Obesity and ovarian insufficiency

Cover Page

Abstract


The article presents resent date of the pathogenesis and treatment of ovarian insufficiency in obese women and overweight and features and complications of pregnancy and delivery in obese women.


Full Text

Ожирение является одной из наиболее важных проблем для сотен миллионов людей и здравоохранения в целом в связи с высокой распространенностью в большинстве стран мира. В 2000 году ожирение было охарактеризовано Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как неинфекционная эпидемия. Согласно информационному бюллетеню ВОЗ от января 2015 года, с 1980 года число лиц во всем мире, страдающих ожирением, более чем удвоилось [1]. По данным ВОЗ за 2014 год, более 1,9 млрд (39 %) взрослых людей в возрасте 18 лет и старше имеют избыточный вес, из них свыше 600 млн (13 %) страдают ожирением. В 2013 году 42 млн детей в возрасте до 5 лет имели избыточный вес или ожирение (для сравнения: в 1990 году детей с избыточным весом было 32 млн). В развивающихся странах с формирующейся экономикой (Всемирный банк относит их к категории стран с низким и средним уровнем дохода) распространение избыточного веса и ожирения среди детей на 30 % выше, чем в развитых странах. Если эта тенденция сохранится, то число детей с избыточным весом к 2025 году вырастет до 70 млн. Schokker et al. [2] предполагают, что ожирение, развившееся в детстве, приведет к значительному увеличению связанного с избыточным весом бесплодия у взрослых. По предварительным данным, в России 30 % трудоспособного населения имеют избыточную массу тела и 25 % — ожирение, причем среди женщин частота ожирения колеблется от 30 до 40 % [3, 4]. В США ожирение имеют от 33 до 50 % женщин, 8 % женщин репродуктивного возраста страдает от экстремального ожирения (индекс массы тела выше 40) [5, 6].

Ожирение — избыточное отложение жировой ткани в организме. По этиологическому признаку различают первичное ожирение (алиментарное и обусловленное генетическими дефектами), симптоматическое (связанное с другими эндокринными и психическими заболеваниями) и ятрогенное [3]. Для количественной оценки ожирения используется индекс массы тела (ИМТ): масса тела, кг/ рост, м2. Согласно одобренной ВОЗ классификации ИМТ 30 и выше соответствует ожирению. Распределение жировой ткани оценивают по отношению окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ). У женщин андроидному типу ожирения соответствует величина соотношения ОТ/ОБ выше 0,83, гиноидному типу — менее 0,83 [4].

У больных с ожирением повышается риск развития многих заболеваний: чаще отмечаются нарушения жирового обмена, увеличивается опасность развития сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, холецистита и холелитиаза, остеоартрита. Избыток ароматазы в жировой ткани ведет к гиперэстрогенемии и увеличению частоты эстрогензависимых заболеваний (рак молочных желез, рак эндометрия, миома матки).

Ожирение часто сочетается с гормональной недостаточностью яичников. Показано, что у 45 % женщин с выраженным ожирением развиваются нарушения репродуктивной функции. Частота бесплодия у женщин с ожирением составляет 33,6 %, тогда как у женщин с нормальным весом — 18,6 %. У женщин с ожирением в 2–5 раз чаще возникают различные формы нарушений менструального цикла, повышается частота маточных кровотечений и патологии эндометрия [7, 8]. Причинная роль ожирения в патогенезе нарушений функции репродуктивной системы подтверждается восстановлением овуляторного менструального цикла после снижения или нормализации массы тела [3, 9–12]. Важную роль в патогенезе гормональной недостаточности яичников играет сама жировая ткань. Для различных видов животных и человека существует «критическая» масса тела, необходимая для начала полового развития [13, 14]. У девочек возраст менархе совпадает с увеличением массы тела в среднем до 47 кг. Наибольшее значение для начала пубертатного периода имеет не столько масса тела, сколько количество подкожной жировой клетчатки и ее соотношение с массой тела. У девочек в раннем пубертатном периоде происходит значительное увеличение жировой ткани, в среднем на 10 кг (120 %), тогда как вся масса тела увеличивается только на 44 %. Необходим минимальный уровень легко мобилизуемой энергии для становления менструального цикла.

Увеличение массы жировой ткани приводит к усилению периферической конверсии андрогенов в эстрогены, которая происходит при участии фермента ароматазы. У женщин с ожирением ароматазная активность в несколько раз выше, чем у женщин без ожирения. Соотношение эстрон/андростендион, отражающее ароматазную активность, у здоровых женщин составляет 33 и возрастает при ожирении до 50. Средний уровень эстрона в крови женщин с ожирением в 2 раза превышает этот показатель у женщин с нормальным весом. Эстрадиол стимулирует репликацию адипоцитов-предшественников и тем самым увеличивает синтез эстрогенов. Повышенное содержание эстрона в крови больных с ожирением и гормональной недостаточностью яичников подтверждает предположение о том, что гиперэстрогенемия является одной из ведущих причин ановуляции у женщин с избыточной массой тела. Гиперэстрогенемия сенсибилизирует гонадотрофы гипофиза к эндогенному гонадотропин-рилизинг-гормону гипоталамуса. Снижается пороговый уровень эстрадиола, необходимый для начала овуляторного подъема ЛГ, в физиологических условиях происходящий при достижении фолликулом определенной степени зрелости. Гиперстимуляция незрелых фолликулов, вероятно, лежит в основе их кистозного перерождения. Повышенный уровень инсулина в крови увеличивает чувствительность яичников к гонадотропной стимуляции и одновременно тормозит ароматизацию андрогенов в эстрогены [3].

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) является одной из наиболее частых причин ановуляции, которая сочетается с инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и избыточным весом или ожирением [15]. СПЯ встречается у 4–7 % женщин репродуктивного возраста, и 65 % из этих женщин имеют избыточный вес или ожирение [16]. В основе развития метаболических и гормональных нарушений лежит инсулинорезистентность, и ее развитие является генетически детерминированным. Инсулинорезистентность выявляется у больных с андроидным типом ожирения в 88 % случаев, у больных гиноидным типом — в 32 % случаев. В ряде исследований, в которых проводились антропометрия, денситометрия и компьютерная томография жировой ткани, было показано, что у женщин с ожирением и ановуляторным циклом количество абдоминальной жировой ткани значительно выше по сравнению с этим показателем в группе женщин с ожирением и овуляторным циклом [17, 18]. Это свидетельствует о том, что абдоминальное распределение жировой ткани связано с ановуляцией. Увеличение свободных жирных кислот в крови является главным медиатором инсулинорезистентности. Значительная часть (75 %) свободных жирных кислот в системной циркуляции является вкладом абдоминальной подкожной клетчатки, что в 5 раз больше, чем из интраабдоминальной клетчатки [19, 20]. Это связано с тем, что адипоциты висцеральной клетчатки имеют высокую плотность глюкокортикоидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую плотность рецепторов инсулина. Эти особенности определяют высокую чувствительность жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую — к антилиполитическому действию инсулина. Попадая в системный кровоток, свободные жирные кислоты способствуют нарушению поглощения глюкозы и ее утилизации в мышечной ткани, что вызывает периферическую инсулинорезистентность. Компенсаторно развивается гиперинсулинемия. Инсулин стимулирует выработку андрогенов тека-клетками, а также приводит к повышению уровня ЛГ в крови и усиливает ЛГ-зависимый синтез андрогенов тека- и стромальными клетками. Гиперинсулинемия повышает чувствительность клеток гранулезы к ЛГ, вызывая лютеинизацию мелких фолликулов, остановку роста антральных фолликулов и их атрезию. Инсулин подавляет продукцию глобулина, связывающего половые стероиды, что приводит к повышению концентрации свободных андрогенов в крови. Развивается состояние, характеризующееся гиперандрогенемией и ановуляцией, формируются поликистозные яичники, что приводит к бесплодию [3, 21]. Гормональная недостаточность яичников при алиментарном ожирении, СПЯ и сахарном диабете 2-го типа имеет общие звенья патогенеза: инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и нарушение процесса ароматизации андрогенов в эстрогены в яичниках, поликистозная дегенерация яичников и овариальная гиперандрогенемия.

Разработанный метод определения ароматазной активности по снижению уровня эстрадиола в крови в ответ на прием ингибитора ароматазы летрозола дает возможность оценить активность овариальной ароматазы и уточнить ее роль в патогенезе СПЯ [22, 23]. Данный метод позволяет оценить активность именно овариальной ароматазы. В работах Е.М. Тимофеевой, И.П. Николаенкова проводилась оценка определения овариальной ароматазной активности с учетом количества антральных фолликулов или содержания в крови антимюллерова гормона, соответствующего их количеству [24, 25]. Обнаружено, что у 48,8 % больных с СПЯ ароматазная активность фолликулов снижена вдвое. Предполагают, что это может служить пусковым моментом для увеличения числа антральных фолликулов, направленного на поддержание уровня эстрадиола в крови, который может препятствовать «растормаживанию» гонадотропной функции гипофиза. Увеличение числа антральных фолликулов сопровождается усилением секреции яичниками антимюллерова гормона, который тормозит активность овариальной ароматазы и тем самым способствует нарушению фолликулогенеза и стероидогенеза в яичниках. Авторы нашли значительные колебания ароматазной активности фолликулов у больных с СПЯ: у 34,1 % больных она не выходила за пределы физиологических колебаний, у 48,8 % больных была снижена и у 17,1 % — повышена. Ароматазная активность фолликулов при СПЯ находилась в прямой зависимости от индекса массы тела, содержания эстрона, эстрадиола, свободного тестостерона и андростендиона в крови и в обратной зависимости от числа антральных фолликулов. Предполагают, что у больных со сниженной ароматазной активностью будет снижена чувствительность к стимуляции гонадотропинами. В основе СПЯ может лежать как абсолютный, так и относительный дефицит ароматазы.

Определенную роль в патогенезе недостаточности яичников у больных с ожирением играет лептин. Предполагают, что лептин может являться пусковым фактором полового созревания, поскольку известно о значительном увеличении массы жировой ткани, необходимой для начала пубертата. Кроме того, ряд авторов отмечает, что рост уровня лептина значительно опережает повышение таких гормонов, как ЛГ, ФСГ, эстрадиол, участвующих в половом созревании [26]. Лептин считают информатором гипоталамуса о критическом содержании жировой ткани в организме, что необходимо для нормальной секреции гонадолиберина и продукции гонадотропинов (в первую очередь ЛГ). В течение менструального цикла уровень лептина в крови нарастает на протяжении фолликулярной фазы, достигая пика в лютеиновую фазу. Отмечается синхронность импульсной секреции лептина и ЛГ. Повышение уровня лептина в крови женщин с ожирением может нарушать созревание доминантного фолликула и процесс овуляции [26]. Избыток лептина в крови также может тормозить продукцию эстрадиола и прогестерона гранулезными клетками. Наличие рецепторов лептина в ооцитах и предымплантационных эмбрионах позволяет предположить, что лептин прямо влияет на созревание, рост фолликулов и начальное дробление эмбриональных клеток. Полагают, что при лечении методом ЭКО низкая частота имплантации у больных с метаболическим синдромом может быть связана с влиянием гиперинсулинемии, гиперандрогенемии и гиперлептинемии на ранние этапы имплантации [27–29].

Снижение веса у больных с ожирением на 10–15 % приводит к восстановлению овуляторного менструального цикла у 50–60 % женщин [3]. В дальнейшем они не нуждались в терапии препаратами, индуцирующими овуляцию. Показано, что на фоне снижения веса у 29–35 % женщин наступает беременность. В основе лечения ожирения лежит применение гипокалорийной диеты и увеличение физической активности. Немедикаментозная терапия проводится в течение 3–4 месяцев. При безуспешности попыток снизить вес на фоне гипокалорийной диеты или при ИМТ более 30 кг/м2 рекомендуется использование лекарственных средств. Препаратом периферического действия является орлистат, уменьшающий всасывание жиров в желудочно-кишечном тракте. Орлистат не влияет на центральную нервную систему. Механизм его действия связан с образованием в просвете желудка и тонкого кишечника ковалентной связи с активным сериновым участком желудочной и панкреатических липаз. Инактивированный фермент теряет способность расщеплять жиры, тем самым предотвращая всасывание около 30 % поступающего с пищей жира. Наше исследование [30] показало, что назначение орлистата в сочетании с гипокалорийной диетой у женщин с ожирением и гормональной недостаточностью яичников привело к снижению массы тела в среднем на 13,6 кг за 6 месяцев и составило 15 % от исходной массы тела. В ходе снижения веса окружность талии уменьшилась на 16 см, объем бедер на 11 см, что согласуется с данными литературы о снижении массы абдоминально-висцерального жира на фоне применения орлистата. Это способствует повышению чувствительности к инсулину и снижению гиперинсулинемии. Овуляторный менструальный цикл восстановился у 52 % больных, у 42 % больных восстановился менструальный цикл с НЛФ или ановуляцией. Восстановление полноценного овуляторного цикла подтверждалось достоверным повышением содержания прогестерона в крови. У больных с ожирением и СПЯ эффективность ксеникала в отношении восстановления овуляторного цикла была существенно меньше [31].

Метаанализы показывает, что применение метформина при ожирении и СПЯ приводит к значимому снижению веса [32–34]. Суточная доза препарата составляет 1500 мг, продолжительность приема — от 3 до 6 месяцев. Ряд авторов [35] рекомендует женщинам с СПЯ и нормальным весом для уменьшения проявлений симптомов СПЯ использовать метформин в дозе до 850 мг, женщинам с СПЯ и избыточным весом или ожирением показано применение метформина в более высоких дозах — от 1,5 до 2,5 мг в сутки. L.В. Liаo et al. [36] в своем исследовании сравнили эффективность метформина и сочетание метформина с росглитазоном у женщин с ожирением и СПЯ. Результаты показали, что уровень инсулина натощак, постпрандиального инсулина, показатель инсулинорезистентности (индекс НОМА-IR), уровень ЛГ, тестостерона, липопротеинов низкой плотности значительно снижались в обеих группах, но при сочетании препаратов эффект был более значимым. У пациенток, получавших только метформин, произошло снижение веса на 7,8 % от исходного, тогда как в другой группе снижения веса отмечено не было. Таким образом, у пациенток с выраженным ожирением и СПЯ назначение метформина является предпочтительным. Метаанализ X.J. Li et al. [33], в котором сравнивалась эффективность метформина и тиазолидиндионов в лечении СПЯ, показал, что полиглитазон и росглитазон более значимо снижают уровень свободного тестостерона и дегидроэпиандростерон сульфата после трех месяцев применения. Метформин более значимо снижал уровень триглицеридов и вес как после трех, так и после шести месяцев лечения. Препараты одинаково влияли на уровни андростендиона, ЛГ, ФСГ, холестерина, инсулина и липопротеинов низкой плотности. Различий в частоте наступления овуляции и беременности выявлено не было. Данные о наступлении овуляции при применении метформина у больных с ожирением и СПЯ противоречивы. P. Upadhyaya et al. [37] показали, что применение метформина у пациенток с СПЯ значительно снижает уровень лептина. Овуляция наступает в той группе больных, где произошло значительное снижение уровня лептина. Вместе со снижением уровня лептина отмечено снижение веса и уровня тестостерона. Метформин, по мнению авторов, снижает лептинорезистентность у женщин с СПЯ и способствует восстановлению овуляции.

Van der Steeg et al. [38] показал, что женщинам с ожирением и даже сохраненным овуляторным циклом для наступления спонтанной беременности требуется больше времени, чем женщинам с нормальным весом. У той группы больных, у которой на фоне значимого снижения веса не произошло восстановления овуляторного цикла, целесообразно использовать препараты для индукции овуляции. Препаратом первого выбора является кломифена цитрат. Механизм действия кломифена заключается в блокаде рецепторов эстрадиола на уровне гипоталамуса, благодаря чему прерываются сигналы отрицательной обратной связи между яичниками и гипоталамусом и повышается секреция гонадотропинов гипофизом. Увеличение уровня ФСГ в крови приводит к стимуляции созревания фолликулов, тогда как увеличение синтеза эстрадиола в клетках гранулезы является сигналом положительной обратной связи для овуляторного выброса ЛГ. У больных с ожирением и ановуляцией рекомендуется использовать препарат в более высоких дозах, чем у больных с нормальным весом. Показано, что у больных с ожирением и ановуляцией кломифен наиболее эффективен в дозе 150 мг. Для поддержки лютеиновой фазы целесообразно использование препаратов прогестерона. При неэффективности кломифена цитрата следует переходить к индукции овуляции гонадотропинами.

Мнения о влиянии ожирения на стимуляцию гонадотропинами и результаты программ ВРТ различны, однако все исследователи отмечают отрицательное влияние ожирения на течение беременности и роды [39]. В некоторых странах страховые компании не оплачивают протоколы ЭКО женщинам с ожирением [40]. Ряд авторов отмечает, что у женщин с ожирением в процессе стимуляции увеличивается доза гонадотропинов и число дней, необходимых для эффективной стимуляции [41–43]. Причем у женщин с ИМТ более 30 кг/м2 доза гонадотропинов превышает дозу у женщин с нормальным весом и сниженным овариальным резервом. Предполагают, что это связано с нарушением регуляции рецепторов гонадотропинов и стероидогенеза в яичниках. Этим также можно объяснить сниженную чувствительность фолликулов к разрешающей дозе ХГЧ для созревания ооцитов у женщин с ожирением. Valckx отмечает, что у женщин с ожирением имеются изменения в составе жирных кислот в фолликулярной жидкости в пользу неэстерифицированных фракций, которые, вероятно, повреждают активность клеток гранулезы, препятствуют нормальному развитию ооцита и ухудшают качество эмбриона [44]. Esinler et al. [45] считают, что ожирение является независимым фактором риска повреждения ооцитов, требующим для стимуляции более высоких доз гонадотропинов. Показано, что в группе женщин с ИМТ 23–25,9 кг/м2 удается получить максимальное число ооцитов, качественных эмбрионов. Число беременностей, закончившихся родами, также выше в данной группе [46]. Об отрицательном влиянии ожирения на результаты ЭКО сообщает B. Luke et al. [47]. В своем исследовании они показали, что у женщин с ожирением значительно снижается частота наступления беременности при подсадке аутологичных ооцитов в отличие от этого показателя при подсадке донорских ооцитов. Отмечено, что у женщин с ожирением увеличивается частота неразвивающихся беременностей, наступивших в результате ЭКО, в сроки до 23 недель как после переноса свежих, так и криоэмбрионов [48]. Ряд авторов, напротив, сообщает, что увеличение ИМТ не оказывает отрицательного воздействия на исходы ВРТ [42, 49]. J. Bellver [42] отмечает отсутствие влияния веса на число дней стимуляции, количество и качество ооцитов, день переноса, качество двух- и трехдневных эмбрионов. Sathya et al. [50] сравнили результаты ЭКО/ИКСИ в группах женщин с нормальным весом, избыточным весом и ожирением. Все группы были схожи по возрасту, продолжительности и причинам бесплодия, уровню ЛГ и ФСГ на 2-й день цикла, толщине эндометрия, дозе гонадотропинов для стимуляции, качеству ооцитов, количеству качественных эмбрионов и числу клинических беременностей. Увеличение ИМТ не влияло на исход ЭКО [50]. Однако все авторы отмечают, что снижение веса перед планированием ЭКО помогает значительно снизить частоту осложнений при беременности, связанных с ожирением.

По данным ВОЗ [1], распространенность ожирения среди женщин репродуктивного возраста, а значит, и среди беременных составляет около 25 %. Частота осложнений при беременности и в родах у женщин с избыточным весом значительно выше, чем при нормальном весе. У женщин с ожирением невынашивание встречается чаще как после спонтанной беременности, так и при беременностях, наступивших в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий. Boots et al. [49] проанализировали 6 исследований, в которые вошли 28 538 женщин со спонтанной беременностью. Было показано, что частота неразвивающихся беременностей у женщин с ожирением была выше, чем у женщин с нормальным весом (13,6 и 10,7 % соответственно). У женщин с ожирением чаще встречалось привычное невынашивание (46 и 43 % соответственно). Rittenberg et al. [48] проанализировал исходы 47 967 циклов ЭКО/ИКСИ и показал, что у женщин с ожирением было значительно выше число неразвивающихся беременностей и ниже количество беременностей, закончившихся родами. Metwally et al. [51] также отмечает, что частота привычного невынашивания у женщин с ожирением выше, чем у женщин с нормальным весом, и предполагает, что одной из причин невынашивания беременности у женщин с ожирением может быть изменение протеинового профиля эндометрия вследствие изменения экспрессии гаптоглобина. Это способствует развитию хронической воспалительной реакции в эндометрии у женщин с ожирением и может быть одной из причин невынашивания [52].

Избыточный вес и ожирение увеличивают риск развития при беременности таких осложнений, как гестационный сахарный диабет, гипертензия, гестоз [53–55]. В родах значительно увеличивается частота кесарева сечения. После родов нередко сохраняется вес, набранный за беременность [56]. У женщин с ожирением чаще встречаются преждевременные роды, антенатальная гибель плода. У плодов женщин, страдающих ожирением, чаще встречаются врожденные пороки развития, макросомия, родовые травмы [57]. В дальнейшем у детей от матерей с избыточным весом достаточно часто развивается ожирение [58]. Также увеличивается частота осложнений в родах, во время операций и в послеродовом периоде, имеются сложности при оказании анестезиологического пособия [59]. В ряде проспективных многоцентровых исследований, включавших от 16 000 до 57 889 беременных с избыточным весом (ИМТ 25–29,9) и с ожирением (ИМТ 30–39,9), было показано, что частота кесарева сечения составляет 20,7 % у женщин с нормальным весом (ИМТ 25 и меньше) и увеличивается до 32,6 % у женщин с ИМТ 30–35, до 36,9 % — у женщин с ИМТ 35–40 и до 47,4 % — у женщин с ИМТ более 40 [60, 61]. В исследовании J.M. Crane [62] было показано, что частота развития гестоза у беременных с ожирением увеличивается в 4 раза (19,7–4,8 %), гестационного сахарного диабета в 18 раз (21,1–1,5 %), кесарева сечения в 2,5 раза (60,6–25,0 %), макросомии (вес новорожденного более 4000 г) в 3 раза (38,0–11,9 %), родов гигантским плодом в 8 раз (16,9–2,1 %), дистоции плечиков в родах в 5 раз (7,1–1,4 %). Ряд авторов отмечает увеличение частоты гипотонических кровотечений в послеродовом периоде у женщин с ожирением: чем выше ИМТ, тем чаще риск кровотечения [61, 54]. Отмечено, что длительность пребывания в стационаре после кесарева сечения для больных с ожирением увеличивается в 3 раза [62]. Также показано, что частота антенатальной гибели плодов у беременных с ожирением увеличивается в 7 раз. M.C. Alanis [63] изучил частоту акушерских осложнений у беременных с ИМТ 50 и выше. Было отмечено, что частота рождения у таких женщин крупных детей была значительно выше, чем у женщин с нормальным весом. Однако наряду с этим отмечено и значительное число случаев рождения маловесных детей (менее 2500 г) и детей с оценкой по Апгар через 5 минут менее 7 баллов.

Во время родов у женщин с ожирением значительно увеличивается риск осложнений, связанных с анестезией и оперативным родоразрешением. Нередко встречаются сложности с оценкой веса плода (включая ультразвуковую оценку), частоты сердечного ритма плода и маточных сокращений. У тучных женщин в родах при необходимости или по показаниям рекомендуется применение эпидуральной или спинальной анестезии, что нередко бывает невозможно из-за нечетких анатомических ориентиров, трудности правильного расположения пациентки или выраженного слоя подкожной жировой клетчатки. Общая анестезия у женщин с ожирением включает сложности при интубации. Нередко может развиться интра­операционная респираторная недостаточность, связанная со сложностями при интубации или снижением вентиляции [64].

Операционные и послеоперационные осложнения у беременных женщин с ожирением включают патологическую кровопотерю, увеличение продолжительности операции, развитие раневой инфекции и эндометрита [65, 66]. С целью профилактики инфекционных осложнений рекомендуется применение антибактериальной терапии во время операции в более высоких дозах [67]. Применение подкожных дренажей после кесарева сечения у пациенток с ожирением приводит к значительному снижению частоты осложнений и улучшению заживления после­операционной раны [68]. Учитывая значительное увеличение риска венозной тромбоэмболии у данной группы беременных, особенно у тех из них, кому планируется оперативное родоразрешение, рекомендуется использование компрессионного трикотажа и низкомолекулярных гепаринов до и после родов [69, 70]. Стационарам, где родоразрешаются женщины с морбидным ожирением, рекомендуется иметь препараты крови, специальные операционные столы и инструментарий, учитывая выраженную толщину подкожной жировой ткани. Ряд авторов [71, 72] отмечает, что тщательное наблюдение за беременными с ожирением, включая назначение специальной диеты, увеличение физической активности, может приводить к снижению веса при беременности и тем самым способствовать уменьшению частоты таких акушерских осложнений, как гестоз, гестационный диабет, преждевременные роды, дистоция плечиков.

Особую группу для изучения составили беременные с ожирением, которым до родов были выполнены различные бариатрические операции [73–78]. Хирурги подчеркивают, что беременность должна планироваться только тогда, когда больная полностью восстановилась после фазы быстрого снижения веса. Женщины должны тщательно соблюдать все рекомендации по питанию, данные им хирургами. У этой группы больных повышается риск дефицита железа, витамина В12, фолатов, витамина D и кальция. Снижение уровня витаминов и минералов приводит к целому ряду проблем: анемии, снижению иммунных функций, тошноте, утомляемости, переломам костей и развитию дефектов нервной трубки плода. Женщины нуждаются в постоянном наблюдении хирургов при беременности, так как может потребоваться регуляция (корректировка) бандажа. У данной группы беременных реже развиваются гестоз, гестационный сахарный диабет, макросомия, однако отмечено увеличение частоты преждевременных родов и рождения маловесных детей, несколько выше частота антенатальной гибели плодов [74]. Не выявлено статистически значимых различий в частоте врожденных пороков развития плодов. Однако у новорожденных от матерей после бариатрических операций отмечено значительное снижение уровня витамина В12 в крови. Авторы отмечают, что в течение первых двух лет эти дети нуждаются в особенно тщательном наблюдении за питанием.

Koning в 2010 году [79] показал, что стоимость лечения ановуляторного бесплодия у женщин с ожирением с последующим ведением беременности и родоразрешением в 1,5 раза выше, чем у женщин с ановуляцией и нормальным весом.

Женщин с ожирением, планирующих беременность, следует информировать о рисках для плодов, включая преждевременные роды, антенатальную гибель плода, врожденные пороки развития (дефекты нервной трубки, пороки сердца), макросомию и ожирение в детстве и в будущем [53, 80, 81]. Пренатальная диагностика врожденных пороков развития у женщин с ожирением нередко затруднена из-за плохой ультразвуковой визуализации [5].

Таким образом, терапия ановуляторного бесплодия у больных с ожирением изначально должна сводиться к снижению веса, лишь позднее целесообразно использовать препараты, индуцирующие овуляцию.

About the authors

Elena V Misharina

FSBSI “The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott”

Author for correspondence.
Email: mishellena@gmail.com

Russian Federation PhD, senior researcher at the Department of Endocrinology

Elena I Abashova

FSBSI “The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott”

Email: abashova@yandex.ru

Russian Federation PhD, senior researcher at the Department of Endocrinology

Vladimir V Potin

FSBSI “The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott”

Email: mishellena@gmail.com

Russian Federation MD, PhD, Honoured figure, professor, Head of Department of Endocrinology

References

  1. Информационный бюллетень ВОЗ № 311, январь 2015. [Informacionnyj bjulleten’ VOZ № 311, janvar’ 2015. (In Russ.)]
  2. Schokker DF, Visscher TL, Nooyens AC, et al. Prevalence of overweight and obesity in the Netherlands. Obes Rev. 2007;8:101-8. doi: 10.1111/j.1467-789X.2006.00273.x.
  3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. (ред.). Синдром поликистозных яичников. — М.: МИА, 2006. [Dedov II, Mel’nichenko GA. (ed.). Sindrom polikistoznyh jaich¬nikov. Moscow: MIA; 2006. (In Russ.)]
  4. Мишарина Е.В., Боровик Н.В., и др. Ожирение и репродуктивная система женщины: пособие для врачей / ред. Э.К. Айламазян. — СПб., 2010. [Misharina EV, Borovik NV, Potin VV, et al. Ozhirenie i reproduktivnaja sistema zhenshhiny: posobie dlja vrachej. Ed by Je.K. Ajlamazjan. Saint Petersburg; 2010. (In Russ.)]
  5. Flegal KM, Carroll MD, Kit BK, Ogden CL. Prevalence of obesity and trends in the distribution of body mass index among US adults, 1999-2010. JAMA. 2012;307(5):491-7. doi: 10.1001/jama.2012.39.
  6. Fryar CD, Carroll MD, Ogden CL. Prevalence of overweight, obesity, and extreme obesity among adults: United States, 1960-1962 through 2011-2012, sept. 2014. National Center for Health Statistics.
  7. Подзолкова Н.М., Колода Ю.А., Подзолков А.В. Терапия бесплодия у пациенток с ожирением: современный взгляд на проблему // Проблемы репродукции. — 2012. — № 3. — С. 37–41. [Podzolkova NM, Koloda JuA, Podzolkov AV. INFertility Therapy in obese patients: modern trends. Problemy reprodukcii. 2012;3:37-41. (In Russ.)]
  8. Dağ ZÖ, Dilbaz B. Impact of obesity on infertility in women. J Turk Ger Gynecol Assoc. 2015;16(2):111-7. doi: 10.5152/jtgga.2015.15232.
  9. Bates GW. Body weight and reproductive function. Clin Obstet Gynec. 1985;28(3):363-9. doi: 10.1097/00003081-198528030-00012.
  10. Kopelman PG, Caterson ID, Dietz WH, eds. Clinical Оbesity in Adults and Children. Carlton: Blackwell Publishing; 2005.
  11. Khaskheli MN, Baloch S, Baloch AS. Infertility and Weight Reduction: influence and outcome. J College Physicians Surgeons Pakistan. 2013;23(11):798-801.
  12. Беляков Н.А., Сеидова Г.Б., Чубриева С.Ю., Глухов Н.В. Метаболический синдром у женщин. — СПб., 2005. [Beljakov NA, Seidova GB, Chubrieva SJu, Gluhov NV. Metabolicheskij sindrom u zhenshhin. Saint Petersburg; 2005. (In Russ.)]
  13. Frich RE. Pubertal adipose tissue: it is necessary for normal sexual maturation. Evidence from the rat and human femel. FED Proc. 1980;39:2395-2400.14.Frish RE. Fatness and fertility. Scientific American. 1988;258:70-7. doi: 10.1038/scientificamerican0388-88.
  14. Pasquali R, Patton L, Gambinery A. Obesity and inferti¬lity. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2007;14:482-7. doi: 10.1097/MED.0b013e3282f1d6cb.
  15. Pasquali R, Gambineri A, Pagotto U. The impact of obesity on reproduction in women with polycystic ovary syndrome. BJOG. 2006;113(10):1148-59. doi: 10.1111/j.1471-0528.2006.00990.x.
  16. Puder JJ, Varga S, Kraenzlin M, et al. Central fat excess in polycystic syndrome: relation to low-grade inflammation and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:6014-21. doi: 10.1210/jc.2005-1002.
  17. Yildirim B, Sabir N, Kaleli B. Relation of intra-abdominal fat distribution to metabolic desorders in nonobese patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2003;79:1358-64. doi: 10.1016/S0015-0282(03)00265-6.
  18. Guo Z, Hensrud DD, Johnson CM, Jensen MD. Regional postprandial fatty acid metabolism in different obesity phenotypes. Diabetes. 1999;48:1586-92. doi: 10.2337/diabetes.48.8.1586.
  19. Lebovitz HE, Banerjy MA. Point: visceral adiposity in causally related to insulin resistance. Diabetes Care. 2005;28:2322-25. doi: 10.2337/diacare.28.9.2322.
  20. Bates GW, Whiteworth NS. Effect of body weight reduction on plasma androgens in obese, infertile women. Fertil Steril. 2009;38:406-15. doi: 10.1016/S0015-0282(16)46571-4.
  21. Савина В.А. Овариальная ароматаза р450 при нормогонадотропной недостаточности яичников // Журнал акушерства и женских болезней. — 2012. — Т. LXI. — Вып. 1. — С. 84–89. [Savina VA. Ovarian aromatase р450 and normo gonadotropic ovarian deficiency. Journal of Obstetrics and Women´s Diseases. 2012;61(1):84-9. (In Russ.)]
  22. Денисова В.М., Потин В.В., Ярмолинская М.И., Тимофеева Е.М. Активность овариальной ароматазы при эндометриозе // Журнал акушерства и женских болезней. — 2013. — LXII. Вып. 2. — С. 17–22. [Denisova VM, Potin VV, Jarmolinskaja MI, Timofeeva EM. Ovarian aromatase activity in endometriosis. Journal of Obstetrics and Women´s Diseases. 2013;62(2):17-22. (In Russ.)]
  23. Тимофеева Е.М., Потин В.В., Ярмолинская М.И. Методика определения активности ароматазы // Вестник ВМА. — 2014. — Т. 46. — № 2. — С. 12–21. [Timofeeva EM, Potin VV, Jarmolinskaja MI. The method of determination of ovarion aromatase activity in women of reproductiv age. Vestnik VMA. 2014; 2(46):12-21. (In Russ.)]
  24. Николаенков И.П., Потин В.В., Тарасова М.А., и др. Активность овариальной ароматазы у больных с синдромом поликистозных яичников // Журнал акушерства и женских болезней. — 2014. — Т. LXIII. — Вып. 1. — C. 10–15. [Nikolaenkov IP, Potin VV, Tarasova MA, et al. Ovarian aromatase activity in polycystic ovarian. Journal of Obstetrics and Women´s Diseases. 2014;63(1):10-5. (In Russ.)]
  25. Lebrethon MC, Aganina A, Fournier M, et al. Effects of in vivo and in vitro administration of grelin, leptin and neuropeptide mediators on pulsate gonadotropin-releasing hormone secretion from male rat hypothalamus before and after puberty. J Neuroendocrinol. 2007;19(3):181-8. doi: 10.1111/j.1365-2826.2006.01518.x.
  26. Li M, Song J, Chen SL. Association of the clinical characteristics and the IVF-ET outcome in infertile women with polycystic syndrome of different subtypes. Nan Fang Yi Ke Da Xue Bao. 2009;29(2):224-7.
  27. Rehman R, Teriq S, Usmani A, et al. Interplay of leptin with obesity and polycystic ovarian syndrome. Life Sci J. 2015;12(4):83-9. doi: 10.7537/marslsj120415.10.
  28. Rehana R, Zahir H, Syeda S. Effect of weight status on pregnancy outcome in intra cytoplasmic sperm injection. Iran J Reprod Med. 2013;11(9):717-24.
  29. Мишарина Е.В., Потин В.В., Соболева Е.Л., Мещерякова В.В. Эффективность ингибитора липазы ксеникала в терапии яичниковой недостаточности, обусловленной избыточной массой тела // Новые горизонты эндокринологии: сборник тезисов. — М., 2002. — C. 49. [Misharina EV, Potin VV, Soboleva EL, Meshherjakova VV. Jeffektivnost’ ingibitora lipazy ksenikala v terapii jaichnikovoj nedostatochnosti, obuslovlennoj izbytochnoj massoj tela. In.: Novye gorizonty jendokrinologii: sbornik tezisov. Moscow; 2002. P. 49. (In Russ.)]
  30. Мишарина Е.В., Потин В.В., Боровик Н.В., Тиселько А.В. Лечение недостаточности яичников у больных с ожирением // Signatura. — 2007. — № 2. — C. 46–51. [Misharina EV, Potin VV, Borovik NV, Tisel’ko AV. Lechenie nedostatochnosti jaichnikov u bol’nyh s ozhireniem. Signatura. 2007;2:46-51. (In Russ.)]
  31. Duggal PS, Van der Hoek KH, Milner CR, et al. The in vivo and in vitro effects of exogenous leptin on ovulation in the rat. Endocrinology. 2000;141:1971-6. doi: 10.1210/endo.141.6.7509.
  32. Li XJ, Yu YX, Liu CQ, et al. Metformin vs thiazolidinediones for treatment of clinical, hormonal and metabolic characteristics of polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. Clin Endocrinol. 2011;74(3):332-9. doi: 10.1111/j.1365-2265.2010.03917.x.
  33. Nieuwenhuis-Ruifrok AE, Kuchenbecker WK, Hoek A, et al. Insulin sensitizing drugs for weight loss in women of reproductive age who are overweight or obese: systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2009;15(1):57-68. doi: 10.1093/humupd/dmn043.
  34. Goodman NF, Cobin RH, Futterweit W, et al.; American Association of Clinical Endocrinologists (AACE); American College of Endocrinology (ACE); Androgen Excess and PCOS Society (AES). American association of clinical endocrinologists, American college of endocrinology, and androgen excess and PCOS society disease state clinical review: guide to the best practices in the evaluation and treatment of polycystic ovary syndrome. Part 1. Endocr Pract. 2015;21(11):1291-300. doi: 10.4158/EP15748.DSC.
  35. Liao L, Tian YJ, Zhao JJ, et al. Metformin versus metformin plus rosiglitazone in women with polycystic ovary syndrome. Clin Med J. 2011;124(5):714-8.
  36. Prerna Upadhyaya, Rehan HS, Seth Vicas. Serum changes with metformin treatment in polycystic ovarian syndrome: correlation with ovulation, insulin and testosterone levels. EXCLI J. 2011;10:9-15.
  37. Van der Steeg JW, Steures P, Eijkemans MJC, et al. Obesity affects spontaneous pregnancy chances in subfertile ovulatory women. Hum Reprod. 2007;23:324-328. doi: 10.1093/humrep/dem371.
  38. Koning AM, Mutsaekmans FJ, Kuchenbecker WK, et al. Complications and outcome of assisted reproduction technologies in overweight and obese women. Hum Reprod. 2012;27(2):457-67. doi: 10.1093/humrep/der416.
  39. Farquhar C, Gillett W. Prioritising for fertility treatments — should a high BMI exclude treatment? BJOG. 2006;113:1107-1109. doi: 10.1111/j.1471-0528.2006.00994.x.
  40. Bellver J, Melo MAB, Bosch E, et al. Obesity and poor reproductive outcome: the potential role of the endometrium. Fertil Steril. 2007;88:446-451. doi: 10.1016/j.fertnstert.2006.11.162.
  41. Bellver J, Ayllon Y, Ferrando M, et al. Female obesity impairs in vitro fertilization outcome without affecting embryo quality. Fertil Steril. 2010;93:447-454. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.12.032.
  42. Hill MJ, Hong S, Frattarelli JL. Body mass index impacts in vitro fertilization stimulation. ISRN Obstet Gynecol. 2011:929-251. doi: 10.5402/2011/929251.
  43. Valckx SD, Arias-Alvarez M, De Pauw I, et al. Fatty acid composition of the follicular fluid of normal weight, overweight and obese women undergoing assisted reproductive treatment: a descriptive cross-sectional study. Reprod Biol Endocrinol. 2014 Feb 5;12:13. doi: 10.1186/1477-7827-12-13.
  44. Esinler I, Bozdag G, Yarali H. Impact of isolated obesity on ICSI outcome. Reprod Biomed Online. 2008;17:583-7. doi: 10.1016/S1472-6483(10)60249-0.
  45. Rehana R, Zahir H, Syeda S. Effect of weight status on pregnancy outcome in intra cytoplasmic sperm injection. Iran J Reprod Med. 2013;11(9):717-24.
  46. Luke B, Brown MB, Stern JE, et al. Female obesity adversely affects assisted reproductive technology (ART) pregnancy and live birth rates. Hum Reprod. 2011;26(1):245-52. doi: 10.1093/humrep/deq306.
  47. Rittenberg V, Seshardi S, Suncara SK, et al. Effect of body mass index on IVF treatment outcome: an updated systematic review and meta-analysis. Reprod Bomed Online. 2011;23(4):421-439. doi: 10.1016/j.rbmo.2011.06.018.
  48. Boots C, Stephenson MD. Does obesity increase the risk of miscarriage in spontaneous conception: a systematic review. Semin Reprod Med. 2011;29:507-13. doi: 10.1055/s-0031-1293204.
  49. Sathya A, Balasubramanyam S, Gupta S, Verma T. Effect of body mass index on in vitro fertilization outcomes in women. J Hum Reprod Sci. 2010;3:135-8. doi: 10.4103/0974-1208.74155.
  50. Metwally M, Saravelos SH, Ledger WL, Li TC. Body mass index and risk of miscarriage in women with recurrent miscarriage. Fertil Steril. 2010;94:290-5. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.03.021.
  51. Metwally M, Preece R, Thomas J, Ledger W. A proteomic analysis of the endometrium in obese and overweight women with recurrent miscarriage: preliminary evidence for an endometrial defect. Repr Biology and Endocrinology. 2014;12:75. doi: 10.1186/1477-7827-12-75.
  52. Weight gain during pregnancy. Committee Opinion No 548. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol. 2013;121:210-2. doi: 10.1097/01.AOG.0000425668.87506.4c.
  53. Sebire NJ, Jolly M, Harris JP, Wadworth J, et al. Maternal obesity and pregnancy outcome: a study of 287,213 pregnancies in London. Int J Obes Relat Metab Disord. 2001;25:1175-82. doi: 10.1038/sj.ijo.0801670.
  54. Weiss JL, Malone FD, Emig D, et al. Obesity, obstetric complications and cesarian delivery rate — a population-based screening study. FASTER Research Consortium. Am J Obstet Gynecol. 2004;190:1091-7. doi: 10.1016/j.ajog.2003.09.058.
  55. Vesco KK, Dietz PM, Rizzo J, et al. Excessive gestational weight gain and postpartum weight retention among obese women. Obstet Gynecol. 2009;11:1069-75. doi: 10.1097/AOG.0b013e3181baeacf.
  56. Stothard KJ, Tennant PW, Bell R, Rankin J. Maternal overweight and obesity and the risk of congenital anomalies: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2009;301:636-50. doi: 10.1001/jama.2009.113.
  57. Oken T, Taveras EM, Kleiman KP, et al. Gestational weight gain and child adiposity at age 3 years. Am J Obstet Gynecol. 2007;196:322.el-8. doi: 10.1016/j.ajog.2006.11.027.
  58. Obesity in pregnancy. Committee Opinion No. 549. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol. 2013;121:213-7. doi: 10.1097/01.AOG.0000425667.10377.60.
  59. Baeten JM, Bukusi EA, Lambe M. Pregnancy complications and outcomes overweight and obese nulliparous women. Am J Public Health. 2001; 91:436-40. doi: 10.2105/AJPH.91.3.436.
  60. Cedergren MI. Maternal morbid obesity and the risk of adverse pregnancy outcome. Obstet Gynecol. 2004; 103:219-24. doi: 10.1097/01.AOG.0000107291.46159.00.
  61. Crane JM, Murphy P, Burrage L, Hutchene D. Maternal and perinatal outcomes of extreme obesity in pregnance. J Obstet Gynecol Can. 2013; 35(7):606-11. doi: 10.1016/S1701-2163(15)30879-3.
  62. Alanis MC, Goodnight WH, Hill EQ, et al. Maternal super-obesity (body mass index more or=50) and adverse pregnancy outcomes. Acta Obstet Gynecol Scand. 2010;89(7):924-30. doi: 10.3109/00016341003657884.
  63. Mhyre JM. Anesthetic management for morbidly obese pregnant woman. Int Anesthesiol Clin. 2007; 45:51-70. doi:0.1097/AIA.0b013e31802b8a90.
  64. Karibu W, Raynor BD. Obstetric outcomes associated with increase in BMI category during pregnancy. Am J Obset Gynecol. 2004;191:928-32. doi: 10.1016/j.ajog.2004.06.051.
  65. Myles TD, Gooch J, Santolaya J. Obesity as an independent risk factor for infectious morbidity in patients who undergo cesarean delivery. Obstet Gynecol. 2002;100:959-964. doi: 10.1097/00006250-200211000-00024.
  66. Use of prophylaxis for cesarean delivery; timing of administration. Committee Opinion No. 465. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol. 2011;117:1472-83.
  67. Chelmow D, Rodriguez EJ, Sabatini MM. Suture closure of subcutaneous fat and wound disruption after cesarean delivery: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2004;103:974-80. doi: 10.1097/01.AOG.0000124807.76451.47.
  68. James A. Committee on Practice Bulletins — Obstetrics. Practice bulletin no. 123: thromboembolism in pregnancy. Obstet Gynecol. 2011;118(3):718-29. doi: 10.1097/AOG.0b013e3182310c4c.
  69. Hague WM, North RA, Gallus AS, et al. Anticoagulation in pregnancy and the puerperium. Working Group of the Obstetric Medicine Group of Australasia. Med J Aust. 2001;175:258-63.
  70. Thanqarantinam S, Roqozinska E, Jolly K, et al. Interventions to reduce or prevent obesity in pregnant women: a systematic review. Health Technol Assess. 2012 Jul;16(31):1-191.
  71. Thangaratinam S, Rogozińska E, Jolly K, et al. Interventions to reduce or prevent obesity in pregnant women: a systematic review. Health Technol Assess. 2012;16(31): III-IV, 1-191. doi: 10.3310/hta16310.
  72. Muktabhant B, Lawrie TA, Lumbiganon P, Laopaiboon M. Diet or exercise, or both, for preventing excessive weight gain in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(6): CD007145. doi: 10.1002/14651858.
  73. Patel JA, Patel NA, Thomas RL, et al. Pregnancy outcomes after laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass. Surg Obes Relat Dis. 2008;4:39-45. doi: 10.1016/j.soard.2007.10.008.
  74. Patel JA, Patel NA, Thomas RL, et al. Pregnancy outcomes after laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass. Surg Obes Relat Dis. 2008;4(1):39-45. doi: 10.1016/j.soard.2007.10.008.
  75. Sheiner E, Levy A, Silverberg D, et al. Pregnancy after bariatric surgery is not associated with adverse perinatal outcome. Am J Obstet Gynecol. 2004;190(5):1335-40. doi: 10.1016/j.ajog.2003.11.004.
  76. Wills K, Sheiner E. Bariatric surgery and pregnancy: the magical solution? J Perinat Med. 2013 Mar; 41(2):133-40. doi: 10.1515/jpm-2012-0237.
  77. Willis K, Lieberman N, Sheiner E. Pregnancy and neonatal outcome after bariatric surgery. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2015;29(1):133-44. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2014.04.015.
  78. Johansson K, Cnattingius S, Näslund I, et al. Outcomes of pregnancy after bariatric surgery. N Engl J Med. 2015;372(9):814-24. doi: 10.1056/NEJMoa1405789.
  79. Roos NM, Cnattinqius S, Trolle Laqerros Y, et al. Perinatal outcomes after bariatric surgery: nationwide population based matched cohort study. BMJ. 2013;347: f6460. doi: 10.1136/bmj.f6460.
  80. Koning KV, Kuchenbecker WK, Groen H, et al. Economic consequences of overweight and obesity in infertility: a framework for evaluating the costs and outcomes of fertility care. Hum Reprod Update. 2010 May-Jun;16(3):246-54. doi: 10.1093/humupd/dmp053.
  81. Cedergen MI. Maternal morbid obesity and the risk of adverse pregnancy outcome. Obstet Gynecol. 2004;103:219-224. doi: 10.1097/01.AOG.0000107291.46159.00.
  82. Per Ovesen, Rasmussen S, Kesmodel U. Effect of pregnancy Maternal Overweight and Obesity on pregnancy outcome. Obset Gynecol. 2011;118:305-12. doi.: 10.1097/AOG.0b013e3182245d49.
  83. Ovesen P, Rasmussen S, Kesmodel U. Effect of prepregnancy maternal overweight and obesity on pregnancy outcome. Obstet Gynecol. 2011 Aug;118(2 Pt 1):305-12. doi: 10.1097/AOG.0b013e3182245d49.

Statistics

Views

Abstract - 653

PDF (Russian) - 520

Cited-By


PlumX


Copyright (c) 2016 Misharina E.V., Abashova E.I., Potin V.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies