12 лет и составила в среднем 4,6 ± 2,2 лет. Наблюдение за больными проводилось в течение одного года. Согласно протоколу исследования, исходно и на фоне воздействия агонистов ГнРГ осуществлялся мониторинг клинико-лабораторных показателей. Всем больным проводилось общеклиническое исследование, определение уровня гонадотропных (ЛГ, ФСГ) и яичниковых гормонов (эстрадиол, прогестерон) в плазме периферической крови до лечения, через 3 месяца от начала лечения и после окончания лечения агонистами ГнРГ. Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось всем больным перед операцией, через 3, 6 и 12 месяцев после нее. Всем пациенткам была выполнена гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием и последующим гистологическим исследованием соскобов эндометрия и цервикального канала. Показаниями к проведению внутриматочных вмешательств являлись маточные кровотечения различного характера, а также подозрения на аденомиоз и патологию эндометрия по данным ультразвукового сканирования. Морфологический контроль состояния эндометрия проводили после 6-месячного курса лечения агонистами ГнРГ. Диагностическая лечебная лапароскопия проводилась по общепринятой методике с использованием аппаратуры фирмы «Storz» под эндотрахеальным наркозом. Статистический анализ полученных результатов осуществлялся на персональном компьютере с использованием пакета программ обработки данных медицинского исследования (Statistica 6). Результаты исследования Все пациентки предъявляли жалобы на болевые ощущения в области малого таза, дисменорею, диспареунию, болезненность органов малого таза при гинекологическом осмотре, а также на различные нарушения менструального цикла. В структуре нарушений менструального цикла доминировала олигоменорея (у 63,9 % больных), чередующаяся с менометроррагиями, у 30 (27,8 %) пациенток отмечались меноррагии, а у 4,6 % - олигоменорея, в то время как у 3,7 % женщин нарушений менструального цикла не выявлено. Альгоменорея выявлена у 70 (64,8 %) обследованных. Оперативные эндоскопические вмешательства с проведением коагуляции эндометриоидных очагов в анамнезе имели место у 26 (24,1 %) пациенток. У 52 (48,1 %) пациенток в анамнезе имелись повторные диагностические выскабливания стенок полости матки. Среди обследованных женщин 65 (60,2 %) получали гормональную терапию гестагенами или КОК в течение различного времени (от 6 месяцев до 5 лет в стандартных дозах). В последствии у 16 (14,8 %) из них гормонотерапия была отменена через 2-3 месяца в связи с развитием осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы; 23 (21,3 %) женщины прекратили прием гормональных препаратов самостоятельно в ближайшие три месяца без объяснения причины. У 12 пациенток на фоне приема гестагенов наступил рецидив ГЭ. Из 108 обследованных больных 43 (39,8 %) пациентки ранее не получали гормональной терапии ввиду наличия сопутствующей экстрагенитальной патологии. В структуре экстрагенитальной заболеваемости лидирующее положение занимала сердечно-сосудистая патология, которая в основном была представлена артериальной гипертензией, проявляющейся как в форме гипертонической болезни (31,5 %), так и в форме НЦД по гипертоничекому типу, которая была зарегистрирована у 15 (13,8 %) женщин. Заболевания органов желудочно-кишечного тракта встречались практически у каждой второй пациентки (44,4 %). Из перенесенных заболеваний органов дыхательной системы, кроме частых острых респираторных заболеваний, тонзиллитов и фарингитов, у 22 (20,4 %) женщин выявлены хронические бронхиты. Особое место в структуре экстрагенитальной заболеваемости пациенток с гиперпластическими процессами в эндометрии занимает патология эндокринной системы, которая была выявлена у 67 (62 %) обследованных. Практически каждая вторая пациентка страдала ожирением (46,3 %). Сахарный диабет 2-го типа встречался у 8,3 % женщин. В динамике менструального цикла у большинства пациенток до начала терапии выявлено повышение уровня ЛГ (в среднем 10,5 ± 2,2 МЕ/л), показатели уровня ФСГ были в пределах референсных значений и составили в среднем 4,8 ± 0,5 МЕ/л). Уровень эстрадиола в первую фазу менструального цикла у подавляющего большинства пациенток (78,7 %) достоверно превышал показатели здоровых женщин (в среднем составил 382 ± 65 пмоль/л), при этом у всех обследованных пациенток уровень прогестерона во вторую фазу менструального цикла был достоверно ниже, чем у здоровых женщин (в среднем составил 12,6 ± 5,2 нмоль/л). При ультразвуковом исследовании у 26 (24,1 %) пациенток выявлен аденомиоз, в сочетании с миомой матки небольших размеров - у 13 (12 %) обследованных. Эндометриоидные кисты яичников диагностированы у всех пациенток, при этом двухсторонняя локализация кист выявлена у 32 (29,6 %) обследованных. Толщина М-эха колебалась в пределах 14-20 мм. В результате гистологического исследования из 108 пациенток у 65 (60,2 %) была диагностирована простая гиперплазия эндометрия (ПГЭ), у 26 (24,1 %) - сложная гиперплазия эндометрия (СГЭ), а у 17 (15,7 %) - атипическая гиперплазия эндометрия (АГЭ). Все пациентки с АГЭ были исключены из дальнейшего исследования. Пациентки, вошедшие в исследование (91 больная), были прооперированы в плановом порядке. Операция проводилась лапароскопическим доступом. Объем оперативного вмешательства определялся интраоперационно и зависел от хирургического диагноза. Так, у каждой второй пациентки проводилось разъединение спаек, всем больным выполнена коагуляция эндометриоидных гетеротопий. Резекция яичников выполнена у всех пациенток, при этом у каждой пятой пациентки выполнена односторонняя аднексэктомия. После оперативного вмешательства всем пациенткам проводилась терапия препаратом «Бусерелин-депо» (ЗАО «Фарм-Синтез», Россия) в инъекционной форме по 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней № 6. Эффект десенситизации гипофиза с последующей блокадой секреции гонадотропинов при использовании агониста ГнРГ «Бусерелина-депо» приводит к прекращению стероидогенеза в яичниках в течение всего времени использования. В результате выключения функции яичников на фоне снижения содержания всех фракций стероидных гормонов в организме формируется состояние «медикаментозной псевдоменопаузы», что влечет за собой атрофию эндометрия, эктопических эндометриальных желез и стромы, способствуя устранению болевого синдрома и уменьшению распространенности эндометриоидных поражений. Через 3 месяца от начала лечения у 36 пациенток (39, 6 %) сохранялись болевые ощущения в области малого таза, диспареуния и болезненность тазовых органов при гинекологическом осмотре. При этом к концу лечения, число пациенток с болевым синдромом уменьшилось на 85,7 %. Через 1 месяц от начала применения препарата у всех пациенток наступила аменорея. Результаты определения гонадотропых и стероидных гормонов в сыворотке крови через 3 месяца от начала лечения свидетельствовали о том, что применение «Бусерелина-депо» вызывало резкое снижение уровня ЛГ в 2,3 раза и снижение уровня ФСГ в 1,8 раза. Следует отметить, что параллельно с падением уровня гонадотропных гормонов выявлено резкое падение концентрации сывороточного эстрадиола и прогестерона. Подавление функции яичников сопровождалось рядом побочных симптомов, характерных для климактерического синдрома (приливы, сухость слизистой оболочки влагалища, снижение либидо, эмоциональная лабильность, раздражение). Данные клинические симптомы появлялись, как правило, на 5-6-м месяце приема препарата, что не требовало его отмены. С целью коррекции нейровегетативных нарушений, обусловленных эстрогенной недостаточностью, назначались фитоэстрогены, седативная терапия и витаминные препараты. Данная симптоматика носила временный характер и купировалась в течение 7-10 дней. У 12 пациенток с выраженными побочными проявлениями проводилась возвратная терапия комбинированными эстроген-прогестагенными препаратами. По данным ультразвукового исследования, толщина эндометрия через 3 месяца от начала лечения колебалась в пределах от 3 до 6 мм. К концу лечения отмечалась четкая динамика уменьшения срединного М-эхо, его среднее значение достоверно снизилось по отношению к исходному и составило 2,1 ± 0,2 мм. Уменьшение размеров матки через 6 месяцев от начала терапии выявлено у 58 (63,7 %) пациенток. Для оценки эффективности проводимой терапии через 6 месяцев применения агониста ГнРГ «Бусерелин-депо», было проведено гистологическое исследование образцов ткани эндометрия, полученных путем гистероскопии с раздельным диагностическим выскабливанием эндометрия и эндоцервикса или биопсии эндометрия. Выявлено, что у 63 (96,9 %) больных с ПГЭ через 6 месяцев применения препарата «Бусерелин-депо», морфологические признаки ГЭ отсутствовали, у 2 (3,1 %) сохранялись очаги гиперплазированного эндометрия. При этом лишь у 22 (84,6 %) пациенток со ПГЭ после шести месяцев применения агониста ГнРГ отсутствовали морфологические признаки гиперплазии эндометрия, а у 4 (15,4 %) сохранялись очаги гиперплазированного эндометрия, классифицированные как ПГЭ. Независимо от формы гиперпластического процесса под воздействием «Бусерелин-депо» выявлены однотипные в структурном отношении изменения как в железистом, так и в стромальном компоненте эндометрия. В строме эндометрия преобладала децидуально-подобная реакция, выражавшаяся в появлении крупных клеток со светлой цитоплазмой, овальным, центрально расположенным ядром. В подавляющем большинстве исследуемых образцов отмечалось полнокровие сосудов. Кроме того, в 40,6 % случаев наблюдалась рассеянная и очаговая инфильтрация стромы лимфоцитами, в том числе с примесью гистиоцитов. У 12,1 % пациенток выявлены фиброзные изменения стромы. После окончания терапии препаратом «Бусеририлин-депо» с целью профилактики рецидивов и повторного оперативного лечения пациентки получали гормональную терапию прогестагенами (Визана) или КОК (Жанин), обладающим антипролиферативным действием. Через 1 год после оперативного лечения регресс генитального эндометриоза выявлен у 30,8 % пациенток, его стабилизация (отсутствие изменений) выявлена в 41,7 % случаев, а прогрессирование (установлено при повторной лапароскопии «second look») - у 27, 5 % женщин. Выводы Таким образом, результаты, полученные в ходе настоящего исследования, позволяют считать научно обоснованной комплексную терапию больных с генитальным эндометриозом на фоне гиперпластических процессов эндометрия с использованием агониста ГнРГ «Бусерелина-депо» в послеоперационном периоде, с последующим назначением прогестагенов или КОК, как долговременной программы ведения пациенток с целью профилактики рецидивов и повторного оперативного лечения.

Lyudmila Vladimirona Tkachenko

Volgograd State Medical University

Email: tkachenko.fuv@mail.ru
Head of the Department of Obstetrics and Gynecology HFC

Nataliya Ivanovna Sviridova

Volgograd State Medical University

Email: n.i.sviridova@yandex.ru
assistant professor of obstetrics and gynecology HFC

  1. Адамян Л. В., Кулаков В. И., Андреева Е. Н. Эндометриозы. Руководство для врачей. Изд. 2-е. М.: Медицина, 2006; 411.
  2. Адамян Л. В., Осипова А. А., Сонова М. М. Эволюция гормональной терапии эндометриоза. Пробл. репрод., 2006; 5: 11-16.
  3. Ашрафян Л. А., Киселев В. И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). М., 2008.
  4. Киселев В. И., Сидорова И. С., Унанян А. П., Муйжнек Е. Л. Гиперпластические процессы органов женской репродуктивной системы: теория и практика. М.: Медпрактика-М, 2011; 468 с.
  5. Кузнецова И. В. Эндометриоз. М., 2010.- С. 45
  6. Макаров И. О., Овсянникова Т. В., Шешукова Н. А., Федотова А. С. Онкологические аспекты гиперпластических процессов в эндометрии. Российский Вестник акушера-гинеколога. 2011; 1: 13-15.
  7. Чернуха Г. Е. Гиперплазия эндометрия: перспективы развития проблемы. Акушерство и гинекология. 2009; 4: 11-15.
  8. Шешукова Н. А., Макаров И. О., Фомина М. Н. Гиперпластические процессы эндометрия: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение. Акушерство и гинекология. 2011; 4: 16-21.
  9. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация. В кн. Адамян Л. В. ред. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных. М.; 2013.
  10. ACOG Education Pamphlet AP013. Washington, DC. Am. Coll. Obstet. 2008; ISSN 1074-8601.
  11. International collaborations in cancer control and the Third international Cancer Control Congress. Timori. 2009; 95: 579-596.
  12. Varma R., Soneja H., Bhatia K. et al. The effectiveness of a levonorgestrel-releasing intrauterinesystem (LNG-IUS) in the treatment of endometrial hyperplasia-along-term follow-up study. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008; 139: 169-175.

Views

Abstract - 303

PDF (Russian) - 217

Cited-By


PlumX


Copyright (c) 2014 Tkachenko L.V., Sviridova N.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies