«Релаксин-зависимый» путь реализации спонтанных преждевременных родов при многоплодии: вклад плацентарного релаксина-2

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время отмечается неуклонный рост частоты многоплодия, что связано с широким применением вспомогательных репродуктивных технологий. Патологическая многоплодная беременность на всех этапах гестации сопряжена со значительным увеличением частоты акушерских осложнений, оперативного родоразрешения, высоким уровнем перинатальных потерь [1]. Преждевременные роды (ПР) в свою очередь наиболее часто осложняют многоплодную беременность. При этом около 40 % из них приходится на индуцированные ПР (по медицинским показаниям со стороны матери и плодов) и 60 % — на спонтанные.

Хорошо известно, что спонтанные ПР являются «большим акушерским синдромом». Причинами их развития могут быть материнские, отцовские, фетальные, средовые факторы. На сегодняшний день выделяют четыре основные группы причин ПР: инфекционно-воспалительные (около 40 %), активация материнско-плодовой гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (около 30 %), кровотечения (около 20 %), перерастяжение матки (около 10 %) [1, 2].

Тем не менее большинство авторов указывают на то, что этиопатогенез ПР при многоплодии недостаточно ясен. Это в значительной степени обусловливает низкую эффективность превентивных и терапевтических мероприятий, направленных на сохранение многоплодной беременности. Таким образом, очевидна необходимость изучения возможных путей реализации ПР при многоплодии и поиска новых биомаркеров их патогенетических звеньев.

Внимание к изучению релаксина в качестве биомаркера вызвано плейотропным действием циркулирующих в крови матери форм данного полипептидного гормона, продемонстрированным в экспериментальных и клинических исследованиях. Доступно большое число сведений об их эндокринном действии и участии в регуляции широкого спектра физиологических процессов при беременности [3].

На ранних сроках беременности релаксин стимулирует биохимические изменения в клетках стромы эндометрия, играя важную роль в его децидуализации, модулирует активность матриксных металлопротеиназ, повышает локальную концентрацию иммунокомпетентных клеток, усиливает ангиогенез и тем самым благоприятствует имплантации эмбриона [5–7]. На поздних этапах гестации релаксин влияет на созревание шейки матки путем регуляции последовательных процессов деградации и ремоделирования коллагена, вызывает расслабление связок лонного сочленения тазовых костей, что способствует оптимальной подготовке материнского организма к физиологическим родам [6–9].

В то же время согласно литературным источникам как недостаток, так и избыток релаксина в крови может иметь негативные последствия для беременности [9]. Были продемонстрированы отрицательное влияние гипорелаксинемии на метаболизм углеводов, наличие связи между гиперрелаксинемией и риском спонтанных ПР [10–13].

В результате изучения плацентарных релаксинов не было выявлено их значимых концентраций в материнской крови, что позволило сделать вывод о преимущественно аутокринном/паракринном механизме их действия, посредством которого реализуются важные локальные эффекты [14–17]. Обнаружение экспрессии рецепторов релаксина в эндотелиальных клетках сосудов плаценты послужило основанием для предположения, что релаксины участвуют в контроле перфузии плаценты и поэтому играют роль важных регуляторов адекватного функционирования системы мать – плацента – плод [17–19] (рис. 1).

 

Рис. 1. Патологические процессы, потенциально реализующиеся при преждевременных родах путем влияния на аутокринную/паракринную гормональную регуляцию ([21], с изм.)

 

Вклад дерегуляции плацентарных релаксинов в патогенез осложнений беременности, в первую очередь ПР, не изучен как при одноплодной беременности, так и при многоплодии. В исследованиях при одноплодной беременности получены фрагментарные данные о влиянии релаксинов на реализацию ПР посредством коллагенолитического действия на структуры плодных оболочек с дальнейшим уменьшением их прочности и разрывом [16, 20]. Описана способность релаксинов повышать сократительную активность матки путем стимулирующего влияния на экспрессию мРНК и уровень белков циклооксигеназ-1 и -2, участвующих в выработке сократительных простагландинов E₂, и таким образом при условно асептических состояниях воспроизводить каскад реакций воспалительного ответа [16, 17, 20–22].

На сегодняшний день исследователи обсуждают роль «релаксиновой системы» при реализации спонтанных ПР: в нарушении адекватной пролиферации плодных оболочек, важных для приспособления оболочек плода к росту плода и плаценты, в острой инфекции и в асептической воспалительной реакции, ведущей к началу родов [19–22]. Таким образом, изучение плацентарного релаксина в реализации спонтанных ПР при многоплодной беременности представляется перспективным.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено морфологическое исследование 92 плацент (m) от 46 беременностей (n) дихориальной диамниотической двойней. Основная группа — спонтанные ПР (n = 24, m = 48) при сроке беременности 28–36 нед., контрольная группа — спонтанные срочные роды (n = 22, m = 44) при сроке беременности ≥37 нед.

Гистологический метод

Забор образцов, подготовка материала для исследования, приготовление гистологических препаратов выполняли согласно приказу Министерства здравоохранения РФ от 24 марта 2016 г. № 179н «О Правилах проведения патологоанатомических исследований». Материал фиксировали в 10 % нейтральном формалине (рН 7,2), осуществляли проводку согласно стандартному протоколу. Из полученных блоков готовили срезы толщиной 3–5 мкм. Для обзорной окраски использовали гематоксилин и эозин. Исследование проводили на микроскопе Olympus CX31 (Япония) при увеличении ×100, ×400.

Иммуногистохимический метод

Исследование выполняли на парафиновых срезах толщиной 5 мкм, которые помещали на предметные стекла, покрытые пленкой из поли-L-лизина (Sigma, Япония). Для проведения иммуногистохимической реакции использовали стандартный одноэтапный протокол с демаскировкой антигена (высокотемпературной обработкой ткани) в 0,01 М цитратном буфере рН 6,0. В качестве системы визуализации применяли abcam Mouse and Rabbit Specific HRP Plus (ABC) Detection IHC Kit (RTU)[ab93697] (Abcam, Великобритания).

Иммуногистохимический метод исследования включал количественную и качественную оценку экспрессии релаксина-2 (RLN2) с использованием первичных моноклональных кроличьих антител Anti-Relaxin 2/RLN2 [клон EPR 14205] ab183505 Abcam (Великобритания) в стандартном разведении 1 : 1500.

Цифровая микроскопия и морфометрия

Количественную оценку результатов иммуногистохимического исследования осуществляли на микрофотографиях, полученных с помощью системы фиксации микроскопических изображений, состоящей из микроскопа Olympus BX46 и программного обеспечения CellSens 47 Entry. Из фотосъемки исключали поля зрения, содержащие дефекты ткани, дефекты окрашивания и артефакты. Фотосъемку производили при увеличении ×400 (окуляр ×10, объектив ×40) в режиме Photo, время экспозиции — 1/38 с, чувствительность камеры — максимальная, размер изображения — 2080 × 1544 пикселей, графический формат изображения — JPEG (normal). Долю занимаемой экспрессии изучаемого маркера рассчитывали с помощью программы ВидеоТест-Морфология 5.2 (ВИДЕОТЕСТ, Россия).

В каждом срезе в пяти полях зрения оценивали:

• оптическую плотность экспрессии — вычисляли автоматически в соответствии с законом Бугера – Ламберта – Бера; использование показателя так называемой оптической плотности экспрессии, являющегося базовым параметром программы ВидеоТест-Морфология 5.2, для анализа оптических параметров микрофотографий приемлемо, поскольку измерения осуществляются по аналогии со спектрофотометрическим анализом;
• относительную площадь экспрессии — вычисляли отношение площади иммунопозитивных клеток к общей площади препарата: S (%) = (S_{позитив} / S_общая) · 100, после чего рассчитывали средние величины исследуемых показателей.

Статистический анализ

Статистическую обработку результатов проводили при помощи программ Statistica 10 (StatSoft, Inc.), MS Excel. Для проверки нормальности распределения применяли критерий Шапиро – Уилка (W-критерий). Для сравнения исследуемых параметров использовали непараметрический критерий Манна – Уитни (U-критерий) и критерий Краскела – Уоллиса (H-критерий).

Взаимосвязи между исследуемыми показателями оценивали при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена r_s. Силу связи определяли согласно следующим значениям: очень слабая (0–0,3), слабая (0,3–0,5), средняя (0,5–0,7), высокая (0,7–0,9), очень высокая (0,9–1).

При попарном сравнении в группах был применен однофакторный дисперсионный анализ, который включал post-hoc-анализ по методу Бонферрони, а также сравнение разностей средних по методу Тьюки.

Для всех видов анализа за статистически достоверные были приняты значения p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинико-анамнестическая характеристика групп. Беременные с дихориальной диамниотической двойней в исследуемых группах были сопоставимы по возрасту (p > 0,05). У женщин в исследуемых группах с наибольшей частотой были выявлены такие гестационные осложнения, как истмико-цервикальная недостаточность, гестационный сахарный диабет, гипертензивные состояния (артериальная гипертензия беременных, преэклампсия), хроническая плацентарная недостаточность (ХПН). Тем не менее достоверные различия между группами были выявлены только по частоте гестационного сахарного диабета, который при спонтанных ПР встречался достоверно чаще (p < 0,05) в сравнении с основной группой [37,5 % (9) и 19,1 % (4)].

В исследуемых группах были оценены такие специфические осложнения многоплодной беременности дихориальной диамниотической двойней, как диссоциация развития плодов [вес одного из плодов менее 10-го перцентиля и дискордантность предполагаемой массы плодов более 25 % (по результатам УЗИ)] [121], антенатальная гибель одного плода из двойни. Только в одном случае в группе спонтанных ПР разница между предполагаемой массой плодов была пограничной и составила 23 %. При данной беременности произошли спонтанные ПР в 28 недель гестации. Случаев антенатальной гибели одного из плодов в исследуемых группах не было.

Гистологическое исследование плацент дихориальных двоен. Гистологическое исследование плацент включало оценку массы плацент, плацентарно-плодового индекса (ППИ), соответствия гестационному сроку, циркуляторных нарушений, компенсаторно-приспособительных изменений, формы и степени выраженности ХПН, экссудативных и гематогенных воспалительных изменений, аномалии развития плацент. Различия в показателях определяли как по группам, так и по плацентам плодов в близнецовых парах.

Масса плацент. Масса плацент дихориальных диамниотических двоен варьировала от 170 до 860 г. Средняя масса плацент первого и второго плодов не различалась по близнецовым парам во всех исследуемых группах (p < 0,05).

При оценке массы плацент по обоим плодам при ранних (463,4 ± 177,3 г) и поздних (349,3 ± 102,8 г) спонтанных ПР значимых различий выявлено не было (p > 0,05). При спонтанных ПР масса плацент слабо положительно коррелировала с массой (r = 0,29) и ростом детей из двоен при рождении (r = 0,38). При срочных родах между массой плаценты и массой детей корреляционная связь была умеренной положительной (r = 0,60).

Плацентарно-плодовый индекс. При спонтанных ПР и спонтанных срочных родах значимые отличия по ППИ отсутствовали (0,16 ± 0,01 и 0,15 ± 0,01, p > 0,05). При ранних ПР был отмечен достоверно (p < 0,05) более высокий ППИ по сравнению с поздними ПР (0,19 ± 0,05 и 0,15 ± 0,03) и ростом детей (r = –0,51). При срочных родах существовала положительная взаимосвязь массы плаценты и ППИ (r = 0,64).

Хроническая плацентарная недостаточность. Оценены различия по частоте выявления ХПН (компенсаторно-приспособительные изменения, циркуляторные нарушения различной степени выраженности), степени компенсации ХПН (компенсированная, субкомпенсированная, декомпенсированная) в группах исследования.

Несоответствие плацент гестационному сроку (ХПН). По частоте несоответствия плацент гестационному сроку отличий между группами обнаружено не было (p > 0,05). В то же время при оценке внутригрупповых различий между показателями плацент первого и второго плодов было определено, что в группе спонтанных родов плаценты вторых плодов значимо отличались от первых большей частотой несоответствия гестационному сроку: при ПР — 62,5 % (15) и 58,3 % (14) (p < 0,01), при срочных родах — 68,2 % (15) и 50 % (11) (p < 0,05).

Степень компенсации ХПН. Частота компенсированной ХПН была сопоставима во всех группах. В группе спонтанных ПР субкомпенсированная плацентарная недостаточность среди первых встречалась достоверно (p = 0,01) более часто в сравнении со спонтанными срочными родами [29,2 % (7) и 4,5 % (1)]. При этом среди плацент вторых плодов достоверных различий по частоте субкомпенсированной ХПН выявлено не было [29,2 % (7) и 22,7 % (5), p > 0,05].

Анализ частоты субкомпенсированной ХПН в плацентах первого и второго плодов показал тенденцию к большей ее частоте среди вторых плодов (p = 0,092). При исследовании плацент обоих плодов субкомпенсированная ХПН была выявлена достоверно чаще (p = 0,012) в группе ранних ПР в сравнении с поздними ПР [60,0 % (6) и 16,7 % (6)].

ХПН с признаками декомпенсации в плацентах исследуемых групп обнаружена не была.

Циркуляторные нарушения. Выраженные циркуляторные нарушения достоверно (p = 0,04) чаще встречались в группе спонтанных ПР в сравнении со спонтанными срочными как среди плацент первых плодов [50 % (12) и 27,3 % (6)], так и среди плацент вторых [54,2 % (13) и 31,8 % (7)] плодов.

Компенсаторно-приспособительные изменения. По степени выраженности компенсаторно-приспособительных изменений не было выявлено достоверных различий как при сравнении по плацентам обоих плодов, так и при сравнении близнецовых пар.

Воспалительные изменения в плацентах. С учетом небольшого числа плацент с признаками воспалительных изменений их оценивали по обоим плодам в каждой группе. Частота инфекционно-воспалительных процессов в плацентах была в 2 раза ниже, указываемой в литературных источниках, и составила 22,8 %.

Тем не менее в группе спонтанных ПР наблюдалась тенденция (p = 0,09) к большей частоте воспалительных изменений в сравнении с группой спонтанных срочных родов. В основной группе мембранит отмечался в 6,25 % (3) случаев, в группе контроля отсутствовал. Хориоамнионит в первой группе диагностирован в 8,4 % (4) случаев, во второй — в 2,3 % (1), фуникулит — в 4,2 % (2) и 2,3 % (1) соответственно, но различия не были статистически значимыми (p > 0,05). В группе ранних ПР число хориоамнионитов составило 20 % (2), что было достоверно больше (p > 0,05) в сравнении с поздними ПР (в этих группах хориоамнионит выявлен не был).

При оценке инфекционных поражений плацент, обусловленных гематогенной инфекцией, доля виллузитов в основной группе составила 8,4 % (4) и была несколько больше в сравнении с контрольной группой — 4,6 % (2), но различия не были статистически значимы (p > 0,05). Виллузиты были выявлены только при ранних ПР 20 % (2). Число децидуитов было сопоставимо в группе преждевременных и срочных родов: 4,2 % (2) и 4,6 % (2) (p > 0,05).

Сравнительная гистологическая характеристика плацент дихориальных двоен в исследуемых группах продемонстрирована в таблице. Данные представлены по плацентам обоих плодов в близнецовых парах.

 

Таблица. Гистологическая характеристика плацент дихориальных двоен в исследуемых группах

Тип родов	Спонтанные преждевременные роды (n = 24, m = 48)	Спонтанные срочные роды (n = 22, m = 44)	p-value
	% (абс.)
ХПН
Несоответствие гестационному сроку	60,4 (29)	59,1 (26)	<0,05
Форма ХПН
Гипопластическая	6,9 (2)	11,5 (3)	<0,05
Диссоциированная	86,2(25)	84,6 (22)	<0,05
Гиперпластическая	6,9 (2)	3,9 (1)	<0,05
Степень компенсации ХПН
Компенсированная	51,7 (15)	76,9 (20)	<0,05
Субкомпенсированная	48,3 (14)	23,1 (6)	0,01
Декомпенсированная	0	0	–
Компенсаторно-приспособительные изменения
Слабые	0	2,3 (1)	<0,05
Умеренные	95,8 (46)	93,2 (41)	<0,05
Выраженные	4,2 (2)	4,5 (2)	<0,05
Циркуляторные нарушения
Слабые	8,3 (4)	18,2 (8)	<0,05
Умеренные	39,6 (19)	43,2 (19)	<0,05
Выраженные	50,0 (25)	29,6 (13)	0,03
Инфекционно-воспалительные изменения
Экссудативное воспаление
Мембранит	6,25 (3)	0	0,09
Хориоамнионит	8,4 (4)	2,3 (1)	<0,05
Фуникулит	4,2 (2)	2,3 (1)	<0,05
Гематогенное инфицирование
Виллузит	8,4 (4)	4,6 (2)	<0,05
Децидуит	4,2 (2)	4,6 (2)	<0,05

Примечание. ХПН — хроническая плацентарная недостаточность.

 

Иммуногистохимическое исследование. Проведена иммуногистохимическая верификация экспрессии RLN2 в ворсинчатом хорионе плацент. Распределение экспрессии RLN2 было равномерным в синцитиотрофобласте, цитотрофобласте и строме ворсинчатого хориона плацент дихориальных диамниотических двоен в исследуемых группах.

Относительная площадь экспрессии RLN2 в плацентах первых плодов составила 26,6 ± 1,4 %, вторых — 28,2 ± 1,3 %. При сравнении показателей экспрессии RLN2 в плацентах первых и вторых плодов при спонтанных ПР достоверных отличий выявлено не было (p > 0,05).

В группе спонтанных срочных родов относительная площадь экспрессии RLN2 в плацентах первых плодов была достоверно ниже (p = 0,02) по сравнению с плацентами вторых плодов (23,1 ± 1,4 и 26,1 ± 1,5 %).

По оптической плотности экспрессии RLN2 плаценты плодов в исследуемых группах не отличались между собой (p > 0,05).

Связь показателей экспрессии RLN2 в ворсинчатом хорионе плацент первого и второго плодов. С целью оценки взаимосвязи выраженности экспрессии RLN2 в плацентах первых и вторых плодов в исследуемых группах проведен корреляционный и регрессионный анализ. Согласно корреляционному анализу линейная связь между параметрами экспрессии RLN2 (r = 0,25) в ворсинчатом хорионе плацент первых и вторых плодов отсутствовала. Регрессионный анализ также показал низкие коэффициенты детерминации по относительной площади экспрессии RLN2 (R² = 0,09).

Экспрессия RLN2 в ворсинах плацент в зависимости от типа и срока родов. Среднее значение относительной площади экспрессии RLN2 при спонтанных ПР составило 27,4 ± 1,0 %, а при срочных родах этот показатель был достоверно ниже — 24,6 ± 1,0 % (р = 0,03). Данные представлены на рис. 2. При оценке оптической плотности экспрессии RLN2 основная и контрольная группы не отличались (0,10 ± 0,002 и 0,11 ± 0,002, p > 0,05).

 

Рис. 2. Площадь экспрессии релаксина-2. * p < 0,05

 

На рис. 3 представлена экспрессия RLN2 в ворсинчатом хорионе плацент дихориальных двоен в сравниваемых группах.

 

Рис. 3. Экспрессия релаксина-2 в ворсинчатом хорионе плацент дихориальных двоен: a — при спонтанных преждевременных родах; б — при срочных родах. Иммуногистохимическое окрашивание, ×400

 

При дисперсионном анализе показателей экспрессии RLN2 в случае ранних и поздних ПР не выявлено значимых различий как при сравнении в зависимости от гестационного срока, так и гистологических показателей (p > 0,05).

Экспрессия релаксина в ворсинчатом хорионе плацент в зависимости от варианта начала родов. По варианту развития родовой деятельности (начало со схваток/преждевременного излития околоплодных вод) группа спонтанных ПР отличалась высокой частотой начала родовой деятельности с преждевременного излития околоплодных вод (70,8 % — 17). При срочных родах развитие родовой деятельности начиналось несколько чаще со схваток — 54,5 % (12), чем с преждевременного излития околоплодных вод — 45,5 % (10).

При преждевременном излитии околоплодных вод в группе спонтанных ПР относительная площадь экспрессии RLN2 составила 26,7 ± 2,7 %, при начале родов с маточных напряжений — 27,3 ± 2,6 %. Различия не были достоверно значимы (p > 0,05).

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящем исследовании проведена гистологическая оценка плацент детей от дихориальной многоплодной беременности, рожденных на различных сроках гестации при спонтанных родах. ХПН со сниженной компенсаторной способностью (субкомпенсированная ХПН), выраженными циркуляторными нарушениями диагностировали с большей частотой при ПР в сравнении с плацентами детей от срочных родов. Плаценты при ранних ПР характеризовались более низким «плацентарным резервом» по сравнению с плацентами от поздних ПР.

При дихориальной многоплодной беременности, несмотря на общность внутриутробного существования, каждый из плодов находится в разных условиях в связи с различными ресурсами и возможностями реализации компенсаторных механизмов каждой из плацент. Так, плаценты первых и вторых плодов в близнецовых парах достоверно различались между собой. В плацентах вторых плодов наблюдались более выраженные морфофункциональные изменения по сравнению с плацентами первых плодов, что, по всей вероятности, также определяет большую частоту неблагоприятных исходов среди вторых плодов, описываемую авторами, изучающими проблему перинатальных осложнений при многоплодии [23, 24].

Обращало на себя внимание низкое общее число инфекционно-воспалительных процессов в плацентах дихориальных двоен, несмотря значимую роль инфекционно-воспалительных процессов в плацентах согласно данным литературы. Тем не менее воспалительные изменения в плацентах, как экссудативные (восходящие), так и гематогенные (нисходящие), выявлены в 20 % случаев при ранних ПР. При поздних родах они отсутствовали. Таким образом, полученные результаты, с одной стороны, свидетельствуют о весомом вкладе воспаления в многофакторный процесс ПР, в первую очередь ранних ПР, с другой — о других механизмах реализации ПР при многоплодии.

Как продемонстрировало настоящее исследование, одним из таких механизмов реализации ПР может быть «релаксин-зависимый» патогенетический путь. Проведенная впервые верификация экспрессии RLN2 в плацентах дихориальных двоен показала его вероятностную роль в инициации спонтанных ПР. Различий в уровне экспрессии релаксина при начале ПР с преждевременного излития околоплодных вод или со схваток выявлено не было, что, вероятно, подтверждает роль релаксина в обоих патогенетических вариантах их развития.

В плацентах недоношенных детей экспрессия RLN2 была достоверно выше в сравнении с плацентами доношенных детей из дихориальных двоен. Тем не менее оценка взаимосвязи показателей экспрессии RLN2 в ворсинчатом хорионе плацент первого и второго плодов показала отсутствие линейной связи между уровнем экспрессии релаксина в плацентах близнецовых пар. По всей видимости, уровень экспрессии не зависит от внешних причин, влияющих на оба плода, а обусловлен синтезом плацентарного релаксина в соответствии с функциональными особенностями плацент каждого из плодов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящее исследование позволило охарактеризовать морфологический субстрат дискордантности плодов по ряду параметров. Было установлено, что морфологическое строение плаценты различается у каждого плода из двойни, в свою очередь это определяет различие в ее функциональной состоятельности и эффективности проявления дисфункциональных состояний, реализации компенсаторных механизмов.

При гистологическом изучении плацент детей от дихориальной многоплодной беременности было выявлено, что плаценты детей от спонтанных ПР характеризуются большей частотой ХПН со сниженной компенсаторной способностью, более выраженными циркуляторными нарушениями в циркуляторном русле виллезного дерева в сравнении с плацентами от срочных родов.

Получены данные, подтверждающие гипотезу о вкладе плацентарного RLN2 в патогенез спонтанных ПР при многоплодии. Эти сведения представляют интерес как для более углубленного понимания механизмов реализации ПР, так и для поиска новых возможностей патогенетически обоснованного воздействия.

Об авторах

Ольга Владимировна Пачулия

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Автор, ответственный за переписку.
Email: for.olga.kosyakova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4116-0222
SPIN-код: 1204-3160

MD

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3

Олеся Николаевна Беспалова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: shiggerra@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6542-5953

д-р мед. наук

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3

Мария Геннадьевна Бутенко

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: butenkomariabutenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1404-371X

MD

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3

Юлия Павловна Милютина

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: milyutina1010@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1951-8312

канд. биол. наук

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3

Татьяна Георгиевна Траль

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: ttg.tral@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8948-4811
SPIN-код: 1244-9631
Scopus Author ID: 37666260400

канд. мед. наук

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3

Гулрухсор Хайбуллоевна Толибова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: gulyatolibova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6216-6220
SPIN-код: 7544-4825
Scopus Author ID: 23111355700
ResearcherId: Y-6671-2018

д-р мед. наук

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3

Список литературы

Дополнительные файлы