The role of polymorphic variants of the kisspeptin gene in the pathogenesis of ovarian insufficiency in patients with type 1 diabetes mellitus, genital endometriosis and combination of these diseases

Cover Page


Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

BACKGROUND: Type 1 diabetes mellitus and genital endometriosis have a negative impact on female reproductive system. There is an opinion that kisspeptin plays an important role in the pathogenesis of ovarian insufficiency in patients with diabetes and endometriosis.

AIM: The aim of this study was to evaluate the role of the kisspeptin gene (KISS1) polymorphism in the pathogenesis of ovarian insufficiency in patients with type 1 diabetes mellitus, genital endometriosis and in women with combination of these diseases.

MATERIALS AND METHODS: The allele and genotype frequencies of the polymorphic variants rs5780218 (c.–145delT) and rs3924587 (c.–89G>A) of the KISS1 gene were evaluated in 258 women using polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism technique. This study included 73 patients with type 1 diabetes mellitus, 83 patients with genital endometriosis, 35 patients with combination of type 1 diabetes mellitus and genital endometriosis, and 67 control subjects. The control group is represented by women of the population.

RESULTS: The analysis of the KISS1 gene showed that incidence rates of type 1 diabetes mellitus, genital endometriosis and combination of these diseases do not differ in the presence of the ins/del, del/del, and ins/ins (rs5780218) genotypes. Thus, the del allele and the ins/del and del/del genotypes are not associated with an increased risk of these diseases. It was found that in patients with type 1 diabetes mellitus, the frequency of normogonadotropic ovarian insufficiency was higher (odds ratio 15.955; 95% confidence interval 4,47–57,0; p < 0.05) in the presence of the G/A genotype according to the polymorphic variant rs3924587 compared to the G/G genotype.

CONCLUSIONS: The data obtained allow for explaining the high incidence of ovarian insufficiency in women with type 1 diabetes mellitus. In patients with type 1 diabetes mellitus with the G/A genotype who are planning pregnancy, even in case of regular menstrual cycle, it is advisable to perform hormone blood tests in dynamics for timely diagnosis of ovarian insufficiency and prescription of hormonal therapy.

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

В Российской Федерации на 01.01.2021, по данным национального регистра, численность пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (СД1) составила 265,4 тыс. человек [1]. СД1 оказывает негативное влияние на репродуктивную систему женщины. Интенсивная инсулинотерапия, включая постоянную подкожную инфузию инсулина с круглосуточным мониторированием глюкозы, позволяет минимизировать вариабельность гликемии и тем самым профилактировать развитие овариальной недостаточности у женщин с СД1. В настоящее время у таких пациенток снизилась распространенность аменореи, нет длительной задержки менархе. Однако A. Deltsidou и соавт. [2] показали, что несмотря на применение интенсивной инсулинотерапии, у подростков с СД1 менархе наступает позже, а риск развития олигоменореи в 7,8 раз выше, чем у сверстниц без диабета. Е.В. Сибирская и соавт. [3] отмечают, что более чем у 66 % девочек и девушек с СД1 есть различные нарушения менструального цикла, причем характер и степень их тяжести коррелируют с длительностью заболевания, временем его дебюта и дозами применяемого инсулина. В исследовании М.Г. Толпыгиной и соавт. овариальная недостаточность выявлена у 62,2 % женщин с СД1 [4]. Существует мнение, что в патогенезе недостаточности яичников при диабете важная роль принадлежит белку кисспептину [5].

Кисспептин был открыт в 1996 г. и идентифицирован как супрессор метастазирования злокачественной меланомы у человека [6]. Он был назван метастатином из-за его потенциальных метастатических и антиангиогенных свойств [7]. Кисспептин кодируется геном KISS1, расположенным на длинном плече хромосомы 1 (1q32) [8, 9]. Биологическую активность кисспептина определяет его С-концевой участок, отвечающий за связывание и активацию рецептора [10]. КР54 считается основным продуктом гена KISS1 у людей. Кисспептин является естественным лигандом G-протеин-связанного рецептора (GPR54), в настоящее время называемого рецептором кисспептина (KISS1R) [11]. Последующие исследования показали, что кисспептин принимает участие в регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы [12]. Обнаружено, что у людей с «инактивирующими» мутациями в генах кисспептина или его рецепторов развивается гипогонадотропный гипогонадизм, а «активирующие» мутации в гене KISS1R, напротив, способствуют преждевременному половому созреванию [9]. Влияние кисспептина и его рецепторов на репродуктивную систему исследовано на экспериментальных моделях (мышах и крысах) путем нокаута генов KISS1 и KISS1R. Показано, что снижение синтеза кисспептина и его рецепторов приводит к нарушению секреции гонадотропинов, стероидогенеза и гаметогенеза у самок и самцов [13, 14].

Наиболее выраженную экспрессию кисспептина наблюдают в аркуатном, антеровентрикулярном и перивентрикулярном ядрах гипоталамуса. Импульсная секреция кисспептина в аркуатном ядре приводит к импульсной секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Болюсная секреция кисспептина в атриовентрикулярном ядре в ответ на увеличение уровня эстрогенов приводит к преовуляторному подъему ГнРГ и повышению уровня гонадотропинов. Импульсная секреция гонадотропинов, регулируемая аркуатным ядром, важна для развития фолликулов, а преовуляторный выброс гонадотропинов, контролируемый антеровентрикулярно-перивентрикулярными ядрами необходим для заключительных стадий созревания ооцитов и овуляции [15, 16]. Недавние исследования показывают, что рецепторы кисспептина в ооцитах играют важную роль в индукции созревания яйцеклеток [17–19].

В последнее десятилетие кисспептин используют для индукции овуляции в протоколах экстракорпорального оплодотворения с учетом его способности стимулировать высвобождение эндогенного ГнРГ и овуляторный подъем лютеинизирующего гормона. C.N. Jayasena и соавт. [20] в 2014 г. применили КР54 в дозе 1,6–12,8 нмоль/кг в качестве триггера овуляции у 54 женщин с недостаточностью функции яичников. Частота наступлений клинической беременности у данной группы пациенток составила 23 %, а частота беременностей, закончившихся родами, — 19 %. A. Abarra и соавт. [21, 22] исследовали эффективность и безопасность применения кисспептина для индукции овуляции и созревания ооцитов у женщин с высоким риском синдрома гиперстимуляции яичников. При введении пациенткам КР54 в дозе 9,6 нмоль/кг не было развития данного синдрома, а частота наступления клинической беременности составила 85 %. Повторное введение КР54 в дозе 9,6 нмоль/кг через 10 ч после первой инфузии привело к созреванию ооцитов и более высокой частоте наступления клинической беременности, закончившейся родами [23].

Кисспептин и его рецепторы могут экспрессироваться в печени [24], поджелудочной железе [25], жировой ткани [24, 26], яичниках [27, 28], надпочечниках, сердце, матке [29, 30] и плаценте [29]. Вводимый внутривенно он воздействует на нейроны гипоталамуса ГнРГ и вызывает секрецию гонадотропинов [31]. Можно предположить, что кисспептин, продуцируемый за пределами гипоталамуса, способен оказывать прямое влияние на нейроны ГнРГ и секрецию гонадотропинов.

J.M. Castellano и соавт. показали, что длительная декомпенсация СД1 и метаболический стресс приводят к гипогонадизму вследствие подавления экспрессии KISS1/кисспептина в гипоталамусе [5, 32]. Эти данные свидетельствуют о том, что плохая компенсация СД1 может приводить к нарушению экспрессии KISS1 в гипоталамусе и быть одним из факторов недостаточности функции яичников.

Другим распространенным заболеванием, сопровождающимся снижением фертильности, является генитальный эндометриоз [33]. Частота встречаемости СД1 и эндометриоза неуклонно растет. Женщины репродуктивного возраста с СД1 могут страдать эндометриозом, однако публикации на эту тему крайне ограничены. R.C.M. Simmen и соавт. [34] в метаанализе продемонстрировали, что для обоих заболеваний, кроме нарушений репродуктивной функции, характерны изменения иммунологического и воспалительного статусов, сосудистые изменения, а также повышенный риск возникновения онкологических заболеваний и нейропатии.

Изменения в синтезе таких провоспалительных факторов, как интерферон гамма, интерлейкин-6, -8, моноцитарный хемотоксический фактор-1, ядерный фактор-каппа (NF-κB), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (MIF-1), при СД1 и наружном генитальном эндометриозе (НГЭ) подтверждают предположение о роли воспалительных и иммунологических факторов в патогенезе данных заболеваний [33, 35–45].

Интерферон гамма является одним из основных медиаторов иммунитета при эндометриозе и СД1 и приводит к активации специфических Т-хелперов 1-го типа [35, 36]. TNF-α продуцируется преимущественно макрофагами и играет важную роль в воспалении, ангиогенезе, апоптозе и пролиферации при эндометриозе, его уровень обычно коррелирует с тяжестью заболевания, а также с размером и количеством гетеротопий [37]. Уровень TNF-α также повышен в сыворотке крови у пациенток с СД1 независимо от возраста, продолжительности заболевания и этнической принадлежности [38]. Показано, что TNF-α у мышей с диабетом инициирует аутоиммунитет, регулируя созревание дендритных клеток, приводя к активации Т-клеток в лимфатических узлах поджелудочной железы. У пациенток с эндометриозом зафиксирована более высокая экспрессия ингибитора миграции макрофагов в эндометрии, чем у здоровых женщин. Экспрессия рецептора CD74, специфичного для MIF-1, выше в эндометриоидных клетках человека. MIF-1 способствует выживанию эпителиальных клеток и повышенной экспрессии интерлейкина-8 [39]. У больных СД1 MIF-1 активирует макрофаги и дендритные клетки в ответ на воспаление. Y.I. Sanchez-Zamora и соавт. в работе с экспериментальными моделями (мышами дикого типа и мышами с нокаутом MIF-1, получающими стрептозотоцин с целью индукции диабета) показали, что ингибитор миграции макрофагов принимает участие не только в развитии гипергликемии и воспаления, но также способствует продукции специфического панкреатического антигена и регуляции экспрессии Tолл-подобных рецепторов [40]. Показано, что фактор транскрипции NF-κB в островках поджелудочной железы больных СД1 предотвращает апоптоз, индуцированный TNF-α, активируя синтез антиапоптического IAP-подобного белка 2 (BIRC8) и выполняет, таким образом, защитную роль. У пациенток с эндометриозом, напротив, NF-κB способствует синтезу провоспалительных цитокинов в эктопических клетках эндометрия и макрофагах [41].

Параллельное участие вышеперечисленных факторов в патогенезе обоих заболеваний подтверждает представление о том, что СД1 и НГЭ могут не только сосуществовать, но и способствовать возникновению друг друга. Тем не менее в настоящее время неизвестно, какое состояние может возникнуть первым, а какое — быть сопутствующей патологией, поскольку диагностика эндометриоза обычно значительно запаздывает из-за отсутствия надежных неинвазивных биомаркеров. Показано, что генитальный эндометриоз у 50,4 % больных сочетается с нормогонадотропной недостаточностью яичников [46].

Работ, посвященных изучению роли кисспептина и его рецептора при наружном генитальном эндометриозе, немного. Исследование A. Timologou и соавт. [47] показало, что экспрессия KISS1 в железистом компоненте эндометриоидной гетеротопии выше, чем в эутопическом железистом эндометрии пациенток с эндометриозом и эндометрии пациенток контрольной группы, что указывает на возможную роль KISS1 в патогенезе эндометриоза. V. Blasco и соавт. [48] считают, что наряду с синдромом поликистозных яичников, старшим возрастом пациенток и ановуляцией, эндометриоз является одной из основных причин бесплодия, заставляющих женщин обращаться в отделения вспомогательных репродуктивных технологий.

Цель исследования — оценить значение полиморфизма гена кисспептина (KISS1) в патогенезе недостаточности яичников у пациенток с СД1, НГЭ и при их сочетании.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включены 258 женщин: 73 пациентки с СД1, 35 — с СД1 в сочетании с НГЭ I–IV степеней, подтвержденным интраоперационно и морфологически, 83 — с НГЭ I–IV степеней, подтвержденным интраоперационно и морфологически, и 67 женщин с овуляторным циклом, составивших контрольную группу. Критериями исключения были тяжелая сопутствующая соматическая патология и онкологическое заболевание.

Нормогонадотропная недостаточность яичников была в группе из 73 пациенток с СД1 у 29 (39,7 %), в группе пациенток с СД1 в сочетании с НГЭ — у 20 (57,1 %) женщин из 35.

Рестрикцию амплифицированных ДНК-фрагментов проводили согласно рекомендации фирмы-изготовителя «СибЭнзим». Продукты (rs3924587) для полимеразной цепной реакции гидролизировали эндонуклеазой рестрикции TseF I при температуре 37 ℃ в течение 16 ч в 10 мкл реакционной смеси, содержащей 5 мкл амплификата, 3 мкл воды, 1 мкл буфера 10×, рекомендованного производителем для каждой рестриктазы, и 10 единиц (0,5 мкл) эндонуклеазы рестрикции (табл. 1). Результаты амплификации и гидролиза оценивали методом электрофореза в 7,5 % полиакриламидном геле. Изображение регистрировали с использованием системы видео-гель-документации («Взгляд»).

 

Таблица 1. Условия полимеразной цепной реакции

Table 1. Conditions for the polymerase chain reaction

Полиморфные варианты гена KISS1

Денатурация

Денатурация

Отжиг

Синтез

Синтез

rs5780218 (с.-45delT)

95 ℃ — 3 мин

30 циклов

72 ℃ — 5 мин

94 ℃ — 5 с

68 ℃ — 5 с

72 ℃ — 5 с

rs3924587 (c.-89G>A) (TseF I)

30 циклов

96 ℃ — 5 с

64 ℃ — 5 с

72 ℃ — 5 с

 

Иммунохемилюминесцентным методом определяли уровни антимюллерова, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, пролактина, эстрадиола (Э2), андрогенов со 2-го по 5-й день менструального цикла или на фоне олигоменореи, уровень прогестерона в сыворотке крови — на 20–23-й день цикла в течение трех последовательных циклов. Менструальный цикл считали ановуляторным при уровне прогестерона менее 7 нмоль/л.

Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартных подходов, используемых при популяционно-генетических исследованиях. Для описания распределения аллелей и генотипов по группам применили абсолютные значения и доли в процентах. Для распределения долей генотипов поверяли соответствие равновесию Харди – Вайнберга с помощью точного теста. Достоверность различий частот определяли с применением точного двустороннего критерия Фишера по стандартной формуле. Статистически значимыми считали различия с уровнем достоверности р < 0,05. В случае наличия достоверных отличий между исследуемыми группами использовали коэффициент отношения шансов (ОШ) с соответствующим 95 % доверительным интервалом (ДИ).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В работе проведен анализ частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов rs5780218 (с.-45delT), ins/del и rs3924587 (c.-89G>A) G/A гена KISS1 в группах пациенток с СД1, НГЭ, при сочетании СД1 с НГЭ и в контрольной группе. Указанное в табл. 2 распределение генотипов в этих группах соответствовало равновесию Харди – Вайнберга (р = 1,00, р = 0,16, р = 1,00, р = 0,76 соответственно).

На рис. 1 представлена диаграмма де Финетти — графическое представление соответствия долей генотипов (rs5780218) равновесию Харди – Вайнберга. Теоретическое распределение Харди – Вайнберга показано параболической кривой.

 

Рис. 1. Соответствие равновесию Харди – Вайнберга для каждой группы пациенток по полиморфному варианту rs5780218 (с.-45delT) гена KISS1. СД1 — сахарный диабет 1-го типа; НГЭ — наружный генитальный эндометриоз

Fig. 1. Relations to the Hardy-Weinberg equilibrium according to the polymorphic variant rs5780218 (c.-45delT) of the KISS1 gene in the study groups. DM — diabetes mellitus; GE — genital endometriosis

 

На рис. 2 представлено распределение аллелей и генотипов в процентах.

 

Рис. 2. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного варианта rs5780218 (с.–45delT) в группах пациенток по гену KISS1. СД1 — сахарный диабет 1-го типа; НГЭ — наружный генитальный эндометриоз

Fig. 2. Distribution of allele and genotype frequencies of the polymorphic variant rs5780218 (c.–45delT) of the KISS1 gene in the study groups. DM — diabetes mellitus; GE — genital endometriosis

 

Анализ показал (табл. 2, рис. 1, 2), что в исследуемых группах нет статистически значимых отличий по частотам аллелей и генотипов полиморфного варианта rs5780218 (с.-45delT). Для пациенток с генотипами ins/del и del/del шансы наличия СД1, НГЭ и СД1 в сочетании с НГЭ статистически значимо не отличаются от шансов у пациенток с генотипом ins/ins. Таким образом, аллель del и генотипы ins/del и del/del не ассоциированы с повышенным риском возникновения вышеуказанных заболеваний.

 

Таблица 2. Частота аллелей и генотипов по полиморфному варианту rs5780218 (с.-45delT) гена KISS1 в группах пациенток с сахарным диабетом 1-го типа, наружным генитальным эндометриозом и при их сочетании

Table 2. The frequency of alleles and genotypes for the polymorphic variant rs5780218 (c.-45delT) of the KISS1 gene in groups of patients with type 1 diabetes mellitus, genital endometriosis and their combination

Показатель

Пациентки группы контроля, n (%)

Пациентки с СД1, n (%)

OШ (95 % ДИ); уровень значимости (СД1)

Пациентки с НГЭ, n (%)

OШ (95 % ДИ); уровень значимости (НГЭ)

Пациентки с СД1и НГЭ, n (%)

OШ (95 % ДИ); уровень значимости (СД1 и НГЭ)

ins/ins (норма)

33 (51,6)

36 (50,0)

Референс-генотип

37 (44,6)

Референс-генотип

13 (37,1)

Референс-генотип

ins/del

24 (38,7)

30 (41,7)

1,11 (0,55–2,23);

р = 0,77

33 (39,8)

1,96 (0,99–3,87);

р = 0,052

21 (60,0)

1,09 (0,45–2,60);

р = 0,85

del/del

6 (9,7)

6 (8,3)

0,89 (0,28–2,86);

р = 0,85

13 (15,7)

1,32 (0,44–3,99);

р = 0,92

1 (2,9)

0,71 (0,15–3,30);

р = 0,66

Частота аллеля del, %

29,0

29,1

1,01 (0,59–1,71);

р = 0,56

35,5

1,41 (0,86–2,32);

р = 0,21

32,9

0,92 (0,47–1,82);

р = 0,95

Примечание. СД1 — сахарный диабет 1-го типа; НГЭ — наружный генитальный эндометриоз; ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал.

 

По частотам аллелей и генотипов полиморфного варианта rs3924587 (c.-89G>A) гена KISS1 пациентки исследуемых групп не отличаются от женщин контрольной группы (табл. 3). На рис. 3 показано распределение частот аллелей и генотипов для каждой группы.

 

Таблица 3. Частота аллелей и генотипов по полиморфному варианту rs3924587 (c.-89G>A) гена KISS1 в группах пациенток с сахарным диабетом 1-го типа, наружным генитальным эндометриозом и при их сочетании

Table 3. The frequency of alleles and genotypes for the polymorphic variant rs3924587 (c.-89G>A) of the KISS1 gene in groups of patients with type 1 diabetes mellitus, genital endometriosis and their combination

Показатель

Пациентки группы контроля (n = 58), n (%)

Пациентки с сахарным диабетом 1-го типа (n = 72), n (%)

Пациентки с наружным генитальным эндометриозом (n = 40), n (%)

Пациентки с сахарным диабетом 1-го типа и наружным генитальным эндометриозом (n = 31), n (%)

G/G (норма)

48 (82,7)

50 (69,4)

27 (67,5)

27 (87,0)

G/A

10 (17,3)

22 (30,6)

13 (32,5)

4 (13,0)

Аллель G

106 (91,4)

122 (84,7)

67 (83,7)

58 (93,5)

Аллель A

10 (8,6)

22 (15,3)

13 (16,3)

4 (6,5)

 

Рис. 3. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного варианта rs3924587 (c.–89G>A) в группах пациенток по гену KISS1. СД1 — сахарный диабет 1-го типа; НГЭ — наружный генитальный эндометриоз

Fig. 3. Distribution of allele and genotype frequencies of the polymorphic variant rs3924587 (c.–89G>A) of the KISS1 gene in the study groups. DM — diabetes mellitus; GE — genital endometriosis

 

Распределение частот генотипов в группах пациенток с СД1 и при его сочетании с НГЭ при нормогонадотропной недостаточности яичников представлено в табл. 4.

 

Таблица 4. Распределение частот генотипов в группах пациенток с сахарным диабетом 1-го типа и при его сочетании с наружным генитальным эндометриозом при нормогонадотропной недостаточности яичников

Table 4. Distribution of genotype frequencies in groups of patients with type 1 diabetes mellitus and its combination with genital endometriosis in normogonadotropic ovarian insufficiency

Показатель

Пациентки с сахарным диабетом 1-го типа (n = 72)

Пациентки с сахарным диабетом 1-го типа и наружным генитальным эндометриозом (n = 31)

недостаточность яичников есть (n = 29), n (%)

недостаточности яичников нет (n = 43), n (%)

недостаточность яичников есть (n = 18), n (%)

недостаточности яичников нет (n = 13), n (%)

G/G

11/50 (22,0)

39/50 (78,0)

15/27 (55,0)

12/27 (45,0)

G/A

18/22 (81,8)

4/22 (18,2)

3/4 (75,0)

1/4 (25,0)

 

Обнаружено, что при наличии генотипа G/A по полиморфному варианту rs3924587 у пациенток с СД1 частота нормогонадотропной недостаточности яичников была достоверно выше (ОШ 15,955; 95 % ДИ 4,47–57,0; р < 0,05), чем при наличии генотипа G/G (рис. 4). Полученные результаты позволяют объяснить высокую частоту встречаемости недостаточности яичников у женщин с СД1. У пациенток с СД1 и НГЭ разница в частотах генотипов статистически не достоверна.

 

Рис. 4. Частота выявления нормогонадотропной недостаточности яичников в зависимости от генотипа по варианту rs3924587 у женщин с сахарным диабетом 1-го типа (отношение шансов 15,955)

Fig. 4. The frequency of normogonadotropic ovarian insufficiency depending on the genotype according to the rs3924587 variant of the KISS1 gene in women with type 1 diabetes mellitus (odds ratio 15,955)

 

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время нет исследований по изучению полиморфизма гена KISS1 у пациенток с СД1 в сочетании с НГЭ и недостаточностью функции яичников. Существуют немногочисленные работы, посвященные роли кисспептина в патогенезе НГЭ и СД1, а также недостаточности яичников при данных заболеваниях [34]. В настоящем исследовании нормогонадотропная недостаточность яичников выявлена в группе из 72 пациенток с СД1 у 40,3 %, в группе с СД1 и НГЭ — у 58 % женщин. Полученные результаты согласуются с данным литературы, согласно которым частота нарушений менструального цикла у женщин с СД1 составляет от 29,7 до 74,9 % и нередко зависит от компенсации углеводного обмена [49], а генитальный эндометриоз сочетается с нормогонадотропной недостаточностью яичников у 50,4 % больных [33].

У пациенток с СД1 нередко наблюдают нарушения на разных уровнях гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, что может быть связано с применением неадекватно высоких доз инсулина, метаболическим стрессом (вызванным дефицитом инсулина и гипергликемией), аутоиммунным поражением яичников, повреждением механизма обратной связи между яичниками и гипофизом, усилением опиоидного и дофаминергического торможения продукции ГнРГ гипоталамусом [50]. О.Р. Григорян и соавт. показали, что у девочек с СД1 первая менструация задерживается на 0,4–1,3 года, причем наибольшая задержка отмечена в случаях возникновения диабета в возрасте 5–9 лет [51]. При анализе зависимости овариального резерва от сроков манифестации СД1 выявлено, что у пациенток с дебютом заболевания до пубертата овариальный резерв (оцененный по уровню антимюллерова гормона) оказался ниже, чем у больных с диабетом, развившемся после пубертата [51]. Полученные в работе данные согласуются с результатами эпидемиологического исследования, проведенного в Швеции на основании данных национального регистра, в котором был оценен показатель фертильности у пациенток с СД1 [52]. Самый низкий показатель фертильности, рассчитанный как отношение наблюдаемого количества рожденных детей к ожидаемому (с 95 % ДИ), отмечен у пациенток с СД1, выявленным до пубертата. У больных СД1 наиболее часто диагностируют нормогонадотропную гормональную недостаточность яичников, содержание фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона в крови не выходит за пределы колебаний их базальных уровней, овуляторный пик отсутствует или снижен, а уровень прогестерона в крови на 20–23-й день цикла соответствует лютеиновой недостаточности или ановуляции [53].

J.M. Castellano и соавт. показали, что нейроны KISS1 наиболее чувствительны к изменениям метаболического статуса, и предположили, что в патогенезе недостаточности яичников важная роль принадлежит кисспептину. У крыс мужского и женского полов, получавших стрептозотоцин, плохо компенсированный СД1 приводил к подавлению экспрессии гена KISS1 в гипоталамусе [5]. Одномоментное введение кисспептина приводило к нормализации секреции гонадотропинов у самок и уровня тестостерона — у самцов. Эти данные свидетельствуют о том, что плохая компенсация СД1 может приводить к нарушению экспрессии KISS1 в гипоталамусе и быть одним из факторов недостаточности функции яичников.

V. Blasco и соавт. [48] изучили клетки гранулезы у пациенток с эндометриозом и обнаружили, что эти клетки составляют очень гетерогеннную группу в отношении экспрессии KISS1/KISS1R. Уровни матричной РНК KISS1Rбыли значимо выше у пациенток с НГЭ, чем у здоровых женщин-доноров ооцитов. В другом исследовании отмечены повышенная экспрессия KISS1в секреторной фазе менструального цикла по сравнению с экспрессией в интактной брюшине и эндометрии у больных НГЭ, а также достоверное повышение уровня кисспептина в сыворотке крови у больных НГЭ I–II степеней по сравнению с показателями в группе контроля [54].

Таким образом, повышенная экспрессия KISS1R может быть одним из множества факторов, участвующих в возникновении эндометриоза и связанной с ним недостаточности яичников и бесплодия. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения причин увеличения экспрессии KISS1R и изучения потенциальной связи между KISS1/KISS1R и эндометриозом, в случае подтверждения которой KISS1 и/или его рецептор могут служить биомаркерами для диагностики эндометриоза.

Полученные в настоящем исследовании данные также показали, что в группе пациенток с СД1 при наличии генотипа G/A полиморфного варианта rs3924587 (c.-89G>A) гена KISS1 частота нормогонадотропной недостаточности яичников достоверно выше. Эти результаты позволяют объяснить высокую частоту развития недостаточности яичников у пациенток с СД1 даже при хорошей компенсации заболеваний.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Дальнейшие исследования KISS1, помимо оценки генетических и традиционных факторов риска развития недостаточности функции яичников у пациенток с СД1, могут предоставить возможность выявления новых критических факторов для применения в персонализированной медицине с целью диагностики и более качественного и оптимизированного лечения пациенток с данным заболеванием. Полученные результаты позволяют объяснить высокую частоту встречаемости недостаточности яичников у женщин с СД1.

Для больных СД1 с генотипом G/A, заинтересованных в реализации репродуктивной функции, даже при наличии регулярного менструального цикла целесообразно гормональное обследование в динамике с целью своевременной диагностики овариальной недостаточности и назначения гормональной терапии.

Полученные сведения могут быть важны для и разработки новых стратегий профилактики и лечения пациенток, а также при применении вспомогательных репродуктивных технологий, однако необходимы дополнительные исследования в этом направлении.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках фундаментального научного исследования № 1021062812154-3-3.2.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Е.В. Мишарина, М.И. Ярмолинская — концепция и дизайн написание текста, редактирование; Е.В. Мишарина, Н.С. Осиновская — сбор и обработка материала, статистическая обработка данных.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, пpoчли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Этическое утверждение. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» (протокол № 114 от 14.12.2021).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding. The study was carried out in the framework of fundamental scientific research No. 1021062812154-3-3.2.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Author contributions. E.V. Misharina, M.I. Yarmolinskaya — conceived and design, article writing, editing; E.V. Misharina, N.S. Osinovskaya — the collection and processing of the material, statistical data processing.

All authors made a significant contribution to the study and preparation of the article, read and approved the final version before its publication.

Ethics approval. The study was approved by the local Ethics Committee of the FSBSI “The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott” (protocol No. 114 of Dec 14, 2021).

×

About the authors

Elena V. Misharina

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Author for correspondence.
Email: mishellena@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0276-7112
SPIN-code: 7350-5674
Scopus Author ID: 57200069538
ResearcherId: K-2720-2018

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Natalia S. Osinovskaya

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: natosinovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7831-9327
SPIN-code: 3190-2307
Scopus Author ID: 6507794800
ResearcherId: K-1168-2018

Cand. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Maria I. Yarmolinskaya

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: m.yarmolinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6551-4147
SPIN-code: 3686-3605
Scopus Author ID: 7801562649
ResearcherId: P-2183-2014

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Dedov II, Shestakova MV, Vikulova OK, et al. Epidemiological characteristics of diabetes mellitus in the Russian Federation: clinical and statistical analysis according to the Federal diabetes register data of 01.01.2021. Diabetes mellitus. 2021;24(3):204–221. (In Russ.) doi: 10.14341/DM12759
  2. Deltsidou A, Lemonidou C, Zarikas V, et al. Oligomenorrhoea in adolescents with type 1 diabetes mellitus: relationship to glycaemic control. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;153(1):62–66. doi: 10.1016/j.ejogrb.2010.07.027
  3. Sibirskaia EV, Adamyan LV, Koltunov IE, et al. Menstrual function in girls with diabetes mellitus 1 type. Russian Journal of Human Reproduction. 2015;21(3):84-88. (In Russ.) doi: 10.17116/repro201521384-88
  4. Tolpygina MG, Tarasova MA, Borovik NV, et al. Effect of diabetes compensation on ovarian function recovery in women of reproductive age with type 1 diabetes mellitus. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2018;67(5):42–49. doi: 10.17816/JOWD67542-49
  5. Castellano JM, Bentsen AH, Mikkelsen JD, et al. Kisspeptins: bridging energy homeostasis and reproduction. Brain Res. 2010;1364:129–138. doi: 10.1016/j.brainres.2010.08.057
  6. Kauffman AS, Park JH, McPhie-Lalmansingh AA, et al. The kisspeptin receptor GPR54 is required for sexual differentiation of the brain and behavior. J Neurosci. 2007;27(33):8826–8835. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2099-07.2007
  7. Liu N, Lapcevich RK, Underhill CB, et al. Metastatin: a hyaluronan-binding complex from cartilage that inhibits tumor growth. Cancer Res. 2001;61(3):1022–1028.
  8. Lapatto R, Pallais JC, Zhang D, et al. Kiss1-/- mice exhibit more variable hypogonadism than Gpr54-/- mice. Endocrinology. 2007;148(10):4927–4936. doi: 10.1210/en.2007-0078
  9. Teles MG, Bianco SD, Brito VN, et al. A GPR54-activating mutation in a patient with central precocious puberty. N Engl J Med. 2008;358(7):709–715. doi: 10.1056/NEJMoa073443
  10. West A, Vojta PJ, Welch DR, et al. Chromosome localization and genomic structure of the KiSS-1 metastasis suppressor gene (KISS1). Genomics. 1998;54(1):145–148. doi: 10.1006/geno.1998.5566
  11. Ohtaki T, Shintani Y, Honda S, et al. Metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes peptide ligand of a G-protein-coupled receptor. Nature. 2001;411(6837):613–617. doi: 10.1038/35079135
  12. Topaloglu AK, Tello JA, Kotan LD, et al. Inactivating KISS1 mutation and hypogonadotropic hypogonadism. N Engl J Med. 2012;366(7):629–635. doi: 10.1056/NEJMoa1111184
  13. Seminara SB, Messager S, Chatzidaki EE, et al. The GPR54 gene as a regulator of puberty. N Engl J Med. 2003;349(17):1614–1627. doi: 10.1056/NEJMoa035322
  14. Funes S, Hedrick JA, Vassileva G, et al. The KiSS-1 receptor GPR54 is essential for the development of the murine reproductive system. Biochem Biophys Res Commun. 2003;312(4):1357–1363. doi: 10.1016/j.bbrc.2003.11.066
  15. : Endotext [Internet]. Marques P, Skorupskaite K, Rozario KS, et al. Physiology of GnRH and Gonadotropin Secretion. 2000 [cited 2023 Jun 13]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279070/
  16. Goodman RL, Herbison AE, Lehman MN, et al. Neuroendocrine control of gonadotropin-releasing hormone: pulsatile and surge modes of secretion. J Neuroendocrinol. 2022;34(5). doi: 10.1111/jne.13094
  17. Ruohonen ST, Gaytan F, Usseglio Gaudi A, et al. Selective loss of kisspeptin signaling in oocytes causes progressive premature ovulatory failure. Hum Reprod. 2022;37(4):806–821. doi: 10.1093/humrep/deab287
  18. Ruohonen ST, Poutanen M, Tena-Sempere M. Role of kisspeptins in the control of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis: old dogmas and new challenges. Fertil Steril. 2020;114(3):465–474. doi: 10.1016/j.fertnstert.2020.06.038
  19. Masumi S, Lee EB, Dilower I, et al. The role of Kisspeptin signaling in Oocyte maturation. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13. doi: 10.3389/fendo.2022.917464
  20. Jayasena CN, Abbara A, Comninos AN, et al. Kisspeptin-54 triggers egg maturation in women undergoing in vitro fertilization. J Clin Invest. 2014;124(8):3667–3677. doi: 10.1172/JCI75730
  21. Abbara A, Jayasena CN, Christopoulos G, et al. Efficacy of kisspeptin-54 to trigger oocyte maturation in women at high risk of Ovarian Hyperstimulation Syndrome (OHSS) during In Vitro Fertilization (IVF) therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(9):3322–3331. doi: 10.1210/jc.2015-2332
  22. Hu KL, Chen Z, Li X, et al. Advances in clinical applications of kisspeptin-GnRH pathway in female reproduction. Reprod Biol Endocrinol. 2022;20(1). doi: 10.1186/s12958-022-00953-y
  23. Abbara A, Clarke S, Islam R, et al. A second dose of kisspeptin-54 improves oocyte maturation in women at high risk of ovarian hyperstimulation syndrome: a phase 2 randomized controlled trial. Hum Reprod. 2017;32(9):1915–1924. doi: 10.1093/humrep/dex253
  24. Dudek M, Kołodziejski PA, Pruszyńska-Oszmałek E, et al. Effects of high-fat diet-induced obesity and diabetes on Kiss1 and GPR54 expression in the Hypothalamic-Pituitary-Gonadal (HPG) axis and peripheral organs (fat, pancreas and liver) in male rats. Neuropeptides. 2016;56:41–49. doi: 10.1016/j.npep.2016.01.005
  25. Bowe JE, Foot VL, Amiel SA, et al. GPR54 peptide agonists stimulate insulin secretion from murine, porcine and human islets. Islets. 2012;4(1):20–23. doi: 10.4161/isl.18261
  26. Cockwell H, Wilkinson DA, Bouzayen R, et al. KISS1 expression in human female adipose tissue. Arch Gynecol Obstet. 2013;287(1):143–147. doi: 10.1007/s00404-012-2514-0
  27. Yamasaki M, Kuwahara A, Iwasa T, et al. Development-related changes in the expression of the ovarian Kiss1 and Kiss1r genes and their sensitivity to human chorionic gonadotropin in prepubertal female rats. J Reprod Dev. 2017;63(4):409–414. doi: 10.1262/jrd.2016-179
  28. Chakravarthi VP, Khristi V, Ghosh S, et al. ESR2 is essential for gonadotropin-induced Kiss1 expression in granulosa cells. Endocrinology. 2018;159(11):3860–3873. doi: 10.1210/en.2018-00608
  29. Radovick S, Babwah AV. Regulation of Pregnancy: evidence for major roles by the uterine and placental kisspeptin/KISS1R signaling systems. Semin Reprod Med. 2019;37(4):182–190. doi: 10.1055/s-0039-3400966
  30. Schaefer J, Vilos AG, Vilos GA, et al. Uterine kisspeptin receptor critically regulates epithelial estrogen receptor α transcriptional activity at the time of embryo implantation in a mouse model. Mol Hum Reprod. 2021;27(10). doi: 10.1093/molehr/gaab060
  31. Navarro VM, Castellano JM, Fernández-Fernández R, et al. Characterization of the potent luteinizing hormone-releasing activity of KiSS-1 peptide, the natural ligand of GPR54. Endocrinology. 2005;146(1):156–163. doi: 10.1210/en.2004-0836
  32. Backholer K, Bowden M, Gamber K, et al. Melanocortins mimic the effects of leptin to restore reproductive function in lean hypogonadotropic ewes. Neuroendocrinology. 2010;91(1):27–40. doi: 10.1159/000260060
  33. Yarmolinskaya MI, Ailamazyan EK. Genital’nyi endometrioz. Razlichnye grani problemy. Saint Petersburg: Eсo-Veсtor; 2017. (In Russ.)
  34. Simmen RCM, Brown DM, Quick CM, et al. Co-morbidity of type 1 diabetes and endometriosis: bringing a new paradigm into focus. J Endocrinol. 2019;243: R47–R57. doi: 10.1530/JOE-19-0248
  35. Osum KC, Burrack AL, Martinov T, et al. Interferon-gamma drives programmed death-ligand 1 expression on islet β cells to limit T cell function during autoimmune diabetes. Sci Rep. 2018;8(1). doi: 10.1038/s41598-018-26471-9
  36. Gueuvoghlanian-Silva BY, Bellelis P, Barbeiro DF, et al. Treg and NK cells related cytokines are associated with deep rectosigmoid endometriosis and clinical symptoms related to the disease. J Reprod Immunol. 2018;126:32–38. doi: 10.1016/j.jri.2018.02.003
  37. Kocbek V, Grandi G, Blank F, et al. TNFα-induced IKKβ complex activation influences epithelial, but not stromal cell survival in endometriosis. Mol Hum Reprod. 2016;22(11):768–777. doi: 10.1093/molehr/gaw054
  38. Qiao YC, Chen YL, Pan YH, et al. The change of serum tumor necrosis factor alpha in patients with type 1 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2017;12(4). doi: 10.1371/journal.pone.0176157
  39. Nothnick WB, Falcone T, Olson MR, et al. macrophage migration inhibitory factor receptor, CD74, is overexpressed in human and baboon (papio anubis) endometriotic lesions and modulates endometriotic epithelial cell survival and interleukin 8 expression. Reprod Sci. 2018;25(11):1557–1566. doi: 10.1177/1933719118766262
  40. Sánchez-Zamora YI, Juarez-Avelar I, Vazquez-Mendoza A, et al. Altered macrophage and dendritic cell response in Mif-/- mice reveals a role of Mif for inflammatory-Th1 response in type 1 diabetes. J Diabetes Res. 2016;2016. doi: 10.1155/2016/7053963
  41. Gou Y, Li X, Li P, et al. Estrogen receptor β upregulates CCL2 via NF-κB signaling in endometriotic stromal cells and recruits macrophages to promote the pathogenesis of endometriosis. Hum Reprod. 2019;34(4):646–658. doi: 10.1093/humrep/dez019
  42. Burns KA, Thomas SY, Hamilton KJ, et al. Early endometriosis in females is directed by immune-mediated estrogen receptor α and IL-6 cross-talk. Endocrinology. 2018;159(1):103–118. doi: 10.1210/en.2017-00562
  43. Waugh K, Snell-Bergeon J, Michels A, et al. Increased inflammation is associated with islet autoimmunity and type 1 diabetes in the Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY). PLoS One. 2017;12(4). doi: 10.1371/journal.pone.0174840
  44. Medikamentoznaya terapiya genital’nogo endometrioza: realii i erspektivy: rukoodstvo dlya vrachei Ed. by M.I. Yarmolinskaya. Moscow: GEOTAR-Media; 2021. (In Russ.) doi: 10.33029/9704-6034-4-MET-2021-1-384
  45. Yarmolinskaya M.I. Cytokine profile of peritoneal fluid and paerpheral blood in patients with pelvic endometriosis. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2008;57(3):30–34. (In Russ.)
  46. Yarmolinskaya MI, Ganbarli NF, Tkachenko NN, et al. Kisspeptin and polycystic ovary syndrome — is there any connection? Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2017;66(6):73–80. (In Russ.) doi: 10.17816/JOWD66673-80
  47. Timologou A, Zafrakas M, Grimbizis G, et al. Immunohistochemical expression pattern of metastasis suppressors KAI1 and KISS1 in endometriosis and normal endometrium. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016;199:110–115. doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.02.004
  48. Blasco V, Pinto FM, Fernández-Atucha A, et al. Female infertility is associated with an altered expression of the neurokinin B/neurokinin B receptor and kisspeptin/kisspeptin receptor systems in ovarian granulosa and cumulus cells. Fertil Steril. 2020;114(4):869–878. doi: 10.1016/j.fertnstert.2020.05.006
  49. Codner E, Merino PM, Tena-Sempere M. Female reproduction and type 1 diabetes: from mechanisms to clinical findings. Hum Reprod Update. 2012;18(5):568–585. doi: 10.1093/humupd/dms024
  50. Sakharnyi diabet i reproduktivnaya sistema zhenshchiny: rukovodstvo dlya vrachei. Ed. by E.K. Ailamazyan, E.I. Abashova, O.N. Arzhanova, et al. Moscow: GEOTAR-Media; 2017. (In Russ.)
  51. Grigoryan OR, Krasnovskaya NS, Mikheev RK, et al. Ovarian reserve in reproductive age women with type 1 diabetes. Diabetes mellitus. 2018;21(4):264–270. (In Russ.) doi: 10.14341/DM9480
  52. Jonasson JM, Brismar K, Sparén P, et al. Fertility in women with type 1 diabetes: a population-based cohort study in Sweden. Diabetes Care. 2007;30(9):2271–2276. doi: 10.2337/dc06-2574
  53. Poteen VV, Borovik NV, Tiselko AV. Diabetes mellitus and female reproductive system. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2006;55(1):85–89. (In Russ.)
  54. Ailamazyan EK, Yarmolinskaya MI, Ganbarli NF, et al. The role of metastin in pathogenesis of genital endometriosis. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2017;66(3):16–24. (In Russ.) doi: 10.17816/JOWD66316-24

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Relations to the Hardy-Weinberg equilibrium according to the polymorphic variant rs5780218 (c.-45delT) of the KISS1 gene in the study groups. DM — diabetes mellitus; GE — genital endometriosis

Download (71KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Distribution of allele and genotype frequencies of the polymorphic variant rs5780218 (c.–45delT) of the KISS1 gene in the study groups. DM — diabetes mellitus; GE — genital endometriosis

Download (142KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Distribution of allele and genotype frequencies of the polymorphic variant rs3924587 (c.–89G>A) of the KISS1 gene in the study groups. DM — diabetes mellitus; GE — genital endometriosis

Download (80KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. The frequency of normogonadotropic ovarian insufficiency depending on the genotype according to the rs3924587 variant of the KISS1 gene in women with type 1 diabetes mellitus (odds ratio 15,955)

Download (56KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2023 Eсо-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 66759 от 08.08.2016 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия Эл № 77 - 6389 от 15.07.2002 г.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies