Ultrasound parameters and anamnestic findings as potential predictors of fetal hypoxia among late fetal growth restriction requiring preterm delivery

Full Text

Обоснование

Задержка роста плода (ЗРП) — один из больших акушерских синдромов. Она возникает вследствие плацентарной недостаточности и приводит к неблагоприятным перинатальным исходам [1]. Основой патогенеза данного состояния являются дисфункция плаценты и ухудшение гемодинамики плода, в дальнейшем приводящие к гипоксии и преждевременным родам [2]. При поздней ЗРП, как правило, преобладают материнские стромально-сосудистые изменения в плаценте, способные стать причиной неблагоприятных исходов не только при данной беременности, но и при последующих [3]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения преждевременные роды являются ведущей причиной гибели детей младше 5 лет, особенно в развивающихся странах, поэтому своевременное родоразрешение крайне важно для улучшения перинатальных исходов [4].

Ультразвуковое исследование, включающее допплерографию с оценкой пульсационных индексов артерии пуповины, средней мозговой артерии и маточной артерии, а также церебро-плацентарного отношения, признано наиболее информативным методом диагностики ЗРП и мониторинга состояния плода [5]. Некоторые исследователи считают, что пуповинно-церебральное отношение (ПЦО, инверсия церебро-плацентарного отношения) является более точным предиктором неблагоприятных исходов [6]. Мнения исследователей расходятся и многие утверждают, что данные показатели допплерографии являются исключительно диагностическими, и ни один критерий не может быть достоверным предиктором преждевременных родов [7–9].

Таким образом, недостаточно изучены количественные ассоциации ультразвуковых показателей и клинико-анамнестических данных для оценки риска гипоксии плода с необходимостью преждевременного родоразрешения [10].

Цель — оценить связь ультразвуковых, клинико-анамнестических показателей и случаев гипоксии плода при поздней ЗРП, требующей преждевременного родоразрешения.

Материалы и методы

Дизайн исследования и источники данных

В результате сплошного когортного исследования, выполненного на базе Перинатального центра Архангельской областной клинической больницы (г. Архангельск) с 2018 по 2022 г., в выборку вошли 314 беременных с подозрением на позднюю ЗРП [11]. Критерии включения: возраст матери от 19 до 45 лет, спонтанно наступившая беременность одним плодом, беременность без пороков развития плода, пренатально диагностированная ЗРП, согласие на участие в исследовании. Впоследствии диагноз «задержка роста плода» ставили на основании консенсуса Delphi (2016). Критерии исключения: беременность двумя и более плодами, пороки развития плода, наступление беременности в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий, отказ от участия в исследовании.

Таким образом, включены 111 женщин с наблюдением до родоразрешения. Группу беременных с преждевременными родами сравнивали с группой женщин со срочными родами по величине (непрерывные переменные) и частоте (категориальные переменные) потенциальных предикторов, взятых из результатов исследования TRUFFLE (2015) и диагностических критериев консенсуса Delphi (2016). Анализируя случаи преждевременных родов при поздней ЗРП, авторы учитывали индуцированные и оперативные роды в сроки беременности от 32⁺⁰ до 36⁺⁶ нед. беременности. Состояние гипоксии плода выявляли с помощью инструментальных методов, включая ультразвуковое исследование и кардиотокографию [5, 12].

Беременные с ЗРП обследованы в полном объеме в соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава России «Нормальная беременность» (2020) и «Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода)» (2022). Гестационную артериальную гипертензию диагностировали при уровне систолического артериального давления 140 мм рт. ст. и более и/или диастолического — 90 мм рт. ст. и более после 20 нед. беременности при помощи двух измерений и более с интервалом не менее 4 ч. При различии результатов на обеих руках ориентировались на более высокие значения. Индекс массы тела рассчитан как отношение показателя веса в килограммах к квадрату роста в метрах. Учтена недостаточная масса тела (менее 18,5 кг/м²). В ходе опроса пациентки и по данным медицинской документации уточнены факты курения и наличия ЗРП при предыдущих беременностях. Варикозное расширение вен нижних конечностей диагностировано с учетом контурирующихся и видимых в положении стоя узловатых и/или извитых подкожных вен диаметром более 3 мм или при ранее проведенном ультразвуковом исследовании нижних конечностей (стадия С2 и более). В результатах посева из цервикального канала при обнаружении 10⁵ КОЕ и более одного типа микроорганизмов диагностирован цервицит.

Ультразвуковое исследование, включающее допплерографию с измерением показателей кровотоков, выполнено с использованием ультразвуковой системы экспертного класса Voluson Е8 (General Electric, США) в Перинатальном центре г. Архангельска.

Точный срок гестации установлен в 9⁺⁰–13⁺⁶ нед. при помощи значения копчико-теменного размера плода (КТР). При выявлении различий результатов данного измерения с менструальным сроком более чем на 5 дней срок гестации корректировали.

В ходе исследования проанализированы сердцебиение плода, объем амниотической жидкости, расположение плаценты. С учетом формулы Хэдлока [13] и центильных таблиц INTERGROWTH-21st [14] оценены ультразвуковые фетометрические показатели. Для оценки объема околоплодных вод измеряли индекс амниотической жидкости и максимального вертикального кармана. Кровоток в артерии пуповины оценивали на свободно расположенной петле пуповины, а кровоток в средней мозговой артерии — проксимальнее места выхода сосуда из Виллизиева круга. При продольном сканировании стенки малого таза исследована функция кровотока в маточных артериях. При выявлении области разделения общей подвздошной артерии ультразвуковой датчик был смещен к боковой стенке матки до получения изображения кровотока маточной артерии. В ходе дальнейшего анализа определено среднее арифметическое пульсационных индексов правой и левой маточных артерий. Пульсационный индекс — это отношение разницы между максимальной систолической и конечной диастолической скоростям к средней скорости кровотока. Церебро-плацентарное отношение рассчитывали как отношение пульсационных индексов средней мозговой артерии и артерии пуповины, а ПЦО — как инверсию числителя и знаменателя церебро-плацентарного отношения. Значения церебро-плацентарного отношения, использованные в ходе исследования, проанализированы с учетом центильных таблиц, предложенных Фондом Медицины Плода (FMF) [15], и клинических рекомендаций «Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода)» 2022 г. [4]. Показатели ПЦО были оценены с помощью референсных значений, отраженных в научной работе G. Acharya и соавт. (2020) [16]. При ультразвуковом исследовании врач не был информирован о наличии сопутствующей патологии у женщины и других факторов риска, не выявлено неблагоприятных последствий у женщины и ребенка.

Статистический анализ

Бинарные факторы риска представлены в виде долей в процентах, а непрерывные — в виде среднего арифметического и стандартного отклонения. Для оценки различий изменений ультразвуковых показателей между группами использован критерий Манна – Уитни. Анализ категориальных значений выполнен с помощью точного критерия Фишера. В дальнейшем был использован многомерный регрессионный анализ Пуассона для оценки связи между потенциальными предикторами и преждевременными родами с расчетом нескорректированных и скорректированных относительных рисков и 95 % доверительных интервалов. Последние оценены с использованием робастных ошибок, более точно отражающих вариабельность коэффициентов регрессии [17]. Основываясь на литературных источниках, в многомерные модели в качестве потенциальных предикторов авторы включали возраст до 25 лет, пульсационные индексы маточной артерии и артерии пуповины, церебро-плацентарное отношение, маловодие, индекс массы тела менее 18,5 кг/м², гестационную артериальную гипертензию, варикозное расширение вен нижних конечностей, курение, цервицит и рождение ребенка с ЗРП в анамнезе. В модель введены ультразвуковые признаки в виде непрерывных переменных, а остальные — в виде бинарных. Затем для создания наиболее достоверной модели переменные отбирали методом пошагового исключения при помощи критерия Вальда и критического уровня значимости 0,05. Анализ данных выполнен с помощью пакета статистических программ Stata 18 (Stata Corp., США) [18].

Результаты

Критериям поздней ЗРП соответствовали 111 (35,4 %) случаев, среди них преждевременные роды вследствие гипоксии плода произошли у 54 (48,6 %) женщин.

Для оценки распространенности определенного признака в общей выборке факторы разделили на клинико-анамнестические (табл. 1), ультразвуковые и допплерографические (табл. 2). В дальнейшем проанализировали количество преждевременных родов с учетом каждого из бинарных признаков.

 

Таблица 1. Распространенность бинарных предикторов гипоксии плода с необходимостью преждевременного родоразрешения у беременных с поздней формой задержки роста плода

Table 1. Prevalence of potential predictors of fetal hypoxia requiring preterm delivery in a sample of pregnant women with late fetal growth restriction

Клинико-анамнестический признак	Распространенность признака, n/nобщ (%)	Преждевременные роды, n/nобщ (%)	Своевременное родоразрешение, n/nобщ (%)	χ2 (степень свободы 1)	Уровень р
Возраст менее 25 лет	33/111 (29,7)	14/33 (42,4)	19/33 (57,6)	0,728	0,393
Маловодие	43/111 (38,7)	18/43 (41,9)	25/43 (58,1)	1,295	0,255
Индекс массы тела менее 18,5 кг/м2	24/111 (21,6)	11/24 (45,8)	13/24 (54,2)	0,097	0,755
Гестационная артериальная гипертензия	46/111 (41,4)	24/46 (52,2)	22/46 (47,8)	0,391	0,531
Варикозное расширение вен нижних конечностей	33/111 (30,0)	19/33 (57,6)	14/33 (42,4)	1,358	0,244
Курение в анамнезе	63/111 (56,8)	33/63 (52,4)	30/63 (47,6)	0,812	0,367
Задержка роста плода в анамнезе	17/111 (15,3)	12/17 (70,6)	5/17 (29,4)	3,868	0,049
Цервицит	39/111 (35,4)	19/39 (48,8)	20/39 (51,3)	0,001	0,991

 

Таблица 2. Среднее арифметическое и стандартное отклонение значений ультразвуковых предикторов преждевременных родов вследствие гипоксии плода в перинатальном периоде у беременных с поздней формой задержки роста плода

Table 2. Arithmetic means and standard deviations for ultrasound predictors of preterm birth due to fetal hypoxia in the perinatal period in a sample of pregnant women with late fetal growth restriction

Ультразвуковой признак	Исходы в перинатальном периоде		Уровень Z*	Уровень р*
	преждевременные роды (n = 54)	своевременное родоразрешение (n = 57)
Пульсационный индекс маточной артерии	1,71 ± 0,91	1,50 ± 0,58	1,133	0,257
Пульсационный индекс артерии пуповины	2,14 ± 0,23	1,92 ± 1,56	0,387	0,699
Пуповинно-церебральное отношение	1,08 ± 0,54	0,72 ± 0,18	–4,017	<0,001
Церебро-плацентарное отношение	1,28 ± 0,26	1,30 ± 0,25	–0,458	0,647

* Рассчитано с помощью критерия Манна – Уитни.

* Calculated using the Mann – Whitney test.

 

При анализе клинико-анамнестических признаков в исследуемой группе наиболее часто отмечали случаи гестационной артериальной гипертензии, варикозного расширения вен нижних конечностей, курения и беременности с ЗРП в анамнезе.

Наиболее выраженное нарушение кровотоков при анализе допплерографических показателей отмечено в случаях преждевременных родов.

Далее объединены все возможные предикторы гипоксии при поздней ЗРП с необходимостью преждевременного родоразрешения и проанализированы нескорректированные и скорректированные относительные риски. Статистически значимые различия достигнуты только по ПЦО и ЗРП в анамнезе (табл. 3).

 

Таблица 3. Относительные риски гипоксии плода с необходимостью преждевременного родоразрешения, основанные на клинико-анамнестических данных и данных ультразвукового допплерографического исследования

Table 3. Relative risks of fetal hypoxia requiring preterm delivery based on clinical data, patient’s history, and Doppler ultrasound data

Признак	нОР	95 % ДИ	сОР	95 % ДИ
Возраст менее 25 лет	0,68	0,41–1,11	0,81	0,46–1,43
Пульсационный индекс маточной артерии	0,97	0,86–1,08	1,07	0,91–1,25
Пульсационный индекс артерии пуповины	0,96	0,86–1,09	0,96	0,81–1,13
Пуповинно-церебральное отношение	1,62	1,21–2,17	1,59	1,11–2,28
Церебро-плацентарное отношение	1,26	0,62–2,55	1,06	0,42–2,66
Маловодие	0,79	0,52–1,20	0,78	0,49–1,24
Индекс массы тела менее 18,5 кг/м2	0,73	0,42–1,27	0,81	0,44–1,50
Гестационная артериальная гипертензия	0,83	0,55–1,25	0,96	0,61–1,50
Варикозное расширение вен нижних конечностей	1,07	0,71–1,61	1,26	0,80–1,98
Курение в анамнезе	1,29	0,86–1,95	1,15	0,75–1,79
Задержка роста плода в анамнезе	1,58	1,08–2,32	1,49	1,00–2,19
Цервицит	0,85	0,56–1,29	0,72	0,45–1,29

Примечание. нОР — нескорректированный относительный риск; сОР — скорректированный относительный риск; ДИ — доверительный интервал.

Note. нОР, crude relative risk; сОР, adjusted relative risk; ДИ, confidence interval.

 

Для получения наиболее парсимоничной модели использован метод пошагового исключения. Финальная модель включала два значимых предиктора (табл. 4), однако низкий коэффициент детерминации модели (псевдо R² = 0,03) не позволяет рекомендовать ее для прогнозирования преждевременных родов на данном этапе исследования.

 

Таблица 4. Результаты моделирования с процедурой последовательного исключения

Table 4. Modeling data using the backward elimination procedure

Признак	Скорректированный относительный риск	95 % доверительный интервал	Уровень р
Пуповинно-церебральное отношение	1,59	1,19–2,11	0,001
Задержка роста плода в анамнезе	1,53	1,07–2,19	0,021

 

Таким образом, результаты исследования выявили значимые предикторы гипоксии плода при поздней ЗРП с необходимостью индуцированных и оперативных преждевременных родов — изменение показателя ПЦО, по данным допплерографического исследования, и наличие ЗРП при предыдущих беременностях у женщины.

Обсуждение

Основной проблемой для врача – акушера-гинеколога при ведении беременности, осложненной ЗРП, является дилемма между пролонгацией беременности для достижения зрелости систем органов плода и преждевременным родоразрешением, так как высок риск смерти в перинатальном периоде [19].

Факторы риска, обнаруженные в исследовании, являются основой патогенеза развития ЗРП и преждевременных родов вследствие прогрессирующей гипоксии плода. Данные исследования соответствуют результатам в работах других ученых [20–21].

Метод ультразвукового исследования с оценкой маточно-, фето-плацентарного и плодового кровотоков по-прежнему универсален для диагностики ЗРП и состояния плода [19].

Важными предикторами гипоксии плода с необходимостью преждевременного родоразрешения при поздней ЗРП в настоящей работе были изменения ПЦО, впоследствии вызвавшие выраженный дистресс плода. В исследовании N. Valino и соавт. (2016) при учете показателей маточной артерии, артерии пуповины и уровня плацентарного фактора роста (PIGF) отмечена высокая вероятность преждевременных родов в будущем. У каждой второй женщины при отклонении данных критериев от нормы происходили преждевременные роды в течение 7 дней [21].

Важная роль ПЦО при поздней ЗРП подтверждена итогами исследований в рамках проекта TRUFFLE и других научных работ [10, 22].

При поздней ЗРП есть отклонения показателей обеих составляющих ПЦО: артерии пуповины и средней мозговой артерии. Прежде чем произойдет снижение конечной диастолической скорости кровотока в артерии пуповины, будет нарушен кровоток около одной трети площади ворсинчатого дерева [19]. Нулевой или обратный конечный диастолический кровоток в артерии пуповины свидетельствует о плацентарной недостаточности 50–70 % ворсинчатого дерева и развитии гипоксии [19]. Вследствие обструкции артерии пуповины и сосудистого стаза может произойти тромбоз артерии пуповины.

Во многих научных работах у ПЦО отмечена большая прогностическая значимость при поздней ЗРП, чем у других показателей [10, 23]. В многоцентровом исследовании B. Mylrea-Foley и соавт. (2023) отклонение данного критерия было связано с неблагоприятными исходами новорожденных при родоразрешении до 35 нед. гестации [24].

Тем не менее мнения расходятся, и некоторые ученые склоняются к тому, что показатель ПЦО не информативен в качестве предиктора исходов и его использование в клинической практике нецелесообразно [9, 25].

В ходе гистологического исследования плацент женщин с преждевременными родами определены признаки материнских стромально-сосудистых нарушений, ассоциированных с гипертоническими расстройствами, ЗРП и отслойкой плаценты. В научной работе L. Visser и соавт. (2021) более чем у половины женщин в анамнезе были очень ранние преждевременные роды. В 20,9 % случаев отмечены материнские стромально-сосудистые изменения в плаценте, из них более чем в 50 % случаев диагностирована ЗРП [3]. Данные гистологических изменений в плаценте часто связаны с хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы у беременных с ЗРП, подверженных декомпенсации.

Таким образом, выявленные факторы риска обосновывают необходимость более тщательного наблюдения и своевременного родоразрешения в ранние сроки при поздней ЗРП.

В исследовании есть ряд ограничений. Отмечена недостаточная статистическая мощность для выявления слабых связей, несмотря на использование сплошной выборки. Данная ситуация вызвана тем, что научная работа была проведена на базе одного стационара за ограниченный период времени. В ходе потенциальных многоцентровых исследований возможна вариативность результатов при увеличении количества участников.

Тем не менее в исследовании продемонстрирована потенциально высокая практическая значимость клинико-анамнестических и инструментальных данных для будущих исследований, посвященных разработке прогностических моделей неблагоприятных исходов при поздней ЗРП. Следует отметить, что комбинированная оценка показателей свидетельствует о комплексном анализе и индивидуализированном подходе при каждом случае беременности с ЗРП. Выявлено, что анамнестические критерии у матери так же значимы при прогнозировании индуцированных и оперативных преждевременных родов, как и ультразвуковые. Данные соответствуют результатам исследования M. Fiolna и соавт. (2019). В нем сочетание клинико-анамнестических факторов, включающих возраст, массу тела, расовое происхождение, акушерский анамнез при предыдущих беременностях, преэклампсию, срок гестации и объем околоплодных вод, позволило выявить около 40 % беременностей, подлежащих оперативному родоразрешению кесаревым сечением вследствие дистресса плода [26].

В настоящем исследовании впервые оценена прогностическая значимость ПЦО при преждевременных родах. В дальнейшем необходимо проводить более крупные исследования для подтверждения оценки полученных результатов и изучения возможности прогнозирования преждевременного родоразрешения при поздней ЗРП в клинической практике.

Заключение

Факторами, значимо связанными с гипоксией плода при поздней ЗРП с необходимостью преждевременного родоразрешения в изучаемой совокупности, были отклонения ПЦО и ЗРП в анамнезе. Увеличение ПЦО на единицу было связано с увеличением риска преждевременных родов в среднем на 59 %, а наличие ЗРП в анамнезе повышало риск изучаемого исхода в среднем на 53 %. Низкий коэффициент детерминации пока не позволяет рекомендовать модель для прогнозирования в практическом акушерстве. Полученные результаты необходимо оценить в более крупных многоцентровых исследованиях для последующего создания валидных прогностических моделей с достаточными уровнями чувствительности и специфичности и использования модели прогнозирования в клинической практике.

Дополнительная информация

Вклад авторов. Е.А. Щербакова — обзор литературы, сбор и обработка материала, формальный анализ, написание текста; Н.Г. Истомина — анализ данных, написание текста; А.Н. Баранов, А.М. Гржибовский — формальный анализ, редактирование. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой ее части.

Этический комитет. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом Северного государственного медицинского университета (№ 02/03-21 от 31.03.2021). Все участники исследования добровольно подписали форму информированного согласия до включения в исследование.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Все данные, полученные в настоящем исследовании, доступны в статье.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

Additional information

Author contributions. Е.А. Shcherbakova, literature review, data collection, formal analysis, text writing; N.G. Istomina, formal analysis, text writing; A.N. Baranov, formal analysis, editing; A.M. Grjibovski, formal analysis, editing. All authors approved the manuscript (version for publication) and agreed to be responsible for all aspects of the work, ensuring proper consideration and resolution of issues related to the accuracy and integrity of any part thereof.

Ethics approval. The present study was approved by the local Ethics Committee of the Northern State Medical University (No. 02/03-21 dated 31.03.2021). All the research participants voluntarily signed the informed consent prior to research entry.

Funding sources. No funding.

Disclosure of interests. The authors have no relationships, activities or interests for the last three years related with for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality. When creating this article, the authors did not use previously published information (text, illustrated materials, data).

Data availability statement. All the data obtained in this study is available in the article.

Generative AI. Generative AI technologies were not used for this article creation.

Provenance and peer-review. This article was sent to the journal on an initiative basis and reviewed according standard procedure. Two external reviewers, editorial board member and the scientific editor of the journal were involved into the reviewing.

About the authors

Elizaveta A. Shcherbakova

Northern State Medical University

Email: liza140395@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-6297-4415
SPIN-code: 3368-0356

postgraduate student

Russian Federation, Arkhangelsk

Natalya G. Istomina

Northern State Medical University

Email: nataly.istomina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9214-8923
SPIN-code: 3839-9145

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Arkhangelsk

Alexey N. Baranov

Northern State Medical University

Email: a.n.baranov2011@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2530-0379
SPIN-code: 5935-5163

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Arkhangelsk

Andrej M. Grjibovski

Northern State Medical University; Northern (Arctic) Federal University; M.K. Ammosov North-Eastern Federal University

Author for correspondence.
Email: andrej.grjibovski@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5464-0498

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Arkhangelsk; Arkhangelsk; Yakutsk

References

Supplementary files