Blood flow redistribution in the fetal umbilical-portal venous system in pregnancy complicated by diabetes mellitus

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Распространенность сахарного диабета (СД) неуклонно увеличивается во всем мире, вместе с чем растет и количество беременностей, протекающих на фоне различных нарушений углеводного обмена [1]. Беременность, осложненная СД, ассоциирована с повышением риска преждевременных родов, перинатальной смертности, развития врожденных аномалий, макросомии и дистресса плода [2, 3]. Гипергликемия и гиперинсулинемия плода способствуют увеличению его массо-ростовых показателей [4]. Несмотря на строгий гликемический контроль, риск неблагоприятных акушерских и перинатальных исходов при СД превышает таковой при неосложненной беременности [5].

Печень плода играет центральную роль в энергетическом обмене посредством метаболизма питательных веществ, включая синтез липидов и хранение гликогена, а также выступает в качестве источника различных факторов роста плода [6]. Доступность энергетического субстрата и объем кровотока в печени плода действуют как независимо, так и совместно, влияя на рост и состав тела плода [7, 8].

Пупочная вена, содержащая высокооксигенированную кровь, при впадении в печень плода отдает несколько мелких ветвей, кровоснабжающих левую долю печени, далее разделяется на два сосуда: левую портальную вену, кровоснабжающую правую долю печени, и венозный проток, шунтирующий кровь в большой круг кровообращения к сердцу и головному мозгу плода через нижнюю полую вену [9]. Вторым источником кровоснабжения правой доли печени является главная портальная (воротная) вена, несущая низкооксигенированную кровь от внутренних органов [9]. Перераспределение кровотока в этой системе является одним из ключевых адаптационных механизмов плода в ответ на изменение условий среды [10].

Согласно гипотезе K.M. Godfrey и соавт. (2012) перераспределение богатой питательными веществами и кислородом пуповинной венозной крови в печени может быть механизмом регуляции роста плода [6]. Так, в условиях пониженной оксигенации приоритетным является шунтирование крови через венозный проток к сердцу и головному мозгу как проявление мозг-сберегающего эффекта (brain-sparing effect) [6]. При достаточном поступлении кислорода и неадекватном снабжении условно необходимыми питательными веществами приоритет должен получить кровоток в печени, чтобы обеспечить взаимное превращение питательных веществ и синтез жирных кислот, необходимых для отложения жировой ткани [11, 12]. Однако в условиях избытка питательных веществ, как при СД или ожирении, эти механизмы также могут привести к избыточному росту и отложению жировой ткани [13, 14]. Кроме того, исследования здоровых беременных показали, что избыточный рост плода связан с увеличением объемного кровотока в венах печени в ответ на рост потребления глюкозы матерью [15].

На основе проанализированной литературы авторы предположили, что распределение пуповинного кровотока у плода при беременности, осложненной СД, отличается от такового в контрольной популяции. Таким образом, целью исследования стало изучение особенностей перераспределения гемодинамики в умбиликально-портальной венозной системе плода у беременных с СД.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено проспективное когортное одноцентровое исследование на базе НИИ АГиР им. Д.О. Отта в период с февраля 2022 по сентябрь 2023 Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Основными критериями включения были: одноплодная беременность, наличие прегестационного СД (ПГСД) 1-го или 2-го типа, наличие установленного гестационного СД (ГСД). Пациентки без нарушений углеводного обмена отобраны в группу контроля. Верификация типа СД и его коррекция проведены на основании соответствующих национальных клинических рекомендаций [16, 17]. Критериями исключения были: многоплодная беременность, наличие врожденных пороков развития плода, задержка роста плода, отказ от участия. В результате в исследование включены 188 беременных, составивших следующие группы сравнения: в группу I вошли пациентки с ПГСД (n=86), в группу II — с ГСД (n=44), группа III была контрольной (n=58).

Ультразвуковое исследование

Пациенткам проводили ультразвуковое исследование (УЗИ) в сроках 30⁺⁰−41⁺³ нед. гестации от 1 до 3 раз в течение беременности, полученные значения анализировали как отдельные наблюдения. При этом использовали диагностические системы экспертного уровня Voluson E10 (GE Healthcare, США) и Medison W10 (Samsung Medison, Корея), а также конвексный электронный матричный 4D-датчик (частотой 2−7 МГц), обеспечивающий высокое пространственное разрешение.

При ультразвуковом исследовании выполнена стандартная фетометрия плода с оценкой бипариетального размера, окружности головки, окружности живота и длины бедра. Предполагаемая масса плода вычислена по формуле Hadlock IV, включающей вышеперечисленные параметры. Центильные значения предполагаемой массы плода определяли по шкале Fetal Medicine Foundation для соответствующего гестационного срока [18]. Далее оценивали показатели венозной гемодинамики в сосудах умбиликально-портальной венозной системы плода: пупочной вене, а также левой, правой и главной портальных венах и венозном протоке [22].

 

Рис. 1. Схема строения умбиликально-портальной венозной системы плода: а — поперечный срез брюшной полости плода, стрелками показаны физиологические направления кровотока в печени плода (адаптировано из [19]); b — визуализация умбиликально-портальной венозной системы плода в режиме 3D HD-Flow. ПупВ — пупочная вена; ЛПВ — левая портальная вена; ППВ — правая портальная вена; ГПВ — главная портальная вена; НПВ — нижняя полая вена; ВП — венозный проток

Fig. 1. The schematic view of the fetal umbilical-portal venous system: a, cross section of the abdominal cavity of the fetus, arrows indicate physiological directions of blood flow in the fetal liver (adapted from [19]); b, visualization of the fetal umbilical-portal venous system in 3D HD-Flow mode. UV, umbilical vein; LPV, left portal vein; RPV, right portal vein; MPV, main portal vein; НПВ, inferior vena cava; DV, ductus venosus

 

Вену пуповины идентифицировали в интраабдоминальной части пуповины при визуализации косопоперечного сечения живота плода до отхождения от сосуда первых ветвей в паренхиму печени. В этом же срезе между нижней полой и пупочной венами на основании турбулентного окрашивания в режиме цветного допплеровского картирования предполагали высокие скорости кровотока и определяли венозный проток. Внутренний диаметр венозного протока соответствовал перпендикуляру, проведенному между стенками сосуда у места его отхождения от портального синуса [20] (рис. 2, а). В косом сечении живота плода визуализировались левая и правая портальные вены. Левая портальная вена была продолжением пупочной вены, ее начало соответствовало ответвлению от сосуда мелких ветвей в паренхиму печени. Этот сосуд измеряли после отхождения от него венозного протока и перед слиянием с основной воротной веной — в точке, равноудаленной от указанных ориентиров. Правую воротную вену исследовали сразу после слияния левой и главной портальных вен — в зоне умбиликально-портального анастомоза [21] (рис. 2, b). В поперечном сечении, используемом для измерения окружности живота плода, в режиме цветного допплеровского картирования была визуализирована главная портальная вена, проекция места ее слияния с левой портальной веной характеризуется направлением кровотока слева направо [22].

 

Рис. 2. Основные срезы для визуализации сосудов умбиликально-портальной венозной системы плода: а — косопоперечный срез живота плода, визуализируется вхождение пупочной вены в печень, в венозном протоке турбулентное окрашивание кровотока, левая портальная вена является непосредственным продолжением пупочной вены; b — косопоперечный срез живота плода для визуализации соединения левой и главной портальных вен, образующих правую портальную вену. ПупВ — пупочная вена; ЛПВ — левая портальная вена; ППВ — правая портальная вена; ГПВ — главная портальная вена; ВП — венозный проток

Fig. 2. The main sections for visualizing the vessels of the fetal umbilical-portal venous system. a, oblique transverse section of the fetal abdomen, in which the entry of the umbilical vein into the liver, the ductus venosus, which is characterized by turbulent staining of the blood flow, and the left portal vein, which is a direct continuation of the umbilical vein, are visualized; b, Oblique transverse section of the fetal abdomen to visualize the connection of the left portal vein and the main portal vein, which form the right portal vein. UV, umbilical vein; LPV, left portal vein; RPV, right portal vein; MPV, main portal vein; DV, ductus venosus

 

Усредненную по времени максимальную скорость потока измеряли для всех сосудов в период покоя плода в течение 3–5 с (примерно трех кардиоциклов), при этом угол инсонации оставался наименьшим и не превышал 30°. Трехкратно измеряли внутренний диаметр перпендикулярно стенке сосуда в 2D режиме, при этом для анализа использовали среднее значение этих измерений. На основании полученных данных рассчитана объемная скорость кровотока (Q, мл/мин) в каждом сосуде по формуле [23]: Q=h · (D/2)² · π · TAMАX, где h — коэффициент, отражающий профиль распределения скорости кровотока в поперечном сечении сосуда (составлял 0,5 для сосудов печени и 0,7 для венозного протока); D — диаметр сосуда, TAMАX — усредненная по времени максимальная скорость кровотока. Фракцию шунтирования венозного протока рассчитывали в процентах как произведение числа 100 и отношения объемных кровотоков венозного протока и пупочной вены. Дополнительно были рассчитаны: общий объемный кровоток печени, объемные кровотоки правой и левой долей печени, вклад кровотока главной портальной вены (фракция шунтирования в процентах). Чтобы нивелировать разницу полученных значений объемного кровотока сосудов умбиликально-портальной венозной системы в зависимости от размеров плода, проведена поправка расчетных значений объемного кровотока (Q) на предполагаемую массу плода (m): Q_n=Q/m (мл/мин/кг).

Статистический анализ

Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова – Смирнова (при количестве исследуемых значений более 50). Все показатели продемонстрировали распределение, отличное от нормального. Количественные данные описывали с помощью медианы (Me) с указанием ее 95 % доверительного интервала (ДИ) и межквартильного размаха (IQR). Категориальные данные описывали с указанием абсолютных значений и долей в процентах. Сравнение трех групп и более по количественному показателю с распределением, отличным от нормального, выполняли с помощью критерия Краскела − Уоллиса, апостериорные сравнения — с помощью критерия Данна с поправкой Холма. Сравнение долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполняли с помощью критерия χ² Пирсона. Для анализа показателей венозной гемодинамики с учетом наличия и типа сахарного диабета, срока гестации, был применен метод смешанных линейных моделей, учитывающий данные факторы как фиксированные эффекты. Случайные эффекты были учтены для оценки корреляции данных и присутствия кластеризации. Статистический анализ проводили с использованием программ StatTech 3.1.8 (ООО «Статтех» ) и Jamovi 1.6 2021 (Jamovi project, Австралия). Расчет 95 % ДИ медиан и их разницы для независимых выборок выполняли с использованием программного обеспечения «Довинт 1.0» (Россия) [24].

РЕЗУЛЬТАТЫ

Клиническая характеристика исследуемых групп

При анализе основных материнских характеристик установлено, что пациентки исследуемых групп были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела и паритету родов (р > 0,05) (табл. 1). Частота ожирения в группе ПГСД была значимо выше (22,6 %) по сравнению с контрольным показателем (5,9 %; p=0,038). Медианы срока родоразрешения также различались между группами ПГСД [38 (IQR 36–38) нед.] и контроля [39 (IQR 39−40) нед.] (p < 0,001). Доля преждевременных родов в группе ПГСД достигала 28,7 %, в группе ГСД — 4,8 %, в группе контроля все пациентки были родоразрешены в срок (p < 0,001).

 

Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемых групп

Table 1. Clinical characteristics of the study groups

Показатель	Группа I (n=86)	Группа II (n=44)	Группа III (n=58)	Критерий	Статистическая значимость
Материнские характеристики
Возраст, Me (IQR), лет	33,00 (28,00–36,00)	34,00 (29,00–37,00)	33,00 (29,50–36,00)	KW=0,425	p=0,808
Индекс массы тела, Me (IQR), кг/м2	23,80 (21,50–29,00)	24,50 (21,50–29,00)	22,30 (20,50–24,80)	KW=4,830	p=0,089
Ожирение, n/nобщ (%)	19/84 (22,6)	7/37 (15,9)	3/48 (5,9)	χ2=6,511	p=0,038
Первородящие, n/nобщ (%)	43/83 (51,8)	26/43 (60,5)	24/46 (52,2)	χ2=0,946	p=0,623
Родоразрешение
Срок родоразрешения, Me (Q1–Q3), недель	38 (36–38)	38 (38–39)	39 (39–40)	KW=54,6	p < 0,001
Кесарево сечение, доля (%)	59/74 (79,7)	18/40 (45,0)	13/41 (31,7)	χ2=28,8	p < 0,001
Преждевременные роды, n/nобщ (%)	23/80 (28,7)	2/42 (4,8)	0/43 (0,0)	χ2=22,7	p < 0,001
Характеристики новорожденных
Масса ребенка, M ± SD (95 % ДИ), г	3719 ± 568 (3601–3837)	3396 ± 313 (3304–3487)	3549 ± 345 (3441–3656)	F=7,27	p < 0,001
Крупновесный для гестационного срока новорожденный, n/nобщ (%)	57/80 (71,3)	9/40 (22,5)	10/41 (24,4)	χ2=32,3	p < 0,001
Диабетическая фетопатия, n/nобщ (%)	57/80 (71,3)	2/40 (5,0)	0/43 (0,0)	χ2=83,8	p < 0,001
Неонатальная гипогликемия, n/nобщ (%)	60/80 (75,0)	13/40 (32,5)	5/43 (11,6)	χ2=50,0	p < 0,001

Примечание. Me (IQR) — медиана с межквартильным размахом; M ± SD (95 % ДИ) — среднее значение и стандартное отклонение с 95 % доверительным интервалом; n_общ — общее количество пациентов в группе с учетом пропущенных значений. KW — критерий Краскела – Уоллиса; F — критерий Фишера

 

Большинство пациенток с ПГСД родоразрешены путем кесарева сечения (79,7 %), тогда как в группах ГСД и контроля — через естественные родовые пути (p < 0,001). Средняя масса новорожденных была наибольшей в группе ПГСД — 3719 (95 % ДИ 3601–3837) г (p < 0,001), в связи с чем доля крупных для гестационного срока новорожденных была тоже значимо выше в этой группе (71,3 %; p < 0,001). Причем по этому показателю были сопоставимы группы ГСД (23,4 %) и контроля (24,4 %). Для новорожденных из группы ПГСД также была характерна высокая распространенность диабетической фетопатии (71,3 %) и неонатальной гипогликемии (75,0 %) (p < 0,001).

Анализ показателей объемного кровотока

При анализе объемного кровотока с поправкой на массу плода показано, что объемный кровоток пупочной вены в группе ПГСД превышал таковой в группе ГСД на 23,60 (95 % ДИ 11,70−36,01) мл/мин/кг и на 30,35 (95 %ДИ 18,61−41,93) мл/мин/кг в группе контроля (p < 0,001) (рис. 1). Не выявлены различия в показателях объемного кровотока пупочной вены между группами ГСД и контроля (p=0,557). Объемный кровоток левой портальной вены также был значимо выше у пациенток с ПГСД (29,90 мл/мин/кг), чем в группе контроля [на 7,49 (95 % ДИ 4,01−11,84) мл/мин/кг] и группе ГСД [на 6,57 (95 % ДИ 2,29−10,57) мл/мин/кг] (табл. 3). Объемный кровоток правой портальной вены был максимальным в группе ПГСД (102,14 мл/мин/кг) и значимо превышал таковой в контрольной группе на 26,4 (95 % ДИ 13,93−38,05) мл/мин/кг (p < 0,001), объемный кровоток правой портальной вены у пациенток с ГСД (83,71 мл/мин/кг) был выше, чем в контрольной группе на 14,54 (95 % ДИ 2,71−27,31) мл/мин/кг (p=0,045). При анализе объемных кровотоков венозного протока и главной портальной вены в исследуемых группах не выявлено значимых различий (p > 0,05) (табл. 2; рис. 3).

 

Рис. 3. Объемный кровоток (Q) сосудов умбиликально-портальной венозной системы плода в исследуемых группах: а — в пупочной вене; b — в левой портальной вене; c — в правой портальной вене. ГСД — гестационный сахарный диабет; ПГСД — прегестационный сахарный диабет. * Уровень значимости р < 0,05

Fig. 3. Volumetric blood flow (Q) of the vessels of the fetal umbilical-portal venous system in the study groups: a, in umbilical vein; b, Left portal vein; c, right portal vein. GDM, gestational diabetes mellitus; PGSD, pregestational diabetes mellitus. * Significance level р < 0.05

 

Таблица 2. Показатели объемного кровотока основных сосудов умбиликально-портальной венозной системы с поправкой на предполагаемую массу плода в исследуемых группах

Table 2. Volumetric blood flow adjusted for the estimated fetal weight of the main vessels of the umbilical-portal venous system in the study groups

Показатель	Группа I (n=115)	Группа II (n=51)	Группа III (n=59)	Критерий Краскела – Уоллиса	Статистическая значимость
Qn пупочной вены, мл/мин/кг	109,65 (95 % ДИ 100,7–122,3) (IQR 89,37–144,69)	92,01 (95 % ДИ 76,81–101,8) (IQR 70,38–113,30)	78,77 (95 % ДИ 74,40–89,65) (IQR 63,79–104,79)	27,2	p < 0,001
Qn левой портальной вены, мл/мин/кг	29,90 (95 % ДИ 26,93–32,42) (IQR 21,35–42,58)	21,81 (95 % ДИ 19,33–29,88) (IQR 16,79–34,10)	20,66 (95 % ДИ 16,48–24,63) (IQR 14,93–28,85)	18,0	p < 0,001
Qn правой портальной вены, мл/мин/кг	102,14 (95 % ДИ 91,03–111,9) (IQR 72,05–135,38)	83,71 (95 % ДИ 75,44–99,30) (IQR 69,87–121,83)	72,26 (95 % ДИ 64,41–79,76) (IQR 57,01–95,23)	26,2	p < 0,001
Qn главной портальной вены, мл/мин/кг	17,63 (95 % ДИ 16,01–18,78) (IQR 13,02–22,54)	14,82 (95 % ДИ 13,83–17,52) (IQR 13,05–18,69)	15,41 (95 % ДИ 13,68–16,32) (IQR 12,19–18,05)	5,9	p=0,065
Qn венозного протока, мл/мин/кг	19,68 (95 % ДИ 17,57–21,78) (IQR 14,84–25,78)	20,98 (95 % ДИ 18,36–22,57) (IQR 14,79–26,47)	23,49 (95 % ДИ 18,11–26,25) (IQR 15,18–29,07)	0,47	p=0,791

Примечание. Данные представлены в виде медианы с указанием 95 % доверительного интервала (ДИ) и межквартильного размаха (IQR). Q_n — объемный кровоток, нормализованный на массу плода; n — общее количество ультразвуковых наблюдений.

 

Таблица 3. Разницы медиан объемного кровотока основных сосудов умбиликально-портальной венозной системы с поправкой на предполагаемую массу плода

Table 3. Difference of medians of volumetric blood flow adjusted for the estimated fetal weight of the main vessels of the umbilical-portal venous system

Показатель	Между группами I и II	Между группами I и III	Между группами II и III
Qn пупочной вены, мл/мин/кг	23,60 (11,70–36,01)	30,35 (18,61–41,93)	6,35 (от −5,19 до 19,67)
Qn левой портальной вены, мл/мин/кг	6,57 (2,29–10,57)	7,49 (4,01–11,84)	1,60 (от −2,49 до 5,55)
Qn правой портальной вены, мл/мин/кг	10,20 (от −3,35 до 24,79)	26,4 (13,93–38,05)	14,54 (2,71–27,31)
Qn главной портальной вены, мл/мин/кг	2,28 (от −0,04 до 4,32)	1,91 (от −0,14 до 3,88)	0,16 (от −1,83 до 2,10)
Qn венозного протока, мл/мин/кг	−0,75 (от −3,59 до 2,05)	−1,75 (от −4,82 до 1,20)	−1,12 (от −4,54 до 2,41)

Примечание. Данные представлены в виде разницы медиан с указанием 95 % доверительного интервала. Q_n — объемный кровоток, нормализованный на массу плода. Отсутствие 0 в пределах доверительного интервала указывает на статистическую значимость различий между группами.

 

При анализе объемного кровотока печени плода с поправкой на предполагаемую массу плода показано, что общий объемный кровоток печени в группе ПГСД (106,85 мл/мин/кг) значимо превышал таковой в группе ГСД на 28,04 (95 % ДИ 17,01−38,85) мл/мин/кг, в группе контроля на 33,73 (95 % ДИ 23,40−43,96) мл/мин/кг (p < 0,001) (табл. 4, 5; рис. 4).

 

Рис. 4. Объемный кровоток (Q) печени плода в III триместре беременности в исследуемых группах: а — в левой доле печени; b — в правой доле печени; c — общий кровоток печени. ГСД — гестационный сахарный диабет; ПГСД — прегестационный сахарный диабет. * Уровень значимости р < 0,05

Fig. 4. Volumetric blood flow (Q) of the fetal liver in the III trimester of pregnancy in the study groups: a, in left lobe of the liver; b, in right lobe of the liver; c, total liver blood flow. GDM, gestational diabetes mellitus; PGSD, pregestational diabetes mellitus. * Significance level р < 0.05

 

Таблица 4. Показатели объемного кровотока печени, нормализованного на предполагаемую массу плода, в исследуемых группах

Table 4. Volumetric liver blood flow, normalized to the estimated fetal weight, in the study groups

Показатель	Группа I (n=115)	Группа II (n=51)	Группа III (n=59)	Критерий Краскела –Уоллиса	Статистическая значимость
Qn печени общий, мл/мин/кг	106,85 (95 % ДИ 98,42; 119,0) (IQR 89,18–144,87)	79,33 (95 % ДИ 71,58; 93,74) (IQR 63,36–102,87)	72,44 (95 % ДИ 66,62; 83,83) (IQR 60,43–95,97)	36,8	p < 0,001
Qn левой доли, мл/мин/кг	58,25 (95 % ДИ 52,75; 71,13) (IQR 41,32–89,57)	40,56 (95 % ДИ 32,87; 58,21) (IQR 22,12–66,32)	38,71 (95 % ДИ 25,47; 45,06) (IQR 18,32–56,38)	20,8	p < 0,001
Qn правой доли, мл/мин/кг	48,96 (95 % ДИ 44,99; 54,07) (IQR 38,11–63,63)	41,68 (95 % ДИ 35,40; 46,93) (IQR 32,66–49,04)	37,18 (95 % ДИ 32,24; 41,23) (IQR 29,61–49,30)	20,0	p < 0,001
Фракция шунтирования венозного протока %	16,83 (95 % ДИ 15,78; 19,24) (IQR 12,74–22,10)	22,89 (95 % ДИ 18,97; 24,68) (IQR 17,41–30,01)	24,56 (95 % ДИ 21,87; 29,79) (IQR 19,78–31,97)	25,2	p < 0,001
Фракция шунтирования главной портальной вены %	15,90 (95 % ДИ 13,91; 17,48) (IQR 11,08–21,00)	18,90 (95 % ДИ 15,53; 21,57) (IQR 12,71–24,05)	21,15 (95 % ДИ 17,76; 25,41) (IQR 15,58–26,31)	18,4	p < 0,001

Примечание. Данные представлены в виде медианы с указанием 95 % доверительного интервала (ДИ) и межквартильного размаха (IQR). Q_n — объемный кровоток, нормализованный на массу плода; n — общее количество ультразвуковых наблюдений.

Объемный кровоток левой доли печени также был повышен у пациенток с ПГСД (58,25 мл/мин/кг): на 19,29 (95 % ДИ 8,12−30,25) мл/мин/кг по сравнению с показателем в группе ГСД и на 26,17 (95 % ДИ 15,80–36,12) мл/мин/кг — с контрольным значением. Схожая тенденция отмечена при анализе объемного кровотока правой доли печени (p < 0,001) (табл. 5; рис. 4). Показатели объемного кровотока печени и ее долей не различались между группами ГСД и контроля (p > 0,05).

 

Таблица 5. Разницы медиан объемного кровотока печени, нормализованного на предполагаемую массу плода

Table 5. Difference of medians of volumetric liver blood flow normalized to the estimated fetal weight

Показатель	Между группами I и II	Между группами I и III	Между группами II и III
Qn печени общий, мл/мин/кг	28,04 (17,01–38,85)	33,73 (23,40–43,96)	5,90 (от −5,09 до 17,11)
Qn левой доли, мл/мин/кг	19,29 (8,12–30,25)	26,17 (15,80–36,12)	6,71 (от −4,11 до 18,54)
Qn правой доли, мл/мин/кг	9,45 (4,07–14,92)	10,26 (5,18–15,46)	1,82 (от −4,28 до 6,70)
Фракция шунтирования венозного протока, %	−5,65 (от −8,22 до −3,02)	−8,34 (от −11,13 до −5,65)	−2,59 (от −6,24 до 1,01)
Фракция шунтирования главной портальной вены, %	−2,70 (от −5,34 до 0,06)	−5,17 (от −7,81 до −2,60)	−2,26 (от −5,81 до 0,78)

Примечание. Данные представлены в виде разницы медиан с указанием 95 % доверительного интервала. Отсутствие 0 в пределах доверительного интервала указывает на статистическую значимость различий между группами.

 

Рис. 5. Фракции шунтирования в исследуемых группах: а — в венозном протоке; b — в главной портальной вене. ГСД — гестационный сахарный диабет; ПГСД — прегестационный сахарный диабет. * Уровень значимости р < 0,05

Fig. 5. Shunt fractions in the study groups: a, in ductus venosus; b, in main portal vein. GDM, gestational diabetes mellitus; PGSD, pregestational diabetes mellitus. * Significance level р < 0.05

 

При анализе фракции шунтирования венозного протока выявлено ее значимое снижение у пациенток с ПГСД (16,83 %) по сравнению с показателями группы контроля (24,56 %) на −8,34 (95 % ДИ от −11,13 до −5,65) % и группы ГСД (22,89 %) на −5,65 (95 %ДИ от−8,22 до −3,02) % (табл. 4, 5; рис. 4). Анализ фракции шунтирования главной портальной вены также показал ее значимое снижение у пациентов с ПГСД (15,90 %) по сравнению со значением в группе контроля (21,15 %) на −5,17 (95 % ДИ от −7,81 до −2,60) % (p < 0,001). Не выявлено значимых различий при анализе фракций шунтирования венозного протока и главной портальной вены между группами ГСД и контроля (p > 0,05).

Анализ линейных моделей со смешанными эффектами

При анализе линейных моделей со смешанными эффектами установлено, что как объемный кровоток пупочной вены (рис. 6, а), так и общий объемный кровоток печени (рис. 6, с) увеличиваются со сроком гестации и достигают своего максимума во всех группах (вне зависимости от наличия СД) в 37–40 нед. (рис. 6, а).

 

Рис. 6. Линейные модели со смешанными эффектами. Изменения в зависимости от срока гестации в исследуемых группах: (а) объемный кровоток пупочной вены; (b) нормализованный объемный кровоток пупочной вены; (c) общий объемный кровоток печени; (d) нормализованный общий объемный кровоток печени. Данные представлены как средние значения с указанием 95 % доверительного интервала. Отсутствие перекрытий 95 % доверительного интервала указывает на значимость различий между группами. Q — объемный кровоток; ГСД — гестационный сахарный диабет; ПГСД — прегестационный сахарный диабет

Fig. 6. Linear mixed models. Changes depending on the gestational age in the study groups: a, umbilical vein volumetric blood flow; b, normalized umbilical vein volumetric blood flow; c, total liver volumetric blood flow; d, normalized total volumetric liver volumetric blood flow. Data are presented as means with 95 % confidence intervals. No overlap of the 95 % confidence interval indicates significant differences between the groups. Q, volumetric blood flow; GDM, gestational diabetes mellitus; PGSD, pregestational diabetes mellitus

 

Однако при расчете объемного кровотока на единицу массы плода отмечается значимое снижение перфузии печени во всех группах к доношенному сроку беременности (рис. 6, b, d). Для объемного кровотока пупочной вены и общего объемного кровотока печени выявлены значимые различия линейных моделей в зависимости от срока гестации (p < 0,001). Отсутствие перекрытия 95 % ДИ также указывает на значимость различий между исследуемыми группами: показатели объемного кровотока пупочной вены и общего объемного кровотока печени были значимо повышены у пациенток с ПГСД (p < 0,001), но не выявлено значимых различий данных показателей между группами ГСД и контроля.

 

Рис. 7. Линейные модели со смешанными эффектами. Изменения фракции шунтирования венозного протока в зависимости от срока гестации в исследуемых группах. Данные представлены как средние значения с указанием 95 % доверительного интервала. Отсутствие перекрытий 95 % доверительного интервала указывает на значимость различий между группами. ГСД — гестационный сахарный диабет; ПГСД — прегестационный сахарный диабет

Fig. 7. Linear mixed models. Changes in the ductus venosus shunt fraction depending on the gestational age in the study groups. Data are presented as means with 95 % confidence intervals. No overlap of the 95 % confidence interval indicates significant differences between the groups. GDM, gestational diabetes mellitus; PGSD, pregestational diabetes mellitus

 

При анализе фракции шунтирования венозного протока установлено, что ее значения не различались на сроках 30–34 и 34–37 нед. гестации в исследуемых группах (p=1,00), однако отмечено ее значимое снижение к доношенной беременности (p=0,007). Отсутствие перекрытия 95 % ДИ указывает на значимость различий между исследуемыми группами: у фракции шунтирования венозного протока обнаружены более низкие значения на протяжении всего III триместра у пациенток с ПГСД, чем в других группах (p < 0,001), но не выявлено значимых различий по фракции шунтирования венозного протока между группами ГСД и контроля (p=0,246).

ОБСУЖДЕНИЕ

При наличии ПГСД у матери выявлены изменения кровотока в умбиликально-портальной венозной системе печени плода. Значения объемного кровотока пупочной вены, а также левой и правой портальных вен с поправкой на предполагаемую массу плода были максимальными у пациенток с ПГСД. В связи с этим отмечено увеличение расчетных показателей объемного кровотока печени плода в данной группе. В то же время показатели объемного кровотока венозного протока и главной портальной вены не различались между исследуемыми группами. Показано значимое снижение фракций шунтирования венозного протока высокооксигенированной кровью и главной портальной вены при ПГСД.

В настоящем исследовании отмечено увеличение как умбиликального, так и общего кровотока печени плода к доношенной беременности, однако данные показатели, нормализованные на предполагаемую массу плода, демонстрировали тенденцию к снижению. Подобные результаты отражены в более ранних исследованиях. А. Lund и соавт. (2018) [25] сообщили, что распределение венозного кровотока печени было значительно изменено при беременности, осложненной ПГСД, при этом меньшая часть оксигенированной крови направлялась через венозный проток, а относительно большая — в печень плода [25]. Подобное перераспределение кровотока наблюдали со второй половины беременности, но наиболее выраженные изменения приходились на последние недели гестации. Усиление снижения объема умбиликального кровотока, нормализованного на предполагаемую массу плода, на поздних сроках беременности, возможно, свидетельствует об относительном несоответствии между потребностью плода и доступностью субстрата [25, 26]. P. Olofsson и соавт. (1987) обнаружили, что при СД возрастает объемный кровоток в пупочной вене с начала III триместра, однако при доношенной беременности кровоток пуповины, нормализованный на массу плода, снижен [27].

В венозное кровоснабжение печени плода вносят вклад как пупочная (80 % и более), так и воротная (20 % и менее) вены, при этом пупочная вена является основным источником кровоснабжения печени плода [7]. Согласно представленным данным и более ранним исследованиям пуповинный венозный приток крови к печени плода увеличивается при беременности, осложненной ПГСД. Портокавальный градиент давления между пупочной и нижней полой венами контролирует перфузию печени плода и кровоток через венозный проток, а скорость кровотока в венозном протоке напрямую отражает это перераспределение [6]. Сниженное сопротивление потоку в портальной системе по сравнению с таковым в венозном протоке способствует предпочтительному распределению кровотока в печень плода [28]. Перераспределение высокооксигенированной крови в печень при беременности, осложненной ПГСД, может быть связано с увеличением размера печени плода и большим поперечным сечением сосудов портальной системы [29]. Вместе с увеличением умбиликального кровотока, вклад портального кровотока в венозную перфузию печени у пациентов с ПГСД снижается: по объемному кровотоку главной портальной (воротной) вены группы не различались, а фракция шунтирования главной портальной вены была значимо снижена у пациенток с ПГСД. Ранее A. Lund и соавт. (2019) показали, что фракция шунтирования воротной вены выше при ПГСД, чем в контрольной группе до 30 нед. беременности, однако кровоток в воротной вене не соответствовал росту плода на более поздних сроках гестации [19]. В результате авторы выдвинули предположение, что перераспределение высокооксигенированной пуповинной крови к правой доле печени может способствовать ускоренному росту плода, в меньшей степени поддерживаемому портальным притоком крови [19]. Это может влиять на экспрессию генов печени [30] и состав тела плода [31]. Данные предыдущих исследований также свидетельствуют о том, что кровоснабжение печени играет важную роль в регуляции роста плода [26, 28] и отложении жировой ткани [31].

Левая портальная вена соединяет пупочную вену с портальной системой печени и направляет высокооксигенированную венозную кровь в правую долю печени плода. Именно она является «границей» между умбликальной и портальной системами кровоснабжения печени [32]. Кровоток в левой портальной вене регулируют катехоламины [33] и материнская глюкоза [34]. Измерение скорости кровотока в левой портальной вене само по себе является простым методом оценки внутрипеченочного венозного перераспределения крови у плода [19, 35]. В настоящем исследовании объемный кровоток в левой портальной вене, нормализованный на массу плода, был значимо выше при беременности, осложненной ПГСД, по сравнению с показателями в группах ГСД и контроля, что свидетельствует о приоритетном перераспределении пуповинного кровотока к правой доле печени у данной группы пациенток.

В настоящем исследовании показатели объемного кровотока венозного протока не различались между исследуемыми группами, а фракция шунтирования венозного протока была значимо снижена у плодов из группы ПГСД и составила 16,83 %. Это сопоставимо с данными предыдущих исследований, где фракция шунтирования венозного протока у плодов с ПГСД составила 18 % [25]. У плода ягненка окклюзия венозного протока и перенаправление всего тока крови из пупочной вены в печень плода приводило к увеличению массы печени, пролиферации клеток и дифференцированному росту органов [8]. Полагают, что усиление перераспределения умбликального кровотока в печень плода лежит в основе развития макросомии и повышенного отложения жировой ткани при беременности: как физиологической [36], так и осложненной ПГСД [25]. Обратная ситуация развивается у плодов с задержкой роста плода: перераспределение кровотока в сторону венозного протока обеспечивает мозг-сберегающий эффект, приводя к централизации кровообращения и приоретизации снабжения высокооксигенированной кровью головного мозга и сердца плода [10, 37, 38]. В настоящем исследовании также установлено, что фракция шунтирования венозного протока значимо снижается к доношенной беременности во всех исследуемых группах, однако в группе ПГСД данный показатель остается сниженным на протяжении всего срока гестации. Снижение фракции шунтирования венозного протока уже с начала III триместра, возможно, ассоциировано с повышенным риском хронической гипоксемии, ацидоза и перинатальной смерти при доношенной беременности [3, 39, 40]. Это подтвердили A. Lund и соавт. (2018), выявив связь между сниженной фракцией шунтирования венозного протока и тенденцией к лактацидемии при родоразрешении [25].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При оценке венозной гемодинамики умбликально-портальной венозной системы плода установлено, что у пациенток с ПГСД происходит приоритетное перераспределение высокооксигенированной крови из пупочной вены в правую долю печени плода, сопровождаемое снижением фракции шунтирования венозного протока. Это, возможно, лежит в основе патогенеза таких осложнений как макросомия плода и диабетическая фетопатия. В связи с чем необходимы дальнейшие исследования прогностической значимости перераспределения кровотока в умбиликально-портальной венозной системе плода в патогенезе нарушений его роста и определение клинической значимости полученных результатов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках фундаментальной темы научно-исследовательской работы на 2022–2024 «Оптимизация методов предикции, профилактики и лечения “больших акушерских синдромов”, а также стратегии родоразрешения у беременных из групп высокого риска, с целью улучшения акушерских и перинатальных исходов» (номер государственной регистрации 1021062812133-0-3.2.2).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Наибольший вклад распределен следующим образом: Е.В. Коптеева — концепция и дизайн исследования, ультразвуковое исследование, сбор и анализ полученных данных, написание текста; Е.В. Шелаева — концепция и дизайн исследования, ультразвуковое исследование, написание текста; Е.Н. Алексеенкова — статистическая обработка данных, редактирование; Р.В. Капустин, И.Ю. Коган — концепция и дизайн исследования, редактирование.

Этический комитет. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом НИИ АГиР им. Д.О. Отта (№ 115 от 03.02.2022).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was conducted as part of the fundamental research topic “Optimization of methods for prediction, prevention, and treatment of the “great obstetrical syndromes” and delivery strategies in high-risk pregnant women to improve obstetrical and perinatal outcomes” for the period 2022–2024 (state registration number: 1021062812133-0-3.2.2.2).

Competing interests. The authors declare that there is no potential conflict of interest requiring disclosure in this article.

Author contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Personal contribution of each author: E.V. Kopteeva — experimental design, ultrasound examination, collecting samples and data analysis, text writing; E.V. Shelaeva — experimental design, ultrasound examination, text writing; E.N. Alekseenkova — statistical data processing, editing; R.V. Kapustin, I.Yu. Kogan — experimental design, editing.

Ethics approval. The present study protocol was approved by the local Ethics Committee of the Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott (No. 115 dated 03.02.2022).

About the authors

Ekaterina V. Kopteeva

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: ekaterina_kopteeva@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-9328-8909
SPIN-code: 9421-6407

MD

Russian Federation, 3 Mendeleevskaya Line, Saint Petersburg, 199034

Elizaveta V. Shelaeva

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: eshelaeva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9608-467X
SPIN-code: 7440-0555

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, 3 Mendeleevskaya Line, Saint Petersburg, 199034

Elena N. Alekseenkova

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: ealekseva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0642-7924
SPIN-code: 3976-2540

MD

Russian Federation, 3 Mendeleevskaya Line, Saint Petersburg, 199034

Roman V. Kapustin

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: kapustin.roman@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2783-3032
SPIN-code: 7300-6260

MD, Dr. Sci. (Med.)

Russian Federation, 3 Mendeleevskaya Line, Saint Petersburg, 199034

Igor Yu. Kogan

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Author for correspondence.
Email: ikogan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7351-6900
SPIN-code: 6572-6450

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, 3 Mendeleevskaya Line, Saint Petersburg, 199034

References

Supplementary files