Endometrial blood flow evaluation in women with uterine fibroids during in vitro fertilization treatment

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Несмотря на противоречивые данные о влиянии миомы матки на эффективность программ экстракорпорального оплодотворения и интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ЭКО и ИКСИ) нельзя не признать, что по убедительным результатам большого количества исследований миома матки является фактором негативного прогноза программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) независимо от наличия фактора бесплодия [1–5]. Если снижение эффективности программ ЭКО и ИКСИ для женщин с наличием узлов субмукозной локализации показано давно, то в отношении узлов интрамуральной локализации дискуссия продолжается, исследователи приводят различные параметры, определяющие «порог» для неудачного прогноза — это, как правило, размер узлов и их расположение относительно полости матки [6–8].

Несомненно, негативный эффект на результаты программ ЭКО и ИКСИ миомы матки интрамуральной локализации, не деформирующей полость матки, определен комплексом факторов, ответственных за снижение фертильности: изменениями контрактильности миометрия, а также экспрессии генов гликоделина, лейкемия-ингибирующего фактора, Е-кадгерина [9]. При этом оценка рецептивности эндометрия с помощью анализа спектра экспрессии генов выявила лишь незначительное изменение спектра (3 из 25 генов) в период «окна имплантации» у женщин с интрамуральной миомой [10]. В качестве возможных причин снижения частоты наступления беременности в программах ЭКО и ИКСИ при миоме матки рассматривают изменения васкуляризации миометрия и эндометрия, а также функциональной активности эндометрия (сопряженные с нарушением экспрессии генов в периимплантационный период), особенности рецепторов эстрогенов или их метаболизма, уровни экспрессии трансформирующего фактора роста бета (ТФР-β) и сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) [11–13].

Допплерометрия кровотока в маточной артерии и ее ветвях — высокоинформативный неинвазивный метод оценки кровоснабжения матки и эндометрия. Известно, что достаточное кровоснабжение эндометрия в середине фазы секреции является одним из важнейших условий достижения беременности. В спонтанных овуляторных циклах у здоровых женщин в норме отмечают снижение показателей индексов сопротивления кровотоку в маточных артериях и их ветвях на протяжении цикла (от ранней фолликулярной фазы до середины фазы секреции) [14], а повышение сопротивления кровотоку в артериях эндометрия наблюдают у женщин при привычном невынашивании беременности [15]. В ряде публикаций показано, что результаты программы ЭКО ассоциированы со снижением показателей сопротивления кровотоку на протяжении цикла стимуляции суперовуляции [16, 17].

В то же время известно, что у женщин с миомой матки определяют перманентное снижение индексов сопротивления кровотоку в маточных артериях и их ветвях, включая спиральные артерии [18]. Показано, что наличие миомы матки особенно значимо изменяет васкуляризацию эндометрия, что может негативно влиять на процесс имплантации. А. Kamel и соавт. в 2018 г. показали, что у женщин с одиночными интрамуральными узлами миомы матки выявлена повышенная васкуляризация эндометрия, тогда как в маточной артерии не обнаружены отличия по индексам сопротивления кровотоку: пульсационному индексу (ПИ) и индексу резистентности (ИР) [19]. В то же время, E.H. Ng и соавт. не выявили отличий в показателях кровоснабжения эндометрия у женщин с миомой матки и при отсутствии миомы в процессе программ ЭКО и ИКСИ [20].

Цель исследования — определить допплерометрические показатели сопротивления кровотоку в маточных и спиральных артериях матки у женщин с миомой матки на протяжении циклов стимуляции суперовуляции в программах ЭКО и ИКСИ в зависимости от частоты наступления беременности.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Допплерометрическое исследование кровотока в бассейне маточной артерии проведено 83 женщинам, проходившим лечение бесплодия методами ЭКО и ИКСИ на фоне стимуляции суперовуляции препаратами гонадотропинов. В исследование включены 44 женщины с миомой матки интрамуральной локализации. Критерии включения: наличие показаний к лечению бесплодия методами ЭКО и ИКСИ, возраст 18–40 лет, наличие не более 3 узлов миомы матки размером до 4 см, расположенных интрамурально, типов 4 и 5 согласно классификации миомы матки Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO) [21]. В группу сравнения включены 39 женщин, у которых комплексное обследование при планировании программы ЭКО и ИКСИ позволило исключить наличие миомы матки.

Всем женщинам проведен стандартный протокол ЭКО или ЭКО и ИКСИ с применением антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона. Критерий исключения — наличие противопоказаний к программам ЭКО и ИКСИ в соответствии с Приказом Минздрава России от 31.07.2020 № 803н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению».

Допплерометрическое исследование кровотока в сосудах матки в цикле ЭКО проведено с помощью ультразвукового сканера Samsung-Medison SonoAce X6 (Республика Корея) с использованием трансвагинального датчика с частотой 4–9 МГц. Выполнено цветное допплеровское картирование с допплерометрией кривых скоростей кровотока в сосудах матки. Изучен кровоток в маточных и спиральных артериях. Визуализацию маточных артерий проводили на уровне перешейка матки до вступления сосуда в миометрий, спиральных артерий — в толще эндометрия. После определения локализации исследуемого сосуда с помощью цветного допплеровского картирования регистрировали кривые скоростей кровотока. Для этого получали стабильное изображение кривых в течение как минимум трех сердечных циклов.

При анализе кривых скоростей кровотока на основе соотношения этих скоростей автоматически вычисляли индексы сопротивления кровотоку: ПИ, ИР и систоло-диастолическое отношение (СДО).

Допплерометрию кровотока в маточных и спиральных артериях проводили на протяжении программы ЭКО и ИКСИ всем обследованным женщинам (n = 83) на 2-й или 3-й день менструального цикла (на старте протокола ЭКО) и в день переноса эмбрионов.

Эффективность ЭКО и ИКСИ оценивали при регистрации наступления клинической беременности — визуализации плодного яйца в полости матки в процессе ультразвукового исследования с 20-го по 25-й день после переноса эмбрионов.

Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с использованием пакетов Microsoft Excel, Statistica 6.0 для Windows (StatSoft Inc., США) и SPSS-19, а также методов параметрической и непараметрической статистики. Значимыми считали отличия при р < 0,05 и р < 0,01. Данные представлены в виде соотношений в процентах, среднего значения и 95 % доверительного интервала. Для сравнения двух выборок на предмет однородности применен непараметрический критерий Вилкоксона. Для проверки независимости категориальных данных использован точный критерий Фишера. Для выявления структуры корреляционной зависимости между двумя наборами метрических показателей применены канонический корреляционный анализ и метод логистической регрессии.

РЕЗУЛЬТАТЫ

По среднему возрасту женщины в представленных клинических группах достоверно не отличались (табл. 1). При анализе характеристик менструального цикла не выявлено достоверных отличий между группами по возрасту наступления менархе и наличию регулярного менструального цикла. По количеству беременностей и их исходам, а также структурам первичного и вторичного бесплодия выделенные клинические группы были сопоставимы.

 

Таблица 1. Возрастная характеристика, паритет и гинекологический анамнез у женщин с миомой матки и в группе сравнения

Table 1. Age characteristics, parity and gynecological history of women with uterine fibroids and in the comparison group

Показатель	Группа сравнения (n = 39)	Группа женщин с миомой матки (n = 44)
Возраст, М ± SD, лет	33,4 ± 0,27	35,6 ± 0,46
Регулярный менструальный цикл, %	87,2	93,2
Аномальные маточные кровотечения, %	2,6	6,8
Длительность бесплодия, лет	7,11 ± 0,34	8,1 ± 0,49
Первичное бесплодие %	56,4	40,9
Вторичное бесплодие %	43,6	59,1
Роды, %	12,8	9,1
Неразвивающаяся беременность, %	7,7	9,1
Самопроизвольный аборт, %	12,8	9,1
Эктопическая беременность, %	20,5	20,45

 

Всем женщинам проведено ультразвуковое исследование органов малого таза во 2-й или 3-й день цикла при старте стимуляции суперовуляции в программе ЭКО и ИКСИ. У женщин с миомой матки определены узлы интрамуральной локализации диаметром от 0,8 до 3,5 см. Расстояние от границы М-эхо до капсулы узла было не менее 1,0 см. Величина М-эхо составила не более 4 мм во всех группах, структура М-эхо однородная, гиперэхогенная. В день переноса эмбрионов толщина эндометрия составила 9,44 ± 0,17 см в группе сравнения и 9,62 ± 0,16 см — в группе с миомой матки (р > 0,01). Признаки полной секреторной трансформации определены у 57,5 % женщин группы сравнения и 42,7% пациенток с миомой матки.

Визуализация спиральных артерий на 2-й или 3-й день менструального цикла была доступна у 15 (38,5 %) женщин в контрольной группе и 18 (40,9 %) пациенток с миомой матки, а в день переноса эмбрионов — у 32 (82,1 %) и 35 (79,5 %) соответственно.

Выявлено, что показатели сопротивления кровотоку в маточных и спиральных артериях у женщин с миомой матки были достоверно ниже аналогичных показателей у женщин из группы сравнения (табл. 2, 3).

 

Таблица 2. Сравнительная характеристика результатов допплерометрии в маточных артериях у женщин с миомой матки и в группе сравнения в динамике на протяжении цикла экстракорпорального оплодотворения

Table 2. Comparative characteristics of Doppler ultrasonography data in the uterine arteries in women with uterine fibroids and in the comparison group in dynamics throughout the in vitro fertilization cycle

Показатель	Пульсационный индекс	Индекс резистентности	Систоло-диастолическое отношение
Группа сравнения
На 2–3-й день менструального цикла	2,9 ± 0,05	0,88 ± 0,02	7,9 ± 0,7
В день переноса эмбрионов	1,99 ± 0,04	0,81 ± 0,01	5,56 ± 0,20
Группа женщин с миомой матки
На 2–3-й день менструального цикла	1,70 ± 0,1*	0,71 ± 0,03*	5,21 ± 0,28*
В день переноса эмбрионов	1,50 ± 0,08*	0,59 ± 0,05*	4,85 ± 0,4*

* р < 0,05 при сравнении с соответствующим показателем в группе сравнения.

 

Полученные результаты показывают у женщин из группы сравнения достоверное и закономерное снижение сопротивления кровотоку в эндометрии в периимплантационный период по сравнению с показателем во 2-й или 3-й день менструального цикла. В то же время у женщин с миомой матки не отмечено снижение показателей сопротивления кровотоку в спиральных артериях (ПИ, ИР и СДО) на протяжении цикла стимуляции суперовуляции (табл. 3).

 

Таблица 3. Сравнительная характеристика результатов допплерометрии в спиральных артериях у женщин с миомой матки и в группе сравнения в динамике на протяжении цикла экстракорпорального оплодотворения

Table 3. Comparative characteristics of Doppler ultrasonography data in the spiral arteries in women with uterine fibroids and in the comparison group in dynamics throughout the in vitro fertilization cycle

Показатель	Пульсационный индекс	Индекс резистентности	Систоло-диастолическое отношение
Группа сравнения
На 2–3-й день менструального цикла	0,83 ± 0,03	0,59 ± 0,06	2,4 ± 0,08
В день переноса эмбрионов	0,65 ± 0,03*	0,43 ± 0,01*	1,77 ± 0,04
Группа женщин с миомой матки
На 2–3-й день менструального цикла	0,59 ± 0,07**	0,39 ± 0,05**	1,3 ± 0,06**
В день переноса эмбрионов	0,55 ± 0,04**	0,3 ± 0,02**	1,38 ± 0,05**

* р < 0,05 при сравнении показателей на 2–3-й день менструального цикла и в день переноса эмбрионов в группе сравнения; ** р < 0,05 при сравнении показателей у женщин с миомой матки с соответствующими показателями в группе сравнения.

 

В результате программы ЭКО и ИКСИ клинически верифицированная беременность наступила у 36 из 83 женщин: у 21 (53,8 %) женщины в группе сравнения и 15 (34 %) женщин с миомой матки. Сравнительный анализ между параметрами кровотока в маточных и спиральных артериях и результатами ЭКО и ИКСИ позволил выявить различия в сопряженности этих показателей у женщин с миомой матки и в группе сравнения (табл. 4, 5).

 

Таблица 4. Особенности результата экстракорпорального оплодотворения у женщин с миомой матки и в группе сравнения в зависимости от величины показателей допплерометрии в маточных и спиральных артериях на 2-й или 3-й день менструального цикла на старте программы

Table 4. Features of the in vitro fertilization result in women with uterine fibroids and in the comparison group, depending on Doppler ultrasonography data in the uterine and spiral arteries on the second or third day of the menstrual cycle at the start of the program

Показатель	Пульсационный индекс		Индекс резистентности		Систоло-диастолическое отношение
Беременность	+	−	+	−	+	−
Группа сравнения
Маточные артерии	2,91 ± 0,08	2,84 ± 0,08	0,85 ± 0,02	0,89 ± 0,05	7,7 ± 0,5	8,1 ± 0,6
Спиральные артерии	0,84 ± 0,01	0,82 ± 0,03	0,59 ± 0,02	0,60 ± 0,03	2,3 ± 0,15	2,5 ± 0,3
Группа женщин с миомой матки
Маточные артерии	1,68 ± 0,3	1,71 ± 0,09	0,7 ± 0,03	0,72 ± 0,07	5,19 ± 0,3	5,3 ± 0,4
Спиральные артерии	0,59 ± 0,03	0,58 ± 0,08	0,39 ± 0,03	0,42 ± 0,07	1,3 ± 0,05	1,24 ± 0,1

 

Таблица 5. Особенности результата экстракорпорального оплодотворения у женщин с миомой матки и в группе сравнения в зависимости от величины показателей допплерометрии в маточных и спиральных артериях в день переноса эмбрионов

Table 5. Features of the in vitro fertilization result in women with uterine fibroids and in the comparison group, depending on Doppler ultrasonography data in the uterine and spiral arteries on the day of embryo transfer

Показатель	Пульсационный индекс		Индекс резистентности		Систоло-диастолическое отношение
Беременность	Наступила	Не наступила	Наступила	Не наступила	Наступила	Не наступила
Группа сравнения
Маточные артерии	1,9 ± 0,04	2,15 ± 0,1	0,79 ± 0,05	0,82 ± 0,03	5,52 ± 0,3	5,61 ± 0,2
Спиральные артерии	0,59 ± 0,02•	0,68 ± 0,03	0,37 ± 0,02••	0,45 ± 0,03	1,55 ± 0,04•••	1,87 ± 0,1
Группа женщин с миомой матки
Маточные артерии	1,51 ± 0,04	1,5 ± 0,09	0,59 ± 0,03	0,59 ± 0,05	4,88 ± 0,4	4,75 ± 0,3
Спиральные артерии	0,54 ± 0,03*	0,55 ± 0,07*	0,31 ± 0,03*	0,28 ± 0,05*	1,45 ± 0,04*	1,3 ± 0,09*

^•, ^••, ^•••р < 0,03 при сравнении с соответствующими показателями без беременности в группе сравнения; * р < 0,05 при сравнении с соответствующим показателем в группе сравнения.

 

Показатели кровотока в маточных и спиральных артериях во 2-й или 3-й день цикла стимуляции у женщин в обеих группах не выявили отличий в зависимости от результата ЭКО и ИКСИ.

Проведен аналогичный сравнительный анализ между результатами ЭКО и ИКСИ и величиной показателей сопротивления кровотоку в маточных и спиральных артериях в день переноса эмбрионов у женщин с миомой матки и в группе сравнения (табл. 5).

У женщин в группе сравнения выявлены значимые изменения всех исследованных показателей сопротивления кровотоку в спиральных артериях в зависимости от наступления беременности. При успешном завершении программы показатели определены как достоверно более низкие при сравнении со значениями у женщин с неудачным исходом ЭКО и ИКСИ (р < 0,03) (табл. 5). У женщин с миомой матки в день переноса эмбрионов показатели индексов сопротивления кровотоку (ПИ, ИР, СДО) ни в маточных, ни в спиральных артериях достоверно не отличались при различных исходах программы ЭКО и ИКСИ.

При построении ROC-кривых с использованием методов логистической регрессии выявлено, что наиболее высокой предсказательной ценностью обладали показатели допплерометрии в группе сравнения. При включении в анализ показателей во всех точках допплерометрии площадь под кривой в этой группе составила 0,81, что продемонстрировало наличие зависимости (р = 0,0412). У женщин с миомой матки площадь под кривой составила 0,5 (рисунок), что показало отсутствие непосредственной зависимости результатов ЭКО и ИКСИ от показателей допплерометрии в исследуемых сосудах на протяжении всей программы.

 

Рисунок. ROC-кривые для оценки зависимости исхода экстракорпорального оплодотворения с интрацитоплазматической инъекцией сперматозоида от показателей допплерометрии кровотока в маточных и спиральных артериях на протяжении цикла

Figure. ROC curves for assessing the dependence of the in vitro fertilization and intra cytoplasmic sperm injection outcome on the Doppler blood flow data in the uterine and spiral arteries throughout the cycle

 

С учетом высокой точности прогнозирования по ROC-кривой для женщин группы сравнения определены пороговые значения показателей сопротивления кровотоку в спиральных артериях в день переноса эмбрионов: ПИ < 0,61, ИР < 0,45 и СДО < 1,9, определяющие вероятность наступления беременности.

Выполнен также анализ зависимости результатов ЭКО и ИКСИ от величины снижения показателей сопротивления кровотоку в спиральных артериях. У женщин в группе сравнения с наступившей беременностью выявлено достоверно более значимое снижение ПИ в динамике цикла ЭКО и ИКСИ, чем у пациенток без беременности. В группе женщин с миомой матки величины снижения ПИ не отличались в зависимости от наступления беременности, но достоверно отличались от показателей в группе сравнения (табл. 6).

 

Таблица 6. Особенности результата экстракорпорального оплодотворения у женщин с миомой матки и в группе сравнения в зависимости от величины снижения пульсационного индекса в спиральных артериях в динамике цикла (Tukey test)

Table 6. Features of the in vitro fertilization program result in women with uterine fibroids and in the comparison group, depending on the decrease in the pulsation index in the spiral arteries in the dynamics of the cycle (Tukey test)

Показатель	Величина снижения пульсационного индекса в динамике		Статистическая значимость
Беременность	Наступила	Не наступила
Группа сравнения	0,25 ± 0,01	0,02 ± 0,02	р = 0,03
Группа женщин с миомой матки	0,09 ± 0,03	0,03 ± 0,02	р = 0,9

 

Из представленных данных следует, что на наступление беременности у женщин в группе сравнения значимо влияет величина снижения ПИ в спиральных артериях на протяжении программы ЭКО и ИКСИ, тогда как у женщин с миомой матки достоверное снижение ПИ не отмечено и с частотой наступления беременности не связано.

ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что при миоме матки показатели резистентности кровотоку снижаются во всех отделах маточной артерии, одним из возможных механизмов чего может быть повышенная экспрессия TФР-β у женщин с этим заболеванием [11]. ТФР-β3 — один из самых значимых представителей семества трансформирующих факторов роста. Показано, что его секреция значительно повышена в миометрии при миоме матки (он, по-видимому, является продуктом лейомиомы). Есть исследования, связывающие изменения регуляции ТФР-β3, секретирующегося лейомиомой у женщин с миомой матки и нарушениями имплантации, и избыточной кровопотерей при менструации [22]. Чрезмерно повышенная экспрессия ТФР-β3 в свою очередь приводит к избыточной продукции белков внеклеточного матрикса, таких как коллаген-1, фибронектин, ингибитор активации плазминогена 1, что сопровождается не только ростом лейомиомы, но и нарушением рецептивности эндометрия [22–24].

Оценка эндометриального кровотока — значимый показатель рецептивности эндометрия, в том числе в циклах программ ВРТ. В настоящее время количество исследований, посвященных оценке кровоснабжения эндометрия в циклах переноса эмбрионов невелико, и их результаты нередко противоречивы. Достаточное кровоснабжение в середине фазы секреции является одним из важнейших условий достижения беременности, а повышение сопротивления кровотоку наблюдают у женщин при привычном невынашивании беременности после программ ВРТ [15].

Ранее установлено, что показатели кровотока в эндометрии также ассоциированы с уровнем цитокинов в периимплантационный период и могут отражать рецептивность эндометрия [25, 26]. В процессе физиологической трансформации эндометрия на протяжении менструального цикла в норме существует четко отрегулированный процесс лимитированной активации естественных киллеров (NK-клеток), что определяет закономерное изменение содержания ангиогенных и иммунотропных цитокинов. Цитокины вовлечены в локальный ангиогенез в процессе формирования рецептивного эндометрия. K. Kitaya и соавт. показали (2005) изменения соотношения интерлейкина-18, -12 и -15 при нарушениях имплантации и предположили, что интерлейкин-15 непосредственно вовлечен в постовуляторный рекрутинг NK-клеток. Интерлейин-18 экспрессируется вокруг тонких мышечных волокон спиральных артерий, непосредственно влияя на процессы ангиогенеза. При этом экспрессия интерлейкина-18 и -15 достоверно ниже в группе повторных неудач имплантации, чем у женщин с мужским фактором бесплодия. Авторы показали обратную зависимость между экспрессией интерлейкина-18 и показателями сосудистой резистентности в маточных артериях, определяющую снижение кровоснабжения матки при его дефиците [27].

Исследование молекулярно-биологических факторов в эндометрии и миометрии в периимплантационный период, возможно, позволит понять причины снижения эффективности программ ЭКО у женщин с миомой матки, так как значимые изменения в гистоархитектонике эндометрия в этот период не отмечены [28, 29]. Известно, что при субмукозном расположении узлов негативный эффект на частоту имплантации связан с появлением в эндометрии сигнальных молекул, продуцируемых псевдокапсулой узла. При интрамуральной миоме этот эффект, вероятно, менее выражен вследствие анатомической удаленности. В исследовании N. Lu 2015 г. оценены исходы программ ЭКО в зависимости от расстояния от капсулы интрамурального узла до полости матки: у пациенток с таким расстоянием от 1 до 3 мм частота имплантации была ниже, а частота невынашивания беременности — выше, чем у женщин без миомы матки [30]. Наиболее биологически активная область миомы — псевдокапсула, и, вероятно, именно ее отношение к эндометрию определяет влияние миомы на имплантацию. Таким образом, интрамуральные узлы миомы матки могут оказывать паракринное влияние на прилежащий эндометрий, вызывая нарушения имплантации.

Несомненно, негативный эффект на результаты ЭКО и ИКСИ миомы матки интрамуральной локализации, не деформирующей полость матки, определен комплексом факторов, ответственных за снижение фертильности: повышением контрактильности миометрия, нарушением экспрессии генов факторов имплантации, последующими изменениями рецептивности эндометрия, особенностями рецепторов эстрогенов или их метаболизма, а также экспрессией факторов роста (ТФР-β, СЭФР) [11–13]. Однако также на эффективность программ ВРТ у женщин с миомой матки оказывают влияние изменения кровоснабжения эндометрия.

В настоящем исследовании показано, что у женщин без миомы матки наибольшая частота наступления беременности ассоциирована с достоверно более низкими показателями индексов сопротивления кровотоку в спиральных артериях в периимплантационный период. При этом большая величина снижения ПИ в спиральных артериях определена у женщин с наступившей беременностью. У пациенток с миомой матки не выявлено достоверного снижения ни одного из показателей сопротивления кровотоку в спиральных артериях (ПИ, ИР и СДО) на протяжении цикла стимуляции суперовуляции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При миоме матки стабильно снижается сопротивление кровотоку в маточных и спиральных артериях, что может характеризовать повышенную васкуляризацию эндометрия на протяжении цикла стимуляции в программах ЭКО и ИКСИ и негативно влиять на возможность имплантации бластоцисты.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование не поддержано грантами.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Л.Х. Джемлиханова — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста; И.О. Крихели — сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста; А.А. Потапов — статистическая обработка полученных результатов, анализ полученных данных; К.В. Объедкова — сбор и обработка материалов, анализ полученных данных; Г.Х. Сафарян — анализ полученных данных, обзор литературы, Д.А. Ниаури — концепция исследования, анализ полученных данных, внесение окончательной правки; А.М. Гзгзян — анализ полученных данных, внесение окончательной правки.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, пpoчли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Этическое утверждение. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» (протокол № 77 от 12.05.2016).

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие законных представителей пациента на публикацию медицинских данных и фотографий.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding. The study was not supported.

Conflict of interest. The authors declare that there is no potential conflict of interest requiring disclosure in this article.

Author contributions. L.Kh. Dzhemlikhanova — experimental design, data collecting, data analysis, writing the main part of the text; I.O. Krikheli — data collecting, data analysis, writing the main part of the text; A.A. Potapov — statistical processing of the results, data analysis: K.V. Ob’edkova — data collecting, data analysis; G.Kh. Safarian — data analysis, literature review; D.A. Niauri — experimental design, data analysis, making final edits; A.M. Gzgzyan — data analysis, making final edits.

Thereby, all authors confirm that their authorship complies with the international ICMJE criteria (all authors have made a significant contribution to the development of the concept, research, and preparation of the article, as well as read and approved the final version before its publication).

Ethics approval. The study was approved by the local Ethics Committee of the FSBSI “The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott” (protocol No. 77 of May 12, 2016).

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all accompanying images within the manuscript.

About the authors

Lyailya Kh. Dzhemlikhanova

Saint Petersburg State University; The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Author for correspondence.
Email: dzhemlikhanova_l@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6842-4430
SPIN-code: 1691-6559
Scopus Author ID: 56896086100
ResearcherId: J-3441-2013

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Inna O. Krikheli

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: ikrikhely@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5439-1727
SPIN-code: 7356-6189
Scopus Author ID: 57200795744
ResearcherId: J-8653-2018

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Aleksandr V. Potapov

ITMO University

Email: aleksandr.potapov.2000@mail.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

Ksenia V. Ob'edkova

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: iagmail@ott.ru
ORCID iD: 0000-0002-2056-7907
SPIN-code: 2709-2890
Scopus Author ID: 57201161145
ResearcherId: A-7258-2019

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Galina Kh. Safarian

Saint Petersburg State University; The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: galasaf07@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5988-323X
SPIN-code: 7096-3838
Scopus Author ID: 57215531925
Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Dariko A. Niauri

Saint Petersburg State University; The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: d.niauri@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1556-248X
SPIN-code: 4384-9785
Scopus Author ID: 12806465200
ResearcherId: G-8224-2015

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Alexander M. Gzgzyan

Saint Petersburg State University; The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: ovrt@ott.ru
ORCID iD: 0000-0003-3917-9493
SPIN-code: 6412-4801
ResearcherId: G-7814-2015

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

References

Supplementary files