Management strategies for POSEIDON patients with poor ovarian response to ovarian stimulation: а literature review

Full Text

Стимулом в очередной раз поднять тему тактики ведения пациенток со слабым ответом на стимуляцию функции яичников послужило отсутствие четкого представления и достаточных данных об эффективности различных схем данной стимуляции. Пациентки с «бедным» ответом составляют 9–24 % женщин, проходящих овариальную стимуляцию в программах вспомогательных репродуктивных технологий [1], и являются одной из самых сложных групп больных, преодолевающих бесплодие. Различия в возрасте и показателях овариального резерва приводят к гетерогенности групп таких пациенток и обуславливают трудности в их ведении. Персонифицированный подход к лечению может помочь улучшить понимание патогенетических особенностей бесплодия и повысить количество получаемых ооцитов [2], что во многом определит исход лечения.

В 2011 Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) дало определение «бедного» овариального ответа в Болонских критериях [3]. Согласно этим критериям два из трех нижеперечисленных признака являются основанием для установления «бедного» ответа:

• поздний репродуктивный возраст (40 лет и более) или любой другой фактор риска «бедного» ответа;
• «бедный» ответ при предыдущих овариальных стимуляциях (3 ооцита или менее при стандартном протоколе стимуляции);
• отклонения в оценке овариального резерва (количество антральных фолликулов менее 5–7 или уровень антимюллерового гормона менее 0,5–1,1 нг/мл) [3].

В 2016 в попытке снизить гетерогенность групп, была разработана классификация POSEIDON (Patient-Oriented Strategies Encompassing IndividualizeD Oocyte Number), разделяющая женщин с «бедным» ответом на четыре подгруппы с их определением как пациенток «с низким прогнозом», а не «плохо реагирующих на стимуляцию яичников» [4, 5].

Разделение основано на возрасте, результатах тестов овариального резерва и показателях предыдущих стимуляций. На практике это позволяет различать две основные категории: «ожидаемые» пациентки с «бедным» ответом (группы 3 и 4) и «неожиданные» (группы 1 и 2). Последние обладают нормальными показателями овариального резерва, но «бедным» или субоптимальным ответом на стандартную овариальную стимуляцию. В качестве критики данной классификации профессора Т.А. Назаренко и К.В. Краснопольская подчеркивают, что 9 ооцитов — совсем не плохой ответ, и неожиданная «бедность» или субоптимальность ответа у женщин старшего возраста — совсем не неожиданная [6]. Авторы настоящего обзора, в свою очередь, опираясь на классификацию POSEIDON, отмечают главный прогностический фактор эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий — возраст пациентки. В связи с этим женщины младше 35 лет отнесены к перспективным, старше 35 лет — к неперспективным, и этим будет определена тактика их ведения.

Группы пациенток, разделеные согласно классификации POSEIDON, представлены в таблице.

 

Таблица. Группы пациенток по классификации POSEIDON

Table. POSEIDON groups of low prognosis patients

Показатель	Группа 1	Группа 2	Группа 3	Группа 4
Наличие результата предыдущих стимуляций	Впервые выявленный «бедный»/субоптимальный ответ	Впервые выявленный «бедный»/субоптимальный ответ	Низкий овариальный резерв до стимуляции	Низкий овариальный резерв до стимуляции
Возраст	Менее 35 лет	35 лет и более	Менее 35 лет	35 лет и более
Количество антральных фолликулов	5 и более	5 и более	Менее 5	Менее 5
Уровень антимюллерового гормона	1,2 нг/мл и более	1,2 нг/мл и более	Менее 1,2 нг/мл	Менее 1,2 нг/мл
Количество ооцитов после стандартной стимуляции	Менее 4 (подгруппа а) 4–9 (подгруппа b)	Менее 4 (подгруппа а) 4–9 (подгруппа b)	–	–

 

Целью определения групп POSEIDON является индивидуализация терапевтических подходов путем настройки овариальной стимуляции с точки зрения правильного режима подавления гипофиза, идеального выбора гонадотропина, а также дозы и оптимизации реакции яичников с целью увеличения количества ооцитов для получения эуплоидного эмбриона с наивысшим потенциалом имплантации для переноса. Классификация POSEIDON помогает предотвратить возможный ятрогенный субоптимальный ответ, лежащий в основе вероятных генетических факторов, таких как полиморфизм рецепторов к фолликулостимулирующему (ФСГ) и лютеинезирующему (ЛГ) гормонам [7].

На основе этого предложено несколько патофизиологических объяснений происхождения неожиданного «бедного»/субоптимального ответа для пациенток 1-й и 2-й групп. Чувствительность яичников в отношении гонадотропной стимуляции была доминирующей теорией, доказанной в исследовании генетических вариаций гонадотропинов и их рецепторов [7]. В частности, полиморфизм рецепторов к ФСГ (например, Ser680Asn и Thr307Ala) связан со сниженной чувствительностью к гонадотропинам [8] и может быть наиболее разумным объяснением неадекватной реакции на стимуляцию яичников [9]. Это, в дополнение к установленной потребности в более высоких дозах гонадотропинов у этих пациенток [10, 11], несмотря на нормальные маркеры овариального резерва [12] предполагает, что генетическая вариабельность рецепторов к ФСГ является маркером чувствительности яичников независимо от овариального резерва [13].

Таким образом, генетическая изменчивость может быть разумным объяснением снижения чувствительности яичников к стимуляции и неоптимального ответа в этой когорте пациенток [2]. Хотя четкие рекомендации по лечению женщин 1-й и 2-й групп POSEIDON не установлены, но должны быть учтены основные патоморфологические механизмы, ответственные за нарушение реакции на стимуляцию [14].

Использование более высоких доз рекомбинантных гонадотропинов может быть решением для значительного количества этих пациенток, особенно с полиморфизмом рецепторов к ФСПолиморфизм Ser680Asn гена FSHR может отрицательно влиять на реакцию яичников на стимуляцию ФСГ, и женщины с генотипом Ser/Ser, по-видимому, более устойчивы к действию ФСФармакогенетическое исследование показало, что использование более высоких начальных доз ФСГ (225 МЕ) у женщин, гомозиготных по Ser680 (SS), привело к повышению уровня сывороточного эстрадиола. Он был сопоставим с уровнем у женщин, гомозиготных (AA) и гетерозиготных (AS) по Asn680, получавших более низкие дозы ФСГ (150 МЕ), и значительно превышал уровни у женщин, гомозиготных по Ser680 (SS), но получавших низкие дозы ФСГ (150 МЕ) [15].

Более того, в недавнем ретроспективном исследовании оценен эффект коррекции дозы ФСГ у женщин с субоптимальным ответом в анамнезе (получением 4–9 ооцитов) и продемонстрировано, что увеличение начальной дозы ФСГ привело к большему количеству полученных ооцитов в следующем цикле экстракорпорального оплоотворения (ЭКО) [16]. В этом исследовании 160 женщин младше 40 лет с нормальным овариальным резервом проходили второй цикл стимуляции яичников с применением протокола с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона (антГнРГ) и ежедневным применением рекомбинантного ФСГ (рФСГ). Увеличение дозы рФСГ в последующем цикле (в среднем через 4 мес.) привело к повышению количества извлеченных ооцитов (9 против 6; р < 0,001) и эмбрионов хорошего качества (4 против 3; р < 0,001), чем в предыдущем цикле. Ретроспективный анализ показал, что увеличение на 50 МЕ начальной дозы рФСГ приводит к появлению еще одной яйцеклетки.

Кроме того, добавление рекомбинантного ЛГ (рЛГ) может быть вариантом лечения пациенток этих групп, особенно в случаях генетических мутаций гена ЛИсследования показали, что пациентки с этим генетическим вариантом могут показать неожиданно субоптимальный ответ на стимуляцию и нуждаются в более высокой кумулятивной дозе гонадотропинов [17, 18]. По данным клинических исследований, применение рЛГ может увеличивать количество ооцитов и приводить к повышению частоты беременностей у женщин с нормальным овариальным резервом и предыдущими неожиданно «бедными» [19] или неадекватными реакциями [20], поэтому использование рЛГ у этих женщин полностью оправдано, что необходимо подтвердить в дальнейших исследованиях.

Основная проблема, стоящая за субоптимальным или плохим ответом, заключается в том, что количество извлеченных яйцеклеток может не соответствовать овариальному резерву. С целью извлечения большего количества ооцитов в начале стимуляции следует рассмотреть более «мощный» препарат гонадотропина. Несколько рандомизированных контролируемых исследований и метаанализов показали, что использование рекомбинантных препаратов связано со значительно большим количеством извлеченных ооцитов, чем при использовании мочевых гонадотропинов независимо от протокола подавления гипофиза [21–23]. Эти результаты, по-видимому, связаны с более высоким биопотенциалом рекомбинантных препаратов [24, 25]. Таким образом, более «мощные» рекомбинантные средства могут быть предложены в группах POSEIDON 1 и 2 [26].

В последнее время исследователи активно обсуждают новую стратегию DuoStim, содержащую двойную стимуляцию в одном и том же менструальном цикле [27, 28]. Ранее было высказано предположение, что в яичниковом цикле происходит только одна волна набора фолликулов. Однако было доказано, что две или три группы антральных фолликулов формируются в течение менструального цикла [29]. Двойная стимуляция была предложена в качестве одного из методов лечения пациенток 2-й группы POSEIDON. Поскольку показатели анеуплоидии в этой группе выше, чем у женщин младше 35 лет, для получения одного эуплоидного эмбриона необходимо большее количество яйцеклеток. Стратегия двойной стимуляции может способствовать максимальному выходу яйцеклеток за один овариальный цикл [7].

В более раннем исследовании сравнивали количество полученных ооцитов и эуплоидных бластоцист после стимуляций в фолликулярную и лютеиновую фазы [30]. В данной работе не сообщали о существенной разнице в количестве полученных ооцит-кумулюсных комплексов (5,1 ± 3,4 против 5,7 ± 3,3) или частоте эуплоидных бластоцист (46,9 против 44,8 %).

Другое исследование включало 188 женщин с плохим прогнозом, подвергнутых двойной овариальной стимуляции [31]. Авторы сообщали о меньшем количестве полученных ооцитов (3,6 ± 2,1 против 4,3 ± 2,8; р < 0,01) и эуплоидных бластоцист (0,5 ± 0,8 против 0,7 ± 1,0; р = 0,02) после стимуляции в первую фазу цикла по сравнению с показателем второй фазы.

Систематический обзор 8 исследований с включением 338 женщин показал отсутствие ухудшения качества или количества ооцитов, полученных после стимуляции в лютеиновую фазу, по сравнению эффектом от стимуляции в фолликулярной фазе [32].

Таким образом, результаты весьма противоречивы. Предположительно, двойная стимуляция может ускорить наступление беременности [32]. В настоящее время есть очень мало данных об акушерских и неонатальных исходах после двойной стимуляции. Протокол двойной стимуляции подлежит дальнейшему изучению для пациенток 2-й группы POSEIDON вместе с данными о его экономической эффективности и безопасности [7].

У пациенток, относящихся к 3-й и 4-й группам классификации POSEIDON, есть одна и та же особенность — низкий овариальный резерв, независимо от возраста подвергающий их высокому риску неблагоприятного репродуктивного исхода.

В связи с растущей тенденцией к откладыванию деторождения численность 4-й группы в настоящее время увеличивается, составляя более 50 % пациенток, входящих в классификацию POSEIDON, тогда как к 3-й группе отнесены примерно 10 % [33]. Таким женщинам необходимо уделить особое внимание в отношении тактики лечения, чтобы оптимизировать вероятность наличия по крайней мере одной эуплоидной бластоцисты для переноса. Ключом к успеху является индивидуализация на всех этапах лечения с использованием вспомогательных репродуктивных технологий.

Ранее некоторые авторы выражали обеспокоенность тем, что стимуляция приводит к увеличению частоты эмбриональной анеуплоидии, предлагая использовать ЭКО в естественном цикле для пациенток с низким овариальным резервом [34, 35]. Однако данные предположения не были подтверждены [36-39]. Более того, ЭКО в естественном цикле приводит к чрезвычайно низким показателям живорождения у пациенток с низким овариальным резервом и составляет 2,6% на цикл и 7 % — суммарно после 6 циклов [40].

Напротив, согласно данным крупнейшего рандомизированного контролируемого исследования, живорождение составило 11 % на цикл при использовании длинного протокола с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) и ежедневным применением рФСГ в дозе 300 МЕ и рЛГ — в дозе 150 МЕ [41].

В литературе также сообщали о частоте продолжающейся беременности выше 20 % на цикл после двойной стимуляции у пациенток с плохим прогнозом [28, 42].

Таким образом, стимуляция яичников, а не естественный цикл, должна быть предпочтительным методом лечения первой линии у пациенток с низким овариальным резервом и плохим прогнозом. Однако выбор протокола стимуляции по-прежнему остается спорным.

Так, по данным метаанализа, включающего пациенток с низким овариальным резервом, сделан вывод об отсутствии существенной разницы в показателях клинической беременности при сравнении длинного протокола с аГнРГ и протокола с антГнРГ [43]. Позже было опубликовано, что длинный протокол с аГнРГ увеличивает на один ооцит количество зрелых яйцеклеток по сравнению с результатом протокола с антГнРГ [44]. Причиной этого может быть синхронизация роста фолликулов, достигнутая путем десенситизации гипофиза при применении длинного протокола с аГнРЭто имеет важное значение для пациентов с плохим овариальным резервом. У них обычно повышен уровень ФСГ в позднюю лютеиновую фазу, способствующий быстрому росту лидирующего фолликула и, соответственно, подавлению раннего развития других фолликулов в яичнике. Ингибирующий эффект на эндогенный ФСГ и асинхронный рост фолликулов также могут быть достигнуты в протоколах с антГнРГ с использованием короткого курса эстрадиола (по 4 мг/сутки) или оральных контрацептивов в течение 12–16 дней в качестве предварительной терапии [45, 46]. Поскольку еще одна полученная яйцеклетка увеличивает коэффициент живорождения примерно на 5 % [47, 48], длинный протокол с аГнРГ, а также протокол с антГнРГ с использованием прайминга следует рассматривать как лечение первой линии для пациентов с плохим прогнозом.

Выбор препарата для стимуляции также является предметом дискуссий. Ретроспективное исследование в 3-й и 4-й группах POSEIDON показало, что при использовании человеческого менопаузального гонадотропина у пациенток 3-й группы в длинном протоколе с аГнРГ может быть достигнута более высокая рождаемость на начатый цикл, чем в протоколе с антГнРГ [49]. Подобные результаты не отмечены у пациенток 4-й группы. Однако ретроспективный анализ длинных протоколов с аГнРГ у 999 пациенток с плохим прогнозом показал, что результаты применения рЛГ с рФСГ превосходили эффект использования человеческого менопаузального гонадотропина по частоте наступления клинической беременности на начатый цикл (12,5 против 8,1 %; р < 0,02) [50]. Интересно, что этот эффект был еще более выражен у пациенток с количеством антральных фолликулов менее 4 (10,2 против 1,5 %; р < 0,01).

Как было сказано выше, последние достижения в области двойной стимуляции представляют собой интересное решение для накопления эмбрионов в течение короткого промежутка времени, чтобы получить количество бластоцист, необходимое для увеличения вероятности наличия по крайней мере одной эуплоидной бластоцисты для последующего переноса криоэмбрионов [30, 31]. В своей публикации A. Vaiarelli и соавт. [27] сообщили, что пациенты с плохим прогнозом (по существу, 4-я группа POSEIDON), проходящие один цикл DuoStim, составили 65,5 % (203/310) женщин по крайней мере с одной эуплоидной бластоцистой для переноса. Показатели частоты продолжающейся беременности после переноса одной эуплоидной бластоцисты, полученной после стимуляции в фолликулярную и лютеиновую фазы, были аналогичны (39,5 и 49,4 % соответственно) [26]. Несмотря на то что из исследования были исключены пациентки без ответа на двойную стимуляцию (43/353), частота продолжающейся беременности у женщин 4-й группы POSEIDON на цикл DuoStim составила 20,7 % (73/353), что можно считать весьма успешным результатом у столь сложной группы пациенток.

В другом исследовании авторы использовали двойную стимуляцию корифоллитропином альфа у пациенток 3-й (24 %, 13/54) и 4-й (76 %, 41/54) групп POSEIDON. Частота беременности в этом исследовании составила 20,4 % (11/54) [42].

Следовательно, существующие данные свидетельствуют о том, что даже у пациенток с плохим прогнозом может быть достигнута частота продолжающейся беременности около 20 %.

Однако в настоящее время нет результатов проспективных рандомизированных исследований со сравненем DuoStim и двух обычных циклов стимуляции по совокупному коэффициенту живорождения и затраченному времени до рождения ребенка.

На сегодняшний день нет идеальной схемы для ведения пациенток с плохим прогнозом. Такие пациентки каждый день встречаются в практике врача-репродуктолога. И основные цели применения критериев POSEIDON состоят в том, чтобы помочь клиницистам определить тонкие различия в характеристиках пациенток и дать рекомендации по возможным стратегиям стимуляции. Однако для выработки четких клинических рекомендаций необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить, может ли оптимизация методов лечения в конкретной группе улучшить репродуктивные результаты.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование выполнено на собственные средства авторов без использования спонсорских средств и финансового обеспечения.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Наибольший вклад распределен следующим образом: Ю.А. Думанская — обзор литературы, написание текста; А.С. Калугина — написание текста, внесение окончательной правки.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. The study was carried out from the authors’ own funds without the use of sponsorship or financial support.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Author contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Personal contribution of each author: Yu.A. Dumanskaya — literature review, text writing; A.S. Kalugina — writing the text, making final edits.

About the authors

Yuliya A. Dumanskaya

Aymed Medical Center Ltd.

Author for correspondence.
Email: julia_vgmu@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6893-0659

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, 13 Stakhanovtsev St., Saint Petersburg, 195196

Alla S. Kalugina

Academician I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: alla19021962@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4796-7812
SPIN-code: 3214-1641
Scopus Author ID: 56667466000

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files