The role of hormonal and vascular dysregulation in the genesis of early reproductive losses

Cover Page

Abstract


The Purpose. To study the role of hormonal and vascular dysregulation for the genesis of early reproductive losses without fetus chromosomal abnormalities. Materials and methods. The study involved 150 pregnant women: 38 women with early reproductive losses in this pregnancy (main group) and 112 women with delivery of live full-term infant (comparison group). Determination of factors characterizing the function of fetoplacental complex, indicators of the endothelial function and regulators of angiogenesis was performed in the first trimester of progressive pregnancy. Results. It is established that the mechanisms of abortion in the first trimester is associated with reduced production of hormones and proteins, which are indicators of the formation and function of fetoplacental complex and mediating immunomodulatory, tolerogens and angiogenic effects: β-HCG, PAPP-A and trophoblastic β-1-glycoprotein. Impair of hormonal control of gestational remodeling of the maternal body is associated with endothelial dysfunction and dysregulation of angiogenesis. Markers of endotheliopathy are: increased levels of endothelin-1, propeptide big-endothelin and homocysteine, decreased production of total and endogenous nitrite, and the changing of release of soluble adhesion molecules. Disbalans of stimulators and inhibitors of angiogenesis is characterized by the increased level of proangiogenic vascular endothelial growth factor (VEGF) and platelet-derived growth factor (PDGF) as well as by the reduction of level of antiangiogenic soluble receptor of VEGF (sVEGF-R1), protein 1, binding insulin-like growth factor (IGF-BP1), and placental growth factor (PlGF). Conclusion. The determination of factors of hormonal and vascular dysregulation in the early pregnancy contributes to the timely identification of women with risk of miscarriage.

Первый триместр беременности является наиболее значимым и в то же время наиболее уязвимым для успешного прогрессирования гестации, поскольку в этот период эмбрион наиболее чувствителен к воздействию различных неблагоприятных факторов. В ранние сроки беременности, включающие критические этапы имплантации, органогенеза и плацентации, когда формирующаяся плацента еще не обладает защитными функциями в полном объеме, нарушение гестационной перестройки различных систем материнского организма имеет неодинаковые последствия и может приводить как к развитию осложнений, так и прерыванию беременности при отсутствии оптимальных условий ее прогрессирования [9, 19, 22]. На сегодняшний день все больше подтверждений получает точка зрения, что все или почти все клинические проявления гравидарных и перинатальных осложнений, за исключением генетически обусловленных, определяются плацентой, ее способностью обеспечить информационные связи, осуществить оперативное управление [13]. Трудности, связанные с исследованиями морфологического субстрата, являющегося непосредственным индикатором неблагополучия в системе мать-плацента-плод с ранних сроков беременности, диктуют необходимость разработки и внедрения в практику методов лабораторного мониторинга с целью выявления признаков дестабилизации гомеостаза для оценки риска реализации патологических состояний при беременности. Резервом снижения частоты ранних репродуктивных потерь, не связанных с хромосомными аномалиями плода, является выявление новых звеньев патогенеза гестационных осложнений и неблагоприятных исходов беременности, в частности взаимосвязи функционального состояния эндотелия с другими регуляторными факторами, поскольку большая часть патологических состояний при беременности опосредована сосудистым компонентом [4]. Современные достижения в изучении молекулярных процессов, происходящих в критические периоды развития беременности, свидетельствуют, что отдельные показатели, вовлеченные в патогенез гестационных осложнений и неблагоприятных исходов беременности, могут служить потенциальными биомаркерами-предикторами патологических состояний, а определенные их сочетания - эффективными прогностическими критериями гестационного неблагополучия. Цель: оценить роль нарушений продукции факторов, характеризующих функцию фетоплацентарного комплекса, показателей функционального состояния эндотелия и регуляторов ангиогенеза в прерывании беременности в первом триместре. Материалы и методы Проведен анализ результатов клинического, лабораторного и функционального обследования 150 женщин, наблюдавшихся с первого триместра беременности на базе научных и клинических подразделений ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России. В соответствии с положениями Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра, у всех беременных женщин до момента включения в исследование было получено информированное согласие на использование биологического материала в научных целях, проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом. В ходе ретроспективного исследования в зависимости от исходов беременности сформированы следующие группы: основная группа - 38 женщин, беременность которых закончилась ранними репродуктивными потерями (прерыванием до 13 недель по типу неразвивающейся беременности или раннего выкидыша) и группа сравнения - 112 женщин, беременность которых закончилась рождением живых доношенных детей. Критерии включения в исследование: одноплодная прогрессирующая беременность, наступившая спонтанно; позитивный настрой женщины на пролонгирование беременности; информированное согласие женщины на использование биологического материала в научных целях. Критерии исключения: многоплодная беременность; беременность, наступившая в результате вспомогательных репродуктивных технологий; тяжелая соматическая патология и хронические заболевания женщины в стадии декомпенсации; мертворождения; хромосомные аномалии и врожденные пороки развития плода. Лабораторные исследования проводили в первом триместре прогрессирующей беременности. Содержание гормонов и специфических белков, характеризующих функцию фетоплацентарного комплекса, маркеров функционального состояния эндотелия и регуляторов ангиогенеза в сыворотке крови оценивали методом иммуноферментного анализа (ИФА) в соответствии с рекомендациями производителей наборов реагентов. Уровень трансформирующего фактора роста 1β (TGF-1β), васкуло-эндотелиального фактора роста (VEGF-А) и его растворимого рецептора (VEGF-1R), растворимых межклеточной и сосудистой молекул адгезии 1 (sICAM-1 и sVCAM-1) определяли с помощью коммерческих тест-систем «Bender Medsystems» (Австрия), концентрацию основного фактора роста фибробластов (FGFb) и эпидермального фактора роста (EGF) - с использованием наборов реагентов фирмы «Invitrogen» (США), уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-I) - с помощью реактивов фирмы «IDS» (Великобритания), содержание плацентарного лактогена (ПЛГ) и IGF-I связывающего протеина (IGF-BP1) - с использованием наборов фирмы «Bioserv» (Германия). Уровень плацентарного фактора роста (PlGF) и тромбоцитарного фактора роста (PDGF) оценивали с помощью тест-систем «R&D Systems» (США), содержание эндотелина-1 и big-эндотелина - с использованием наборов фирмы «Biomedica» (Австрия), концентрацию гомоцистеина - с помощью наборов фирмы «Axis-Shield» (Великобритания). Содержание ассоциированного с беременностью протеина А (РАРР-А), трофобластического β-гликопротеина (ТБГ) и β-ХГЧ определяли с использованием реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (Россия). Уровень стабильных метаболитов оксида азота (NO) (эндогенного нитрита, общего нитрита и нитрата) определяли спектрофотометрическим методом, основанном на ферментном превращении нитрата в нитрит с участием нитрат-редуктазы в реакции Грисса, с помощью тест-систем «R&D Systems» (США). Cтатистическую обработку результатов иследований проводили с использованием пакетов прикладных программ «Microsoft Excel» (2007) и «Statistica for Windows 6.0» (StatSoft, США). Данные представляли в формате медиана (нижний квартиль - верхний квартиль). Проверку статистических гипотез осуществляли с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни, критический уровень значимости различий (p), при котором нулевая гипотеза об отсутствии различий отвергалась и принималась альтернативная, устанавливали равным 0,05. Результаты Проведенные исследования показали, что в группе женщин с ранними репродуктивными потерями уже за несколько недель до прерывания имеет место существенное снижение уровня свободной β-субъединицы хорионического гонадотропина, протеина А, ассоциированного с беременностью, и трофобластического β-1 гликопротеина (p < 0,001, p < 0,001 и p = 0,012 соответственно, табл. 1). Специфические белки беременности, обладающие иммуномодулирующими, толерогенными и ангиогенными эффектами, представляют собой индикаторы становления и функции фетоплацентарного комплекса и являются молекулярным базисом, определяющим закономерности гестационной перестройки материнского организма, нарушение которой, очевидно, и приводит к запуску механизмов прерывания беременности в I триместре. Оценка функционального состояния эндотелия показала, что содержание эндотелина-1, обладающего высокой вазоконстрикторной активностью, а также уровень его предшественника, пропептида big-эндотелина 1 в группе женщин с ранними репродуктивными потерями (38) превышали аналогичные показатели группы сравнения в 2,2 и 1,8 раза (p = 0,047 и p = 0,045 соответственно, табл. 2). При определении уровня стабильных конечных метаболитов оксида азота установлено, что содержание общего нитрита (NO2ˉ общ.) в основной группе было в 1,3 раза ниже аналогичного показателя группы сравнения (p = 0,014). Кроме того, концентрация эндогенного нитрита (NO2ˉ эндог.) в группе женщин, беременность которых прервалась в первом триместре, обнаруживала снижение в 3,3 раза (p = 0,013). Уменьшение содержания основных стабильных метаболитов NO на фоне повышения уровня вазоконстрикторов, установленное в группе с прерыванием настоящей беременности, свидетельствует о дисфункции эндотелия у данной категории женщин. Выявленные особенности отражают дисбаланс в системе регуляции сосудистого тонуса - преобладание вазоконстрикторного эффекта над вазодилатирующим. Дефицит или уменьшение биодоступности NO, и связанное с этим нарушение соотношения модуляторов сосудистого тонуса приводит к снижению релаксации сосудов и вазоспазму, увеличению периферического сопротивления кровотоку, гипоперфузии тканей, повышению уровня экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток, обусловливающему повышенный риск тромбообразования, что в совокупности является основой формирования патологических состояний, реализующихся в различные сроки беременности. Недостаточная продукция NO эндотелием может приводить к нарушению плацентарной перфузии и инфарктам, а нарушения питания и оксигенации - обусловливать неспособность эмбриона/плода противостоять механизмам материнского аллоиммунного отторжения в ранние сроки беременности [6]. По данным М. С. Зайнулиной и соавт., снижение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) в синцитиотрофобласте и капиллярах терминальных ворсин обусловливает снижение NO-продуцирующей способности сосудистого эндотелия, что предрасполагает к микротромбообразованию в межворсинчатом пространстве, микроциркуляторным нарушениям и формированию морфологического субстрата плацентарной недостаточности уже в I триместре беременности [1]. Эндотелиальная дисфункция, как правило, является результатом гиперактивации внутренней выстилки сосудов, в результате которой она приобретает протромбогенный и провоспалительный фенотип, характеризующийся повышенной экспрессией молекул адгезии, агрегацией и адгезией тромбоцитов. Нарушение баланса вазоконстрикторов и вазодилататоров в группе с ранними репродуктивными потерями сопровождалось повышением уровня гомоцистеина, одного из ключевых маркеров эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса, в 1,2 раза относительно аналогичного показателя в группе сравнения (p = 0,012). По данным литературы, гипергомоцистеинемия влияет не только на формирование пороков развития плода, но и на вынашивание беременности и успех ВРТ [3, 6]. Оксидативный стресс является одним из главных триггерных механизмов активации и повреждения эндотелия, возникающих на фоне или вследствие истощения антиоксидантной системы организма. В свою очередь, индуцированное гиперактивацией увеличение продукции эндотелина-1, по результатам исследований зарубежных авторов, вносит непосредственный вклад в развитие оксидативного стресса при различных патологических состояниях [16]. Гомоцистеин обладает способностью активировать тромбоциты, усиливая их агрегацию и адгезию, а также биосинтез тромбоксана А2 [11]. Эти изменения вызывают тромбообразование и нарушение микроциркуляции, что, в свою очередь, играет существенную роль в патологии спиральных артерий и развитии акушерских осложнений, связанных с изменением маточно-плацентарного кровообращения [1]. Кроме того, патологическое влияние гомоцистеина непосредственно на трофобласт выражается в индукции апоптоза и значительном снижении секреции хорионического гонадотропина. Эндотелиальная дисфункция, наблюдаемая при гипергомоцистеинемии, сопровождается десинхронизацией процессов фибринолиза и фибринообразования, в ранние сроки беременности способствует нарушению нидации плодного яйца, инвазии трофобласта и плацентации, что приводит к реализации патологических состояний в различные сроки гестации [11, 17]. Таким образом, ранние сроки беременности, прервавшейся в I триместре, ассоциируются с оксидативным стрессом, связанным с увеличением уровня гомоцистеина, что может вносить определенный вклад в нарушение функционального состояния эндотелия сосудов, характеризующееся сдвигом соотношения вазоконстрикторов и вазодилататоров и преобладанием сосудосуживающего эффекта. Наряду с оценкой содержания основных вазоконстрикторов и вазодилататоров, о функциональном состоянии сосудистого эндотелия позволяет судить определение уровня растворимых молекул межклеточной адгезии. В ранние сроки беременности, прервавшейся в первом триместре, выявлено повышение в 1,2 раза концентрации растворимой межклеточной молекулы адгезии sICAM-1 и снижение в 1,3 раза содержания сосудистой молекулы адгезии sVCAM-1 (p = 0,015 и p = 0,023 соответственно). Растворимые формы мембранных рецепторов наряду с мембранными антигенами являются посредниками лейкоцитарно-эндотелиальных взаимодействий, а нарушение их равновесного содержания в биологических жидкостях организма приводит к модуляции межклеточного информационного обмена. Избыточное содержание sICAM-1 во внеклеточном пространстве может быть обусловлено повышением уровня экспрессии ее мембранного аналога, и является показателем активации клеток, поскольку образование растворимых форм молекул адгезии происходит в основном путем протеолитического шеддинга. Растворимые формы молекул адгезии, принадлежащие к семейству иммуноглобулинов, способны конкурировать с мембранными антигенами ICAM-1 (CD54) и VСАМ-1 (CD106) на эндотелиальных клетках, увеличивая адгезивность внутренней выстилки сосудов. С другой стороны, оказывая влияние на эффекторные функции иммунокомпетентных клеток, sICAM-1 действует как провоспалительный медиатор-хемоаттрактант, активируя лейкоциты и усиливая их сродство с эндотелием. Таким образом, концентрация циркулирующих форм молекул межклеточной адгезии является показателем как активации клеток, так и степени нарушения передачи межклеточных сигналов. Поскольку молекулы адгезии экспрессируют на клеточной мембране оба участника взаимодействия, - как лейкоциты, так и эндотелиоциты, - увеличение концентрации циркулирующих в крови их растворимых форм может свидетельствовать о нарушении функционального состояния эндотелия. Кроме того, поверхностные частицы, слущивающиеся с мембран лейкоцитов и других клеток, способны индуцировать воспалительные изменения сосудов и модулировать васкулярный тонус [7]. Усиление протеолитического шеддинга интегринов (прежде всего ICAM-1) свидетельствует об активации клеток-участников реализации иммунного ответа, которая приводит к усилению сродства лейкоцитов и эндотелия сосудов, обусловливая увеличение коагуляционного потенциала крови [15]. Снижение уровня sVCAM-1 в группе с ранними репродуктивными потерями может свидетельствовать о нарушении процесса приобретения трофобластом фенотипа эндотелиальных клеток. В процессе нормальной плацентации и перестройки маточных сосудов происходит переключение экспрессии трофобластом интегринов, обеспечивающих взаимодействие с компонентами базальной мембраны, на молекулы адгезии, характерные для эндотелиальных клеток (VCAM-1, PECAM-1), способствующих взаимодействию с материнским коллагеном, фибронектином и ламининами. Поскольку основным источником растворимых форм сосудистой молекулы адгезии в ранние сроки беременности является маточно-плацентарный бассейн, где происходят ключевые события, опосредованные сосудистым компонентом, сниженный уровень sVCAM-1 в циркуляции свидетельствует о нарушении процессов приобретения трофобластом фенотипа эндотелиальных клеток, что обусловливает неполноценность инвазии и ремоделирования сосудистой стенки [5]. Таким образом, нарушение механизмов высвобождения секреторных форм молекул адгезии может отражать формирование патологических звеньев, заключающихся в нарушении информационного обмена на уровне межклеточной кооперации, гиперактивации эндотелия и неполной инвазии цитотрофобласта в спиральные артерии. В связи с тем, что эндотелий принимает непосредственное участие в поддержании сосудистого гомеостаза, а также процессах васкуляризации при становлении фетоплацентарного кровообращения, дисфункция эндотелия может обусловливать неполноценность ангиогенеза, внося существенный вклад в нарушение продукции факторов роста на этапе плацентации, а также не обеспечивая адекватного ответа на выработку ангиогенных факторов другими источниками, прежде всего трофобластом. Реализации патологических состояний при беременности может способствовать нарушение процессов инвазии трофобласта и плацентации, связанное с дисбалансом продукции регуляторов ангиогенеза - стимуляторов и ингибиторов васкуляризации [10, 18]. При анализе продукции ангиогенных факторов в зависимости от исхода беременности установлено, что в группе с прерыванием настоящей беременности имеет место снижение на несколько порядков уровня плацентарного фактора роста (PlGF) и растворимого рецептора к васкуло-эндотелиальному фактору роста (sVEGF-R1) на фоне повышения содержания VEGF относительно аналогичных показателей группы сравнения (p < 0,001 во всех случаях, табл. 3). Соотношение VEGF/sVEGF- R1 многократно превышало данный индекс в группе сравнения, для которого были характерны значения, граничащие с чувствительностью тест-систем (p < 0,001). Кроме того, в основной группе установлено снижение в 1,5 раза уровня протеина, связывающего инсулиноподобный фактор роста (IGF-BP1, p = 0,048), а также усиление продукции тромбоцитарного фактора роста (PDGF, p = 0,049), которое может являться дополнительным фактором развития микроциркуляторных и гемодинамических нарушений и вносить собственный вклад в увеличение коагуляционного потенциала, обусловливающего в том числе и нарушение процессов плацентации. Проведенные исследования продемонстрировали, что в ранние сроки беременности, прервавшейся в I триместре, наблюдаются выраженные нарушения продукции факторов роста, являющихся основными переносчиками митогенного сигнала клеток и обладающих способностью регулировать (стимулировать или угнетать) рост тканей, в том числе кровеносных сосудов. Нарушение продукции факторов, оказывающих влияние прежде всего на рост и развитие плаценты, приводит к морфологическим и функциональным изменениям с нарушением трофической, эндокринной и метаболической функций этого органа, обусловливая в ряде случаев запуск необратимых событий [8, 21]. Обсуждение Успешное прогрессирование беременности связано с включением механизмов иммунологической регуляции, которая находится под контролем гормонов и протеинов, ассоциированных с процессом гестации [14]. Оценка выработки плацентарных и эндометриальных белков (белков зоны беременности), синтезируемых как материнской, так и плодовой частями плаценты и выполняющих роль гормонов, ферментов, рецепторов, факторов роста и иммунологических регуляторов, позволяет получить представление о процессах становления фетоплацентарного комплекса и его функции [12]. Предполагается, что основными иммуномодуляторами в процессе гестации являются β-ХГЧ и белки трофобласта - трофобластический β-гликопротеин, плацентарный лактоген, плацентарный белок-14 и РАРР-А. Изменения уровня эмбриональных белков являются биохимическими маркерами, отражающими нарушения процессов предгравидарной подготовки эндометрия, дифференцировки, пролиферации и инвазии цитотрофобласта. Выявленный в ходе проведенных исследований дефицит продукции исследуемых специфических белков беременности за несколько недель до ее прерывании можно рассматривать как одну из основных причин невынашивания. Поскольку полноценность цитотрофобластической инвазии в спиральные маточные артерии во многом определяется механизмами иммунологической регуляции, недостаточное высвобождение специфических белков беременности и других регуляторных факторов может обусловливать неглубокую инвазию цитотрофобласта, что способствует нарушению ремоделирования сосудов и редукции маточно-плацентарного кровообращения [10]. В этих условиях дефицит цинк-зависимых металлопротеиназ, синтезируемых клетками цитотрофобласта и необходимых для разрушения экстрацеллюлярного матрикса, вносит свой вклад в нарушение ключевых событий гестационного процесса. Значительное снижение цинк-содержащего металлопротеина PAPP-A, выявленное в группе с ранними репродуктивными потерями, является одним из индикаторов гестационного неблагополучия, обусловливающих прерывание беременности в I триместре. Полноценная васкуляризация эндометрия, являющаяся необходимым условием высокой степени его рецептивности и реализации имплантации, а также формирование сосудистой сети плаценты с установлением достаточного кровообращения в системе мать-плацента-плод также напрямую зависят от функционального состояния эндотелия. Оно определяет процесс внутрисосудистой инвазии трофобласта, нарушение которого может являться причиной неполноценной физиологической трансформации спиральных артерий, с сохранением чувствительности к вазопрессорным стимулам. Необходимо отметить, что, если раньше в отношении реализации гестационных осложнений доминировала гипотеза о решающей роли недостаточности второй волны цитотрофобластической инвазии с последующей редукцией объема маточно-плацентарного кровотока и возрастающей ишемией плаценты, то на сегодняшний день накоплен большой фактический материал, свидетельствующий в пользу того, что первая волна инвазии цитотрофобласта имеет не менее важное значение в формировании различных патологических состояний, манифестирующих во второй половине беременности, и решающее - в невынашивании ранних сроков. Дисфункция эндотелия может обусловливать неполноценность ангиогенеза, внося существенный вклад в нарушение продукции факторов роста на этапе плацентации, а также не обеспечивая адекватного ответа на выработку ангиогенных факторов другими источниками, прежде всего трофобластом, что расценивается как несостоятельность точки приложения факторов васкуляризации. Так, первым этапом формированя новых кровеносных сосудов является вазодилатация. Оксид азота, продуцируемый клетками эндотелия сосудов, способен инициировать ангиогенез, являясь мощным вазодилататором и регулятором синтеза VEGF. Снижение уровня NO и преобладание прессорных факторов представляется одной из основных причин нарушения ключевых событий гестационного процесса. Функциональное состояние эндотелия является индикатором не только влияния факторов экстрагенитальной природы, но и гормональной регуляции гестационного процесса и полноценного протективного эффекта прогестинов, поддерживающих нормальное течение беременности за счет эстрогениндуцированного снижения сосудистого сопротивления и чувствительности к влиянию вазопрессорных стимулов, иммуномодуляции, подавления цитотоксических реакций со стороны материнской иммунной системы. В концепцию неполноценности имплантации и плацентации, обусловленной дисфункцией эндотелия, логично встраивается также гипотеза иммунной дезадаптации, в соответствии с которой нарушение цитокиновой регуляции ключевых событий гестационного процесса может быть причиной развития эндотелиопатии. В связи с этим выявление первичной или вторичной (иммуноопосредованной) эндотелиальной дисфункции в ранние сроки беременности является дополнительным инструментом определения группы риска по реализации патологических состояний. Несмотря на большое количество возможных факторов риска прерывания и других осложнений беременности, успешное ее прогрессирование связано с полноценностью неоваскуляризации. Отклонение от нормального развития ворсинчатого дерева сопровождается нарушением процессов трансплацентарного обмена и формирования сосудистой сети плаценты [2]. Определение содержания регуляторов ангиогенеза с ранних сроков беременности позволяет получить полезную информацию для выявления неблагополучия в формирующейся гемодинамической системе фетоплацентарного комплекса. В результате проведенных исследований установлено, что патогенетические механизмы ранних репродуктивных потерь связаны с нарушением баланса стимуляторов и ингибиторов ангиогенеза: повышением уровня проангиогенного сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) и усилением продукции тромбоцитарного фактора роста PDGF на фоне снижения уровня противоангиогенного фактора sVEGF-R1, продукции протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (IGF-BP1), и содержания PlGF, являющегося индикатором плацентарной функции. Таким образом, в ранние сроки беременности, прервавшейся в I триместре, не только не наблюдается превалирования ингибиторов ангиогенеза, но и, напротив, имеет место снижение их уровня, сопровождающеееся выраженным усилением синтеза ключевого проангиогенного регулятора роста сосудов, способствующего васкуляризации формирующейся плаценты. Нарушение баланса стимуляторов и ингибиторов ангиогенеза, с одной стороны, может являться следствием системной эндотелиопатии, а с другой - триггером нарушений функционального состояния эндотелия. Увеличение продукции проангиогенных факторов роста на фоне снижения выработки ингибиторов ангиогенеза свидетельствует о реализации организмом стратегии усиления васкуляризации формирующейся плаценты в условиях эндотелиальной дисфункции, и, наряду с другими показателями, является значимым индикатором неблагополучия в формирующейся гемодинамической системе фетоплацентарного комплекса, которое приводит к прерыванию беременности в первом триместре. Необходимо отметить, что в последние годы результаты отдельных работ не укладываются в концепцию антиангиогенного статуса, сопровождающего нарушения формирования сосудистой сети плаценты, подтвержденные морфологическими исследованиями. Установленное рядом как отечественных, так и зарубежных авторов повышение уровня проангиогенных факторов с ранних сроков беременности, ассоциированное с реализацией впоследствии гестационных осложнений, казалось бы, противоречит устоявшимся современным представлениям, в соответствии с которыми первичная плацентарная недостаточность связана с неполноценной васкуляризацией. С нашей точки зрения, результаты таких исследований представляются вполне закономерными, если оценивать нарушение инвазии цитотрофобласта с позиций первичной (а не вторичной, например, иммуноопосредованной) дисфункции эндотелия, которая обусловливает значительное повышение синтеза проангиогенных факторов на фоне угнетения продукции ингибиторов ангиогенеза в условиях преобладания вазоконстрикторных стимулов, снижения уровня гормонов, регулирующих гестационную перестройку сосудистого русла и дефицита белков, обладающих протеиназной активностью. Очевидно, интенсификация высвобождения трофобластом васкуло-эндотелиального фактора роста и снижение уровня антиангиогенного растворимого рецептора VEGF носит компенсаторный характер и необходима для активации ангиогенеза в ворсинах хориона, поскольку VEGF значительно усиливает проницаемость микрососудов, способствующую пролиферации и миграции эндотелиальных клеток. Анализ корреляционных зависимостей, проведенный для выявления связей между различными уровнями регуляции в ранние сроки беременности, позволил установить большее число связей между содержанием основных гормонов/протеинов фетоплацентарного комплекса, регуляторов ангиогенеза, а также показателей функционального состояния эндотелия при беременности, прервавшейся в I триместре, чем в группе сравнения (15 против 11), что свидетельствует о менее устойчивом состоянии системы гомеостаза и большей ее подверженности влиянию различных неблагоприятных факторов (рис. 1, 2). Заслуживает внимания, что в группе сравнения все исследованные протеины, характеризующие функцию фетоплацентарного комплекса, были непосредственно или опосредованно связаны между собой, а в структуре корреляционных связей основной группы отсутствовали ТБГ, IGF-I, PlGF. Уровень одного из основных маркеров эндотелиальной дисфункции, препятствующей нормальному процессу васкуляризации, - эндотелина - отрицательно коррелировал в этой группе не только с концентрацией β-ХГЧ, но и с содержанием PAPP-A. Кроме того, включение компенсаторных механизмов усиления процессов ангиогенеза при нарушении гормональной регуляции и снижении основных факторов, отражающих функциональное состояние плаценты, подтверждает наличие обратных линейных зависимостей β-ХГЧ-VEGF, β-ХГЧ-FGFb, PAPP-A-VEGF и PAPP-A-FGFb, а также положительных корреляционных связей β-ХГЧ и PAPP-A с ингибитором ангиогенеза sVEGF-R1. Эти зависимости, за исключением β-ХГЧ-VEGF не выявлены в группе сравнения, как и прямые корреляционные связи между уровнем β-ХГЧ и PAPP-A с одной стороны и содержанием TGF-β1 - с другой. Подводя итог представленной концепции взаимосвязи ранних репродуктивных потерь с нарушением гормональной и сосудистой регуляции, необходимо еще раз подчеркнуть, что недостаточная инвазия трофобласта в маточные артерии может быть связана не только с нарушением иммунных механизмов распознавания и запуска активирующих и модулирующих сигналов, но и с изменением функционального состояния эндотелия, а именно недостаточным высвобождением вазодилататоров, что обусловливает ригидность сосудов. Нарушения в процессе ремоделирования спиральных артерий, которые к концу I триместра беременности в физиологических условиях теряют эластичность и становятся рефрактерными к вазотропным влияниям, приводят к формированию или прогрессированию патологических состояний, опосредованных сосудистым компонентом [20]. Поскольку эндотелий является точкой приложения в процессах васкуляризации плаценты, его неполноценная функция препятствует нормальному процессу ангиогенеза, что сопровождается ответным усилением высвобождения VEGF трофобластом. Стратегия формирования выраженного проангиогенного статуса является, очевидно, одним из компенсаторных механизмов сохранения беременности при нарушении оптимальных условий ее прогрессирования. Заключение Анализ проведенных исследований в сопоставлении с данными литературы позволяет заключить, что содержание ряда эндогенных регуляторных факторов, вовлеченных в патогенез ранних репродуктивных потерь, обладает высокой предикторной значимостью в отношении риска невынашивания, а результаты оценки отдельных показателей периферической крови могут быть использованы при разработке математических моделей прогнозирования прерывания беременности в первом триместре. Так, факторами риска ранних репродуктивных потерь являются снижение продукции свободной β-субъединицы хорионического гонадотропина, протеина А, ассоциированного с беременностью и трофобластического β-1 гликопротеина, которые опосредуют иммуномодулирующие, толерогенные и ангиогенные эффекты в период гестации. Как показали результаты корреляционного анализа, нарушение эндокринного контроля гестационной перестройки материнского организма тесно связано с нарушением функционального состояния эндотелия и регуляции процессов ангиогенеза. Маркерами эндотелиопатии являются изменение соотношения вазоконстрикторов и вазодилататоров, повышение уровня гомоцистеина, - одного из основных индикаторов оксидативного стресса, - а также нарушение высвобождения растворимых форм молекул адгезии. Дибаланс стимуляторов и ингибиторов ангиогенеза характеризуется повышением уровня проангиогенного сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) и тромбоцитарного фактора роста PDGF на фоне снижения продукции противоангиогенного фактора sVEGF-R1, протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (IGF-BP1), и содержания PlGF, одного из основных индикаторов плацентарной функции. Таким образом, неполноценная или слабая инвазия цитотрофобласта в спиральные маточные артерии, обусловленная недостаточным высвобождением специфических белков беременности и других регуляторных факторов, способствует нарушению ремоделирования сосудов и редукции маточно-плацентарного кровообращения. Дисфункция эндотелия, определяющая повышенную чувствительность сосудов к вазопрессорным стимулам, усугубляет нарушения материнско-фетальных взаимодействий, поскольку вносит непосредственный вклад в ограничение процессов васкуляризации даже на фоне компенсаторного усиления продукции проангиогенных и снижения противоангиогенных факторов. При несостоятельности стресс-лимитирующих фетопротективных механизмов совокупность вышеуказанных нарушений может обусловливать формирование морфологического субстрата прерывания беременности в ранние сроки.

Irina Aleksandrovna Gaziyeva

Research Institute Protection of motherhood and infancy

Email: uchsek@niiomm.ru
Candidate of Biology, researcher

Guzel Nukhovna Chistyakova

Research Institute Protection of motherhood and infancy

Email: guzel@niiomm.ru
professor

Irina Ivanovna Remizova

Research Institute Protection of motherhood and infancy

Email: remizovaii@yandex.ru
Candidate of Biology

  1. Зайнуллина М. С., Корнюшина Е. А., Бикмуллина Д. Р. Тромбофилия: этиологический фактор или патогенетический аспект осложненного течения беременности? Журнал акушерства и женских болезней. 2010; LIX (1): 18-30.
  2. Лукьянова Е. В., Волощук И. Н., Липман А. Д., Михайлова О. И., Тютюнник В. Л. Роль нарушений формирования ворсинчатого дерева в патогенезе плацентарной недостаточности. Акушерство и гинекология. 2009; 2: 5-8.
  3. Мирашвили М. И., Зайнулина М. С., Коган И. Ю., Гзгзян А. М., Рзаева Р. Н. Ведение женщин с тромбофилией на этапе подготовки к экстракорпоральному оплодотворению. Журнал акушерства и женских болезней. 2012; LXI (5): 60-67.
  4. Побединская О. С., Олусола А. Д., Ордиянц И. М. Значение маркеров дисфункции эндотелия в патогенезе морфофункциональных изменений хориона у женщин с ранними репродуктивными потерями. Вестник РУДН, серия Медицина. 2013; 5: 61-65.
  5. Поздняков И. М., Юкляева Н. В., Гуляева Л. Ф., Красильников С. Э. Инвазия трофобласта и ее роль в патогенезе гестоза. Акушерство и гинекология. 2008; 6: 3-6.
  6. Садекова О. Н., Князева И. П., Яровая Е. Б. Радзинский В. Е., Демидова Е. М., Самоходская Л. М., Ткачук В. А. Роль системных нарушений в формировании гестационных осложнений и их генетическая составляющая. Акушерство и гинекология. 2012; 4/2: 21-28.
  7. Сидорова И. С., Зарубенко Н. Б., Гурина О. И. Маркеры дисфункции эндотелия при гестозе. Российский вестник акушера-гинеколога. 2010; 5: 24-7.
  8. Стрижаков А. Н., Кушлинский Н. Е., Тимохина Е. В., Тарабрина Т. В. Роль ангиогенных факторов роста в прогнозировании плацентарной недостаточности. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2009; 8 (4): 5-1.
  9. Стрижаков А. Н., Игнатко И. В. Ранние сроки беременности: осложнения и прогнозирование перинатальных исходов. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2012; 11 (5): 5-2.
  10. Сухих Г. Т., Ванько Л. В. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности. Акушерство и гинекология. 2012; 1: 128-36.
  11. Трифонова Е. А., Габидулина Т. В., Агаркова Т. А., Габитова Н. А., Степанов В. А. Гомоцистеин, полиморфизмы гена MTHFR и осложнения беременности. Акушерство и гинекология. 2011; 2: 8-5.
  12. Тришкин А. Г. Информативность определения плацентарного лактогена и свободного эстриола для диагностики хронической плацентарной недостаточности. Журнал акушерства и женских болезней. 2011; XL (2): 63-67.
  13. Ушакова Г. А. Биофизические основы развития беременности. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014; 13 (3): 63-66.
  14. Ширшев С. В. Иммунология материнско-фетальных взаимодействий. Екатеринбург: УрО РАН; 2009.
  15. Шумаков В. И., Шевченко О. П., Хубутия М. Ш., Орлова О. В., Казаков Э. Н., Кормер А. Я., Олефиренко Г. А. Васкулопатия трансплантированного сердца: синергизм провоспалительных, проатерогенных факторов и вирусной инфекции. Вестник Российской АМН. 2006; 11: 8-4.
  16. Jain A. Endothelin-1: a key pathological factor in pre-eclampsia? Reprod. Biomed. Online. 2012; 25 (5): 443-449.
  17. Kajdy A., Niemiec T. Homocysteine metabolism disorders as a potential predictor of preeclampsia. Ginekol. Pol. 2008; 79 (11): 775-779.
  18. Kusanovic J. P., Romero R., Chaiworapongsa T., Erez O., Mittel P., Vaisbuch E., Mazaki-Tovi S., Gotsch F., Edwin S.S, Gomez R., Yeo L., Conde-Agudelo A., Hassan S. S. A prospective cohort study of the value of maternal plasma concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in early pregnancy and midtrimester in the identification of patients destined to develop preeclampsia. The Journal of Maternal-Fetal. and Neonatal. Medicine. 2009; 22 (11): 1021-1038.
  19. Kwak-Kim J., Park J. C., Ahn H. K., Kim J. W., Gilman-Sachs A. Immunological modes of pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol. 2010; 63 (6): 611-23.
  20. Poon L. C., Zaragoza E., Akolekar R., Anagnostopoulos E., Nicolaides K. H. Maternal serum placental growth factor (PlGF) in small for gestational age pregnancy at 11 (+0) to 13 (+6) weeks of gestation. Prenat Diagn. 2008; 28 (12): 1110-1115.
  21. Romero R., Nien J. K., Espinoza J., Todem D., Fu W., Chung H., Kusanovic J. P., Gotsch F., Erez O., Mazaki-Tovi S., Gomez R., Edwin S., Chaiworapongsa T., Levine R. J., Karumanchi S. A. A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neonate. J. Matern. Fetal. Neonatal Med. 2008; 21 (1): 9-23.
  22. Zenclussen A. C. Adaptive immune responses during pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol. 2013; 69 (4): 291-303.

Views

Abstract - 427

PDF (Russian) - 317

Cited-By


PlumX


Copyright (c) 2014 Gaziyeva I.A., Chistyakova G.N., Remizova I.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies