Статус 25(ОН)D у больных наружным генитальным эндометриозом и клиническая эффективность применения колекальциферола в терапии заболевания

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) — хроническое, рецидивирующее, прогрессирующее, гормонозависимое заболевание, характеризуемое доброкачественным разрастанием за пределами полости матки ткани, сходной по морфологической структуре и функциям с эндометрием. Клинически НГЭ проявляется диспареунией, дисменореей, хронической тазовой болью, аномальными маточными кровотечениями, бесплодием и невынашиванием беременности.

Контролируемые исследования показали, что хронический болевой синдром при НГЭ является серьезной проблемой для женщин репродуктивного возраста, может отрицательно влиять на психоэмоциональное состояние и качество жизни пациенток [1]. Вместе с тем генитальный эндометриоз накладывает на общество такие же социально-экономические затраты, как и другие хронические заболевания, такие как сахарный диабет 2-го типа, болезнь Крона и ревматоидный артрит [2].

Не существует единого подхода и универсального метода лечения, которые гарантировали бы полное излечение и отсутствие рецидивов заболевания [3]. Хирургическое лечение эндометриоза способно значительно уменьшать выраженность болевого синдрома и диспареунии у больных [4]. В течение жизни больные НГЭ, как правило, подвергаются неоднократным оперативным вмешательствам, в первую очередь на яичниках, что может значительно снижать овариальный резерв и в последующем негативно влиять на возможность реализации репродуктивной функции. В настоящее время за правило принята концепция о целесообразности единственного оперативного вмешательства, которое по срокам выполнения должно быть максимально приближено к этапу планирования беременности.

В связи с этим большое значение уделяют гормономодулирующей терапии НГЭ, в том числе и эмпирической, которая способна замедлить или остановить прогрессирование заболевания, уменьшить выраженность болевого синдрома и значительно повысить качество жизни пациенток. Большинство эффективных гормональных препаратов для лечения НГЭ обладает антигонадотропным эффектом, что исключает планирование беременности на этапе ее применения, а гормономодулирующая терапия характеризуется значительным количеством побочных эффектов. Поиск альтернативной таргетной терапии НГЭ, устраняющей основные симптомы заболевания и позволяющей на фоне ее применения планировать беременность, по-прежнему является актуальной задачей.

В настоящее время активно изучаются новые направления в лечении генитального эндометриоза. Одним из таких перспективных препаратов может быть витамин D. Термином «витамин D» называют группу химических соединений, сходных по структуре и функциям в организме. Ключевое значение из данной группы имеет витамин D₃ (колекальциферол), который считают «истинным» витамином D, в то время как другие формы относят к модифицированным производным. Колекальциферол образуется в коже под воздействием коротковолнового ультрафиолетового облучения. Эргокальциферол (витамин D₂) поступает в организм с пищевыми продуктами растительного происхождения. После двух последовательных реакций гидроксилирования в печени и почках оба метаболита способны переходить в 1,25(ОН)₂D (кальцитриол, 1,25-дигидроксивитамин D₃, 1,25-дигидроксивитамин D) — активную гормональную форму, механизм действия которой аналогичен классическому действию стероидных гормонов и в настоящее время является предметом многочисленных споров и исследований.

Применение колекальциферола и его селективного агониста элокальцитола в моделях экспериментального эндометриоза на животных подтверждает их влияние на эндометриоидные очаги, заключающееся в уменьшении площади, а в некоторых случаях — в полной резорбции эндометриоидных поражений [5–7]. В этих работах также продемонстрирована способность колекальциферола и элокальцитола оказывать неклассические эффекты, среди которых противовоспалительный — за счет снижения уровня макрофагов и провоспалительного цитокина — интерлейкина-1 (IL-1) в перитонеальной жидкости [5]; антипролиферативный — развитие фиброза и апоптоза в стромальном компоненте имплантатов [6] и антиангиогенный — за счет снижения уровней васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF), матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9) и возможности увеличивать содержание тканевого ингибитора металлопротеиназы-2 (TIMP-2) [7].

По данным наших собственных исследований, проведенных на базе ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», применение пероральной формы колекальциферола в качестве монотерапии эндометриоза в экспериментальной модели на крысах линии Wistar по эффективности сопоставимо с использованием диеногеста, который в настоящее время рассматривают как «специфическую» терапию заболевания. Следует отметить, что применение колекальциферола имеет дозозависимый эффект: более высокая доза ассоциирована с большей эффективностью лечения [8].

Ранее мы исследовали экспрессию рецепторов витамина D (VDR) у больных НГЭ и обнаружили значимое снижение экспрессии VDR в эндометриоидных гетеротопиях по сравнению с эндометрием контрольной группы в секреторную фазу и с эндометрием больных НГЭ как в пролиферативную, так и в секреторную фазу менструального цикла. Полученные результаты продемонстрировали отсутствие циклических изменений экспрессии VDR в эндометрии пациенток с НГЭ по сравнению с эндометрием пациенток контрольной группы, что может свидетельствовать о характерных для больных НГЭ изменениях рецептивности эндометрия, влиять на патогенез заболевания, поэтому отсутствие циклических изменений экспрессии VDR можно рассматривать в качестве одной из причин эндометриоз-ассоциированного бесплодия [9].

Целью нашего исследования было определение статуса 25(ОН)D у больных НГЭ и анализ клинической эффективности применения колекальциферола в составе как комбинированной схемы лечения, так и в качестве монотерапии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В основную группу были включены 440 женщин с диагнозом НГЭ I–IV степеней распространенности, средний возраст которых составил 33,7±5,8 года. Диагноз НГЭ был установлен во время операционной лапароскопии и верифицирован в ходе морфологического исследования. Степень распространенности оценивали согласно пересмотренной классификации Американского общества репродуктивной медицины (r-ASRM). Контрольную группу для сравнения уровня 25(ОН)D в периферической крови составили 30 женщин без гинекологической патологии с овуляторным менструальным циклом, подтвержденным на основании определения уровня прогестерона в секреторную фазу менструального цикла и наличия желтого тела при проведении ультразвукового исследования органов малого таза. У 49 женщин из основной группы определяли уровень 25(ОН)D в перитонеальной жидкости. Забор перитонеальной жидкости осуществляли во время операционной лапароскопии. Уровень 25(ОН)D в периферической крови и перитонеальной жидкости оценивали с помощью иммуноферментного анализа (25-OH Vitamin D (total) ELISA, компании DRG Instruments GmbH, Германия).

Критерии включения:

• подписанное добровольное информированное согласие на участие в исследовании;
• эндометриоз-ассоциированный болевой синдром;
• репродуктивный возраст;
• НГЭ I–IV степеней распространенности, подтвержденный интраоперационно и гистологически.

Критерии исключения:

• прием гормональных препаратов и колекальциферола за 6 мес. и менее до включения в исследование;
• сочетание НГЭ с синдромом поликистозных яичников или миомой матки;
• тяжелая соматическая патология;
• сахарный диабет.

Схема применения колекальциферола (патент на изобретение № 2711658) [10].

После интраоперационной и гистологической верификации диагноза НГЭ в качестве терапии для лечения эндометриоза в дополнение к стандартным схемам или в качестве монотерапии пациенткам назначали колекальциферол ежедневно внутрь в дозе 4000–10 000 МЕ на 6 мес. и более.

Первоначально, на основании уровня 25(ОН)D в крови, оценивали статус витамина D в организме:

• менее 10 нг/мл (25 нмоль/л) — выраженный дефицит;
• менее 20 нг/мл (50 нмоль/л) — дефицит;
• 21–30 нг/мл (51–75 нмоль/л) — недостаточность;
• более 30 нг/мл (75 нмоль/л) — адекватный уровень.

Суточную дозу подбирали индивидуально, учитывая исходный уровень 25(ОH)D в периферической крови и средние значения изменения его концентрации в крови на основании потребления в день согласно алгоритму GrassrootsHealth (табл. 1).

 

Таблица 1. Средние значения изменения концентрации 25(ОН)D в крови на основании потребления в день согласно алгоритму GrassrootsHealth (Общественная организация пропаганды, здоровья A Public Health Promotion Organization

Ожидаемый уровень, нг/мл Исходный уровень, нг/мл	20	30	40	50	60
	Рекомендуемая суточная доза колекальциферола, МЕ
10	2000	4000	6000	10 000	10 000
15	1000	3000	6000	9000	10 000
20		2000	5000	8000	10 000
25		1000	4000	7000	10 000
30			3000	6000	10 000
35			1000	5000	9000
40				3000	9000

 

При назначении препарата предпочтение отдавали наиболее высоким эффективным дозам. Рекомендуемый уровень 25(OH)D для достижения ожидаемого эффекта составил 40–60 нг/мл (100–150 нмоль/л). Суточную дозу препарата пациентки принимали однократно либо дробно. Через 3 мес. после начала лечения контролировали биохимические показатели (активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, уровень билирубина) и уровень 25(OH)D, при необходимости суточную дозу препарата корректировали.

После этапа хирургического лечения 217 пациенток основной группы получали колекальцферол в дополнение к стандартным схемам гормономодулирующей терапии: 104 пациентки в комбинации с агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) в дозе 3,75 мг внутримышечно в течение 6 мес., 113 женщин в комбинации с диеногестом в дозе 2 мг в течение 6 мес. Колекальциферол в качестве монотерапии принимали 23 пациентки, у которых были противопоказания к стандартной гормономодулирующей терапии или которые отказались от нее. Другие 200 женщин, составившие подгруппу сравнения, получали стандартную гормономодулирующую терапию, из них 103 пациентки — аГнРГ в дозе 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней в течение 6 мес. и 97 женщин — диеногест в дозе 2 мг в течение 6 мес.

До начала применения терапии у пациенток во всех группах отмечался болевой синдром различной степени выраженности. С целью объективной оценки степени выраженности болевого синдрома применяли визуально-аналоговую шкалу боли Мак-Гилла. Для оценки психоэмоционального фона использовали шкалу тревоги и депрессии, разработанную A.S. Zigmons и R.P. Snaith.

Статистический анализ

Полученные данные обрабатывали в программах Excel, Statistica10, Jamovi. Количественные нормально распределенные переменные описаны через среднее значение и стандартное отклонение, в случае распределения, отличного от нормального, — при помощи медианы, 25-го и 75-го квартилей. Для проверки гипотез использованы непараметрические критерии: критерий Вилкоксона для зависимых выборок, критерии Манна – Уитни и Краскела – Уоллиса для оценки различий между независимыми выборками.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Всем пациенткам было выполнено оперативное вмешательство с применением лапароскопического доступа. НГЭ I степени обнаружен у 10,2 % (n = 45) женщин, II степени — у 25,5 % (n = 112), III степени — у 17,7 % (n = 78) и IV степени — у 46,6 % (n = 205) пациенток.

Медианное значение уровня 25(ОН)D в периферической крови у пациенток с НГЭ составило 22,1 (17,1; 28,0) нг/мл и было достоверно ниже (Манна – Уитни; p < 0,001), чем в группе контроля, — 36,0 (19,6; 52,8) нг/мл (табл. 2). У больных распространенным эндометриозом (НГЭ III–IV степеней) уровень 25(ОН)D был ниже по сравнению с уровнем у пациенток с легкими формами заболевания (НГЭ I–II степеней), но различия не были статистически значимыми (Краскела – Уоллиса; p = 0,267). У женщин с легкими формами генитального эндометриоза медианное значение уровня 25(ОН)D в периферической крови составило 23,6 (20,4; 28,4) нг/мл, у пациенток с распространенными формами — 20,6 (16,2; 27,6) нг/мл. В каждой из групп больных НГЭ уровень 25(ОН)D в периферической крови был значимо ниже по сравнению с уровнем у пациенток группы контроля (Краскела – Уоллиса; p < 0,001).

 

Таблица 2. Уровень 25(ОН)D в периферической крови у больных наружным генитальным эндометриозом и в контрольной группе

	НГЭ I–IV степеней n = 440	НГЭ I–II степеней n = 157	НГЭ III–IV степеней n = 283	Контрольная группа n = 30
Уровень 25(ОН)D в периферической крови, нг/мл	22,1 (17,1; 28,0)	23,6 (20,4; 28,4)	20,6 (16,2; 27,6)	36,0 (19,6; 52,8)
	p1–4 < 0,001	p2–4 < 0,001	p3–4 < 0,001

Примечание. НГЭ — наружный генитальный эндометриоз.

 

В группе пациенток, у которых был определен уровень 25(ОН)D в перитонеальной жидкости (n = 49), медианное значение 25(ОН)D в периферической крови составило 27,5 (20,4; 34,9) нг/мл (табл. 3), при этом у пациенток с НГЭ I–II степеней — 27,9 (22,3; 34,9) нг/мл, а у пациенток с III–IV степенями — 23,1 (13,4; 35,2) нг/мл. Средний уровень 25(ОН)D в перитонеальной жидкости составил 6,9 (3,6; 9,1) нг/мл, при этом у пациенток с легкими формами НГЭ уровень 25(ОН)D был равен 10,2 (4,9; 11,7) нг/мл, у больных с распространенными формами — 3,32 (0; 5,2) нг/мл. У 24,5 % пациенток с НГЭ уровень 25(ОН)D в перитонеальной жидкости был ниже порога аналитической чувствительности метода, поэтому мы считали его равным 0 нг/мл.

 

Таблица 3. Уровень 25(ОН)D в периферической крови и перитонеальной жидкости больных наружным генитальным эндометриозом

Уровень 25(ОН)D	Основная группа n = 49	НГЭ I–II степеней n = 24	НГЭ III–IV степеней n = 25
В периферической крови	27,5 (20,4; 34,9)	27,9 (22,3; 34,9)	23,1 (13,4; 35,2)
В перитонеальной жидкости	6,9 (3,7; 9,1)	10,2 (4,9; 11,7)	3,3 (0; 5,2)
	p1–2 < 0,001	p1–2 < 0,001	p1–2 = 0,001

Примечание. НГЭ — наружный генитальный эндометриоз.

 

Была выявлена зависимость между уровнем 25(ОН)D в периферической крови и перитонеальной жидкости (критерий Вилкоксона, p < 0,001) (рис. 1); в случае разделения на эндометриоз легкой степени и распространенный эндометриоз зависимость сохранялась (критерий Вилкоксона, p < 0,001, p = 0,001).

 

Рис. 1. Уровень 25(ОН)D в периферической крови и в перитонеальной жидкости у пациенток с наружным генитальным эндометриозом I–IV степеней

 

Уровень 25(ОН)D в периферической крови не зависел от степени распространенности НГЭ (критерий Манна – Уитни, p = 0,19), но между уровнем 25(ОН)D в перитонеальной жидкости и степенью распространенности заболевания, напротив, была выявлена зависимость (критерий Манна – Уитни, p = 0,004) (рис. 2).

 

Рис. 2. Зависимость между уровнем 25(ОН)D в перитонеальной жидкости и степенью распространенности заболевания при разделении на легкие формы наружного генитального эндометриоза (I–II степени) и распространенный эндометриоз (III–IV степени)

 

Литературные данные о роли витамина D в патогенезе НГЭ и результаты наших собственных исследований в этом направлении позволили применить колекальциферол в качестве новой патогенетически обоснованной терапии заболевания. После оперативного лечения больным НГЭ назначали колекальциферол по ранее представленной схеме как в дополнение к гормономодулирующей терапии, так и в качестве монотерпии на срок не менее 6 мес. Сравнивали клиническую эффективность комбинированного применения колекальциферола со стандартной гормональной терапией аГнРГ или диеногестом в дозе 2 мг.

На основании оценки болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале более выраженное уменьшение болевого синдрома отмечено в подгруппе пациенток, получавших комбинированную терапию с колекальциферолом. При терапии только аГнРГ болевой синдром отсутствовал у 77,7 % пациенток, в случае комбинированного применения аГнРГ с колекальциферолом — в 92,3 %. При монотерапии диеногестом в дозе 2 мг болевой синдром отсутствовал в 74,2 % случаев по сравнению с группой, получавшей сочетанную терапию диеногестом и колекальциферолом, — 90,3 %.

В результате оценки психоэмоционального фона симптомы тревоги и депрессии были зарегистрированы у 59,6 % женщин. Из них 52 пациентки в качестве терапии НГЭ принимали аГнРГ и колекальциферол, 77 женщин — диеногест в дозе 2 мг и колекальциферол, 6 больных — монотерапию колекальциферолом. Подгруппу сравнения составили 61 и 66 женщин, получавшие аГнРГ в дозе 3,75 мг 1 раз в 28 дней и диеногест в дозе 2 мг соответственно.

На основании шкалы тревоги и депрессии стабилизация и улучшение психоэмоционального фона наблюдались у большинства пациенток, принимавших витамин D: при сочетании колекальциферола c аГнРГ — у 67,3 % больных, при совместном назначении колекальциферола с диеногестом в дозе 2 мг — у 80,5 % женщин. Однако у пациенток, использовавших только аГнРГ, стабилизация и улучшение психоэмоционального фона достигнуты в 42,7 % случаев, а у пациенток, принимавших только диеногест в дозе 2 мг, — в 72,2 % случаев.

Все женщины хорошо переносили исследуемый препарат. У одной больной НГЭ была зарегистрирована аллергическая реакция на колекальциферол — препарат был отменен.

ОБСУЖДЕНИЕ

В ряде исследований отмечено, что связи между уровнем 25(ОН)D в периферической крови и эндометриозом не существует [11–14], между тем результаты других работ демонстрируют значительно более низкие уровни 25(ОН)D в группах больных НГЭ [15–18]. В нашем исследовании мы обнаружили, что медианное значение уровня 25(ОН)D в периферической крови у больных НГЭ соответствует критериям недостаточности, причем женщины с распространенными формами заболевания характеризуются наиболее низким уровнем 25(ОН)D по сравнению с пациентками с легкими формами.

Известно, что в составе перитонеальной жидкости больных НГЭ есть определенные изменения. В доступных литературных источниках не представлено работ, посвященных изучению уровня 25(ОН)D в перитонеальной жидкости у больных НГЭ. В нашем исследовании были выявлены зависимости между уровнями 25(ОН)D в периферической крови и перитонеальной жидкости, а также между уровнем 25(ОН)D в перитонеальной жидкости и степенью распространенности заболевания. Распространенные формы заболевания характеризовались более низким уровнем 25(ОН)D в перитонеальной жидкости по сравнению с легкими формами заболевания. Полученные результаты позволяют косвенно предположить, что при увеличении концентрации 25(ОН)D в периферической крови уровень 25(ОН)D в перитонеальной жидкости также будет увеличиваться, в результате кальцитриол будет оказывать локальное действие на эндометриоидные поражения. Отсюда мы можем сделать вывод о целесообразности использования наиболее высоких допустимых доз у пациенток с распространенным эндометриозом по сравнению с пациентками с легкими формами заболевания.

Данные относительно применения колекальциферола на болевой синдром носят противоречивый характер. При проведении двойного слепого клинического исследования F. Almassinokiani и соавт. не обнаружили существенных различий в уменьшении выраженности хронической тазовой боли и дисменореи после лечения колекальциферолом или плацебо [19]. A. Lasco и совт., напротив, установили, что колекальциферол при однократном приеме в дозе 300 000 МЕ за 5 дней до предполагаемой менструации по сравнению с плацебо у женщин с первичной дисменореей, ассоциированной с эндометриозом, статистически значимо уменьшает выраженность болевого синдрома [20]. Снижение интенсивности болевого синдрома, вероятно, связано со способностью кальцитриола путем подавления циклооксигеназы-2 влиять на синтез простагландинов в эндометрии и инактивировать их вследствие усиления регуляции 15-гидроксипростагландин-дегидрогеназы [21]. Результаты нашей работы показали, что пациентки, получавшие аГнРГ в дозе 3,75 мг или диеногест в дозе 2 мг и колекальциферол, отмечали более выраженное уменьшение болевого синдрома и стабилизацию психоэмоционального фона по сравнению со стандартной гормономодулирующей терапией.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, на основании проведенного нами исследования было установлено, что уровень 25(ОН)D у больных НГЭ соответствует критериям недостаточности и его значения достоверно ниже по сравнению со значениями в контрольной группе. При анализе таких показателей, как отсутствие рецидива заболевания и улучшение качества жизни, наиболее эффективным оказалось комбинированное лечение аГнРГ или диеногестом в дозе 2 мг в сочетании с колекальциферолом. У пациенток, имеющих противопоказания к стандартной гормономодулирующей терапии и получавших монотерапию колекальциферолом, не было зарегистрировано случаев рецидива заболевания и отмечалось улучшение общего самочувствия и качества жизни.

Применение колекальциферола у пациенток с НГЭ является эффективным способом лечения генитального эндометриоза как в качестве монотерапии, так и в дополнение к стандартным схемам лечения. Учитывая хорошую переносимость, эффективность, сравнительно низкую стоимость, возможность длительного применения колекальциферола и назначения его в качестве противорецидивного метода терапии, в том числе на этапе планирования беременности у больных НГЭ, препарат может быть использован в качестве перспективной патогенетически обоснованной таргетной терапии НГЭ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках НИР фундаментальных научных исследований НИОКТР: АААА-А19-119030490009-6.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Концепция и дизайн, написание текста — М.И. Ярмолинская, А.С. Денисова. Сбор и обработка материала — А.С. Денисова, Н.Н. Ткаченко. Статистическая обработка данных — А.С. Денисова. Редактирование — М.И. Ярмолинская.

Об авторах

Александра Сергеевна Денисова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: al.ser.denisova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3607-2420

MD

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3

Мария Игоревна Ярмолинская

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: m.yarmolinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6551-4147
SPIN-код: 3686-3605
Scopus Author ID: 7801562649
ResearcherId: P-2183-2014

доктор медицинских наук, профессор, профессор РАН

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3; Санкт-Петербург

Наталья Николаевна Ткаченко

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Автор, ответственный за переписку.
Email: liberin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7114-3242

кандидат биологически наук

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3

Список литературы

Дополнительные файлы