Uterine fibroids and effiency of in vitro fertilization programs

Full Text

Миома матки является широко распространенным заболеванием женской репродуктивной системы, диагностируется у каждой четвертой женщины в различных регионах мира [1] и выявляется у 80 % женщин по данным патологоанатомических исследований [2]. Миома матки сопутствует бесплодию в 1–2,4 % случаев. Представление об этиологической роли миомы матки в нарушении фертильности вызывает дискуссии, хотя ряд авторов считают, что от 5 до 10 % проблем женского бесплодия можно объяснить непосредственно наличием миомы [3]. Практический опыт показывает, что субмукозная форма миомы матки достоверно снижает вероятность наступления беременности не только в популяции, но и при использовании ресурсов вспомогательных репродуктивных технологий [4], тогда как относительно негативного влияния интрамуральной миомы матки на реализацию репродуктивной функции единого мнения нет. Число операций по поводу миомы матки составляет более 70 % от общего количества хирургических вмешательств в гинекологии [1]. За последние годы заметно увеличилось количество пациенток центров вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), которые имеют миому матки и/или перенесли консервативную миомэктомию. В то же время нет единой точки зрения относительно влияния миомы на эффективность программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Современные представления о патогенезе миомы матки включают широкий спектр механизмов возникновения и развития доброкачественной пролиферации мышечных волокон. При этом однозначное представление об этиологии миомы матки не сформировалось. В настоящее время выделены определенные триггерные факторы: механическая травматизация матки (вследствие абортов, родов, оперативных вмешательств), инфекционно-воспалительные [5, 6], химические воздействия. К факторам риска развития миомы матки традиционно относят позднее менархе, обильные и болезненные менструации, наличие в анамнезе абортов, оперативных вмешательств, а также экстрагенитальные заболевания, особенно желудочно-кишечные, эндокринные, сердечно-сосудистые расстройства [1, 5, 7]. Гиперпластические процессы органов репродуктивной системы другой локализации (аденомиоз, гиперпластические процессы эндометрия) имеют патогенетические связи с локальным гормональным гомеостазом и могут, очевидно, потенциировать рост миомы матки.

Значительное число авторов указывают на участие генетических и наследственных факторов в этиопатогенезе миомы. Это касается и хромосомных аберраций, таких как делеция длинного плеча 3-й и 7-й хромосом, различные формы транслокаций, 6p21,13q21–22, 10q22, трисомия по 12-й хромосоме и др. Считается, что локусы 12q и 14q играют важную роль в этиопатогенезе миомы [8].

Среди теорий патогенеза рассматривается мезенхимальная теория, которая предполагает, что источником миомы являются клетки мюллерова протока, недифференцированные в ходе эмбриогенеза [1, 8].

Значительную роль в развитии миомы матки играют активные процессы ангиогенеза в перикапсулярной зоне, при этом в прилегающем миометрии повышается синтез проангиогенных субстанций (фактора пролиферации ki-67), ангиогенина, сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) [9]. В перикапсулярной зоне определяется повышенная плотность микрососудов по сравнению с центральными зонами, сопровождающаяся изменениями экспрессии генов, участвующих в синтезе вазоактивных веществ (гены инсулиноподобного фактора роста, фактора, регулирующего синтез ретиноидов, и др.), и генов, участвующих в неоангиогенезе (ген цистеинобогащенного индуктора ангиогенеза 61 (CYR61), ген соединительнотканного фактора роста (CTGF), ген коллагена 4α2 (COL4A2)); при этом показано ассоциированное с сосудистым компонентом изменение рецептивности эндометрия [10–13].

Роль гормональных взаимодействий в патогенезе миомы несомненна, рост узлов является гормонозависимым, при этом большее значение имеют не абсолютные показатели содержания эстрадиола и прогестерона в системном кровотоке, а качественные и количественные изменения структурно-функционального состояния рецепторов эстрогенов и прогестерона и особенности метаболизма половых гормонов [9, 14, 15]. Изменение экспрессии генов метаболизма стероидных гормонов (cyclin D1, Cox2, PCNA, VEGF, Bcl2, EGF) приводит к изменению нормального соотношения между стероидными гормонами, повышенное или пониженное количество которых может влиять на рецепторный аппарат тканей узла, вызывая усиление пролиферации ткани опухоли [16–19]. В частности, полиморфизм гена катехол-о-метил трансферазы (СОМТ — фермент, катализирующий перенос метильной группы с S-аденозилметионина на катехоламины, таким образом участвующий в катаболизме катехолэстрогенов) сопряжен с повышенным риском развития гиперпластических процессов репродуктивной системы (у гомозигот — носителей аллеля с низкой активностью СОМТ) [20, 21]. В настоящее время убедительно доказано, что не только эстрогены стимулируют процессы пролиферации, повышая экспрессию факторов роста и ангиогенеза. Описано влияние полиморфизма гена рецептора андрогенов на развитие эндометриоза и миомы матки [22]. Показано усиление локальной выработки факторов роста и экспрессии рецепторов к ним под влиянием прогестерона (эпидермального фактора роста, инсулиноподобного фактора роста, фактора роста фибробластов, тромбоцитарного фактора роста, трансформирующего фактора роста-альфа и -бета) [1, 15, 23], при этом величина экспрессии фактора роста фибробластов положительно коррелирует со скоростью роста и размером узла [24]. В свою очередь, факторы роста запускают каскад биохимических процессов, потенциирующих рост миомы [25].

Гены, ответственные за клеточное деление, несомненно, также играют важную роль в патогенезе гиперпластических процессов, и в частности миомы матки. Гену медиатора транскрипции РНК-полимеразы MED12 в настоящее время придается значение одного из главных факторов в патогенезе миомы матки, мутантный аллель MED12 встречается только в клетках миомы (в 70 % наблюдений) и не обнаруживается в нормальном миометрии; потенциально может стать мишенью для генной терапии миомы [26–30]. К генам, усиливающим клеточную пролиферацию при миоме матки, относят гены матриксной металлопротеиназы-1 (MMP-1), питуитарного опухоль-трансформирующего гена-1 (PTTG-1), фибромодулина (FMOD), их экспрессия усиливается под воздействием факторов роста — основного фактора роста фибробластов (bFGF), сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF), трансформирующего фактора роста (TGF-β1) [18, 19].

Развитие узла миомы матки сопровождается значительными изменениями в иммунной системе как на системном, так и на локальном уровне. Показано повышение продукции таких провоспалительных факторов, как IL-1, IL-8, MCP1. Полиморфизм гена IL-1 связывают с увеличенным риском развития миомы [16]. Комбинация некоторых видов цитокинов выступает как промотор при повышенной экспрессии ароматазы в ткани лейомиомы [31].

Таким образом, миома матки развивается, подвергаясь стимуляции со стороны различных биологически активных веществ. Совместное влияние половых гормонов, факторов роста, митогенов, цитокинов вызывает каскад сложных и тесно взаимосвязанных реакций патогенеза, влияя на клетки миомы, окружающего миометрия, эндометрий и весь организм в целом, при этом несомненно, что столь значительные изменения не могут не оказать многофакторного же воздействия на репродуктивную функцию женщины.

Негативное влияние миомы матки на репродуктивную функцию описывается в первую очередь с точки зрения высокой частоты осложнений беременности — невынашивания беременности, аномалий положения плода, аномалий сократительной деятельности матки в родах, кровотечений в последовом и раннем послеродовом периодах. Частота миомы матки у женщин с бесплодием в возрасте 33–40 лет может достигать 8 %, а среди пациенток центров ВРТ — 26,7 % [32, 33]. Если роль узлов субмукозной локализации в снижении фертильности не вызывает сомнений у исследователей [34–36], то влияние узлов интрамуральной локализации — предмет активных дискуссий (известно, что независимо от метода исследования интрамуральные узлы выявляются в 58 % случаев миомы матки) [37]. Выстроить единую концепцию патогенеза бесплодия при интрамуральной форме миомы матки сложно также и потому, что различные исследователи оперируют разными категориями размеров узлов — от 4 до 7 см в диаметре, также по-разному учитывается количество и расположение узлов относительно полости матки. При этом считается, что наличие узлов субсерозной локализации, как правило, не ассоциировано со снижением фертильности.

Механизмы снижения фертильности при миоме матки связаны с несколькими факторами: 1) изменения длины и структуры шейки матки, ухудшающие условия транспорта сперматозоидов; 2) изменения в сосудистой системе матки, ассоциированные с миомой и влияющие на ангиогенез в эндометрии и его рецептивность [38]; 3) изменение структуры эндометрия при субмукозной локализации узлов, сопряженное с изменениями спектра биологически активных факторов, участвующих в формировании «окна имплантации» [33, 39]; 4) изменение сократительной активности миометрия, которое может препятствовать продвижению спермы или эмбриона в полости матки или нарушать процессы имплантации бластоцисты; 5) нарушение пассажа через устья маточных труб (или их обструкция) вследствие особенностей расположения узлов миомы матки [33, 38].

Мнения авторов относительно влияния консервативной миомэктомии на восстановление фертильности также различны: L.I. Zepiridis et al. (2016) показали улучшение результатов лечения бесплодия при любых видах консервативной миомэктомии, тогда как T. Samejima et al. (2015) выявили, что проведение консервативной миомэктомии позволяет решить проблему бесплодия только у тех женщин, у кого миома была единственным фактором бесплодия, в частности при субмукозной локализации; в то же время удаление интрамуральных узлов может не оказывать влияния на эффективность лечения бесплодия [34]. При этом многие авторы единодушны в том, что выполнение консервативной миомэктомии способствует улучшению исходов беременности (снижение рисков самопроизвольного выкидыша, частоты преждевременных родов), но при этом растет частота абдоминального родоразрешения [42, 43].

Таким образом, необходимость проведения консервативной миомэктомии при субмукозной форме миомы матки для большинства специалистов очевидна, но формирование показаний к консервативной миомэктомии при узлах интрамуральной локализации — предмет дискуссий. В перечень показаний к миомэктомии включают размеры узлов (от 4 до 5 см), их количество, наличие деформации полости матки, общий объем матки [40, 44–46]. В Российской Федерации показания к консервативной миомэктомии перед планированием методов ВРТ регламентированы в соответствии с п. 19 приказа Министерства здравоохранения РФ № 107н (30 августа 2012 г.): показано удаление миоматозных узлов диаметром более 4 см. Показания к удалению узлов субсерозной локализации, как правило, связаны с их размером или влиянием на органы малого таза.

Выполнение консервативной миомэктомии у женщин с бесплодием требует тщательной предоперационной подготовки и обследования с применением различных методов визуализации (трансвагинальное ультразвуковое исследование, МРТ) для выбора оптимального варианта оперативного вмешательства, но даже при тщательной подготовке существуют риски: при выполнении резекции субмукозного миоматозного узла при гистероскопии — формирование синехий в полости матки и повреждение функционального слоя эндометрия [47], при удалении узлов интрамуральной локализации — риски формирования неполноценного рубца в миометрии (для профилактики важно ограничение применения электрохирургических методик) [48], оперативное вмешательство может быть связано с риском развития спаечной болезни в полости малого таза, рисками, связанными с интраоперационным поражением (ранением) соседних органов. Роль малоинвазивных вмешательств — эмболизации маточных артерий, дистанционной абляции миоматозных узлов под контролем МРТ с применением ультразвуковой или радиочастотной аппаратуры — в лечении женщин с бесплодием еще недостаточно изучена. Известно, например, что выполнение селективной эмболизации маточной артерии нередко сопровождается снижением овариального резерва в последующем [49, 50]. Современная медикаментозная терапия при миоме матки имеет различные цели (влияние на состояние эндометрия, снижение величины меноррагии, предоперационная подготовка) и, как правило, связана с подавлением овуляции, снижением продукции эстрогенов, нарушением рецепции эстрогенов или прогестерона — все это негативно влияет на состояние эндометрия и имплантацию и нередко неприемлемо для женщин с бесплодием [51]. Появляются новые направления терапии при миоме матки, в том числе и для женщин, планирующих беременность, оценка их эффективности в качестве метода предгравидарной подготовки еще предстоит. В частности, у женщин с бесплодием предлагается оценить эффективность терапии относительно клинических проявлений миомы матки — кровотечений, болей, чувства тяжести внизу живота, используя селективный агонист рецепторов прогестерона как альтернативу хирургическому лечению [44].

Значительные противоречия в публикациях связаны и с оценкой влияния интрамуральной формы миомы матки на эффективность лечения бесплодия методами ЭКО (ЭКО + ИКСИ). A.M. Ramzy et al. в 1998 г. проведено исследование сравнительно небольшой группы женщин с миомой матки, не деформирующей полость матки, в программах ЭКО, в результате которого не было выявлено значительных отличий в эффективности программ ЭКО по сравнению с контрольной группой (без миомы матки). Также в работе E. Somigliana et al. (2011) на основе анализа 239 циклов ЭКО указано на отсутствие отличий в частоте наступления беременности и родов у женщин с узлами интрамуральной локализации, не деформирующими полость матки, диаметром менее 5 см по сравнению с контрольной группой женщин без миомы матки. L.Yan et al. в 2014 г. показано, что негативное влияние интрамуральной миомы матки на исходы программ ЭКО определяется при размерах узлов более 2,85 см (выявлено снижение частоты родов). В работах других исследователей [35, 52, 53] приводятся различные пограничные значения размеров узлов миомы, при которых отмечается снижение результативности программ ЭКО — от 4 до 7 см. В то же время значительное число авторов показывают снижение частоты наступления беременности, частоты имплантации и родов после ЭКО (ЭКО + ИКСИ) при миоме матки интрамуральной локализации, не деформирующей полость матки. Исследованиями T. Eldar-Geva et al. (1998), E.S. Surrey et al. (2001), O. Yoshino et al. (2010) доказано, что у женщин с миомой повышена контрактильность миометрия, которая отрицательно коррелирует с возможностью наступления беременности. E.H.Y. Ng et al. (2004, 2005) предполагали, что снижение частоты наступления беременности у женщин с миомой может быть связано с изменениями кровотока в миометрии и субэндометриальном слое, но не выявили отличий в индексах сосудистой резистентности при доплерометрии в ранней лютеиновой фазе цикла. В метаанализе S.K. Sunkara (2010), в котором оценивалось течение и исходы более чем 6000 циклов ЭКО, показано снижение частоты наступления клинической беременности и родов у женщин с интрамуральной формой миомы матки. В качестве возможных причин представляется изменение васкуляризации миометрия и эндометрия, изменение функциональной активности эндометрия вследствие изменения экспрессии генов в периимплантационный период. Необходимо отметить неоднородность исследований, включенных в анализ: учет результатов только первой программы ЭКО или кумулятивная частота наступления беременности, включение в анализ циклов с ооцитами доноров, отсутствие возможности стандартизации по размерам, количеству и локализации узлов.

Исследование молекулярно-биологических факторов в эндометрии и в миометрии в периимплантационный период, возможно, позволит понять причины снижения эффективности программ ЭКО у женщин с миомой матки, так как значимых изменений в гистоархитектонике эндометрия в этот период не отмечено [60, 61]. В частности, при оценке экспрессии маркеров имплантации HOXA-10 показано изменение их содержания в эндометрии именно в период формирования «окна имплантации» [62, 63]. D.C. Sinclair et al. (2011) показали, что ТФР-β3, секретирующийся в узле миомы, через изменение рецепции костного морфогенетического белка-2 (bonemorphogeneticprotein-2)  в эндометрии нарушает процесс имплантации (снижая секрецию HOXA-10 и лейкемия-ингибирующего фактора (LIF)). N. Shokrzadeh et al. в 2012 г. выявили отклонения в экспрессии HOXA-10, HOXA-11 в строме эндометрия при субмукозной форме миомы матки при отсутствии таких изменений при интрамуральной локализации узлов. Вероятно, что при субмукозном расположении узлов негативный эффект на частоту имплантации связан с появлением в эндометрии сигнальных молекул, продуцируемых узлом, а при интрамуральной миоме этот эффект более слабый вследствие анатомической удаленности. Сложность суммарной оценки клинических случаев с интрамуральной локализацией миомы матки связана с тем, что это разнородная группа — размеры, количество узлов, их локализация и удаленность капсулы узла от эндометрия. N. Lu в 2015 г. было проведено исследование, в котором оценивались исходы программ ЭКО в зависимости от расстояния от капсулы интрамурального узла до полости матки: при величине этого расстояния от 1 до 3 мм частота имплантации была снижена, а частота невынашивания беременности увеличена по сравнению с женщинами без миомы матки. Наиболее биологически активная область миомы — псевдокапсула, и, вероятно, именно эта область, ее отношение к эндометрию будет определять влияние на имплантацию. Таким образом, интрамуральные узлы миомы матки могут оказывать паракринное влияние на прилежащий эндометрий, вызывая нарушения имплантации. Возможно, негативный эффект на результаты программ ЭКО (ЭКО + ИКСИ) миомы матки интрамуральной локализации, не деформирующей полость матки, также связан с изменениями сосудистого русла миометрия и эндометрия или с особенностями рецепторов эстрогенов или их метаболизма, экспрессии факторов роста (ТФР-β, СЭФР) [10, 67, 68]. Оценка рецептивности эндометрия с помощью анализа спектра экспрессии генов выявила лишь незначительное изменение спектра (3 из 25 определявшихся генов) в период «окна имплантации» у женщин с интрамуральной миомой [69].

Негативное влияние миомы матки на исходы программ ВРТ в то же время не нивелируется после проведения консервативной миомэктомии, кроме случаев удаления субмукозных узлов [70, 59]. Период ожидания между консервативной миомэктомией и программой ЭКО (ЭКО + ИКСИ) (в течение которого происходит формирование рубца в миометрии) — от 3 до 6 мес. (в зависимости от того, был ли контакт с полостью матки во время операции) [70], что также необходимо учитывать при планировании лечения бесплодия у женщин со сниженным овариальным резервом. Таким образом, для определения показаний к выполнению консервативной миомэктомии перед программами ВРТ важен индивидуальный подход с тщательной оценкой всех факторов риска и предполагаемых положительных результатов.

Сведений об эффективности программ ВРТ после лечения малоинвазивными современными методами — эндоваскулярной эмболизацией маточных артерий (ЭМА), фокусированным ультразвуком с применением магнитно-резонансной томографии (МРТкФУЗ) — пока нет.

Несмотря на значительное число исследований роли миомы матки в нарушении фертильности и при лечении бесплодия методами ВРТ, сведения противоречивы и очевидна необходимость дальнейшего изучения этого вопроса. Одним из возможных направлений может стать углубленная оценка состояния эндометрия с помощью молекулярно-биологических и генетических методов при различных локализациях узлов миомы матки, что позволит формировать персонализированную тактику ведения для достижения максимальных результатов в лечении бесплодия, рационально применяя хирургические и фармакологические методы.

About the authors

Lyailya Kh Dzhemlikhanova

D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology

Author for correspondence.
Email: dzhemlikhanova_l@mail.ru
M.D., Ph.D Russian Federation

Dariko A Niauri

D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology

Email: d.niauri@mail.ru
M.D., Ph.D., professor Russian Federation

Zarina K Abdulkadyrova

D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology

Email: spb.zarika.los@mail.ru
M.D., PhD Russian Federation

References

Supplementary files