Новый метод лечения преждевременной недостаточности яичников, основанный на воздействии омавелоксолона (RTA 408) на митохондриальную функцию гранулезных клеток

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Преждевременная недостаточность яичников — синдром, характеризующийся вторичной гипергонадотропной недостаточностью яичников и снижением их функции в возрасте до 40 лет, приводящий к нарушению репродуктивной функции, метаболическим изменениям, снижению качества жизни женщины. Накопление активных форм кислорода ингибирует дыхательную цепь и приводит к митохондриальной дисфункции и усилению окислительного стресса — прямым триггерам преждевременной недостаточности яичников. На сегодняшний день нет универсального метода профилактики, а существующие методы лечения могут только скомпенсировать клинические симптомы, но не восстановить утраченный овариальный резерв.

Цель — разработать новый способ лечения преждевременной недостаточности яичников на основании экспериментальной модели гранулезных клеток яичника с использованием омавелоксолона (RTA 408).

Материалы и методы. После формирования клеточной модели преждевременной недостаточности яичников согласно существующей методике культивирования гранулезных клеток яичника крысы линии Wistar (патент RU 2 815 539 C1, 2023 г.) исследуемые клетки на покровных стеклах разделены на три группы (по три покровных стекла). В 1-й группе (сравнения) выполняли пять этапов субкультивирования и обработки циклофосфамидом с обеспечением рабочей концентрации в ростовой среде 0,1 мг/мл с последующим инкубированием в течение 6 ч. Во 2-й группе (основной) применены добавление 2 мкл/мл RTA 408 и инкубация в течение 1 ч после пяти этапов субкультивирования и обработки циклофосфамидом с обеспечением рабочей концентрации в ростовой среде 0,1 мг/мл с последующим инкубированием в течение 6 ч. В 3-й группе (контрольной) выполнено пять этапов субкультивирования.

Результаты. На фоне применения омавелоксолона (RTA 408) отмечены статистически значимое повышение содержания глутатиона в гранулезных клетках, снижение уровня активных форм кислорода по сравнению с показателями как в контрольной группе, так и в группе сравнения. Это доказывает антиоксидантный и противовоспалительный эффекты препарата и перспективы его использования при лечении преждевременной недостаточности яичников. Заявляемый способ расширяет арсенал средств лечения этого заболевания, позволяет избежать применения гормональных препаратов, хирургических вмешательств и связанных с ними побочных эффектов и осложнений.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Карина Анзоровна Закураева

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: zakuraevak@icloud.com
ORCID iD: 0000-0002-8128-306X
SPIN-код: 5215-7869

MD

Россия, Санкт-Петербург

Мария Игоревна Ярмолинская

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: m.yarmolinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6551-4147
SPIN-код: 3686-3605

д-р мед. наук, профессор, профессор РАН

Россия, Санкт-Петербург

Андрей Юрьевич Винокуров

Орловский государственный университет им. И.С. Тургенева

Email: vinokurovayu@oreluniver.ru
ORCID iD: 0000-0001-8436-1353
SPIN-код: 5518-3107

канд. техн. наук

Россия, Орел

Марина Юрьевна Погонялова

Орловский государственный университет им. И.С. Тургенева

Автор, ответственный за переписку.
Email: mpogonalova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6919-0728
SPIN-код: 1300-9791
Россия, Орел

Список литературы

  1. Адамян Л.В., Дементьева В.О., Асатурова А.В. Комплексное лечение преждевременной недостаточности яичников с использованием хирургических технологий. Критерии отбора пациенток: собственный опыт на основании ведения более 100 больных // Проблемы репродукции. 2022. Т. 28, № 4. С. 106–114. EDN: SDPGOP doi: 10.17116/repro202228041106
  2. Li M., Zhu Y., Wei J., et al. The global prevalence of premature ovarian insufficiency: a systematic review and meta-analysis // Climacteric. 2022. Vol. 26, N 2. P. 95–102. doi: 10.1080/13697137.2022.2153033
  3. Llarena N., Hine C. Reproductive longevity and aging: geroscience approaches to maintain long-term ovarian fitness // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2021. Vol. 76, N 9. P. 1551–1560. doi: 10.1093/gerona/glaa204
  4. Tilly JL. Commuting the death sentence: how oocytes strive to survive // Nat Rev Mol Cell Biol. 2001. Vol. 2, N 11. P. 838–848. doi: 10.1038/35099086
  5. Zhou J., Peng X., Mei S. Autophagy in ovarian follicular development and atresia // Int J Bio Sci. 2019. Vol. 15, N 4. P. 726–737. doi: 10.7150/ijbs.30369
  6. Fernando W., Vincent A., Magraith K. Premature ovarian insufficiency and infertility // Aust J Gen Pract. 2023. Vol. 52, N 1–2. P. 32–38. doi: 10.31128/ajgp-08-22-6531
  7. Zhang S., Zhu D., Mei X., et al. Advances in biomaterials and regenerative medicine for primary ovarian insufficiency therapy // Bioact Mater. 2021. Vol. 6, N 7. P. 1957–1972. doi: 10.1016/j.bioactmat.2020.12.008
  8. Zheng Q., Fu X., Jiang J., et al. Umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation prevents chemotherapy-induced ovarian failure via the NGF/TrkA pathway in rats // BioMed Res Int. 2019. Vol. 2019. ID: e6539294. doi: 10.1155/2019/6539294
  9. Fink K.D., Rossignol J., Crane A.T., et al. Transplantation of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells into the striata of R6/2 mice: behavioral and neuropathological analysis // Stem Cell Res Ther. 2013. Vol. 4, N 5. P. 130. doi: 10.1186/scrt341
  10. Wang Z., Wei Q., Wang H., et al. Mesenchymal stem cell therapy using human umbilical cord in a rat model of autoimmune-induced premature ovarian failure // Stem Cells International. 2020. Vol. 2020. P. 1–13. doi: 10.1155/2020/3249495
  11. Shareghi-oskoue O., Aghebati-Maleki L., Yousefi M. Transplantation of human umbilical cord mesenchymal stem cells to treat premature ovarian failure // Stem Cell Res Therapy. 2021. Vol. 12, N 1. P. 454. doi: 10.1186/s13287-021-02529-w
  12. Патент РФ на изобретение № 2660587 / 06.07.2018. Елистратов П.А., Краснов М.С., Ильина А.П., и др. Белково-пептидный комплекс, повышающий жизнеспособность фолликулов в яичниках млекопитающих. Режим доступа: https://yandex.ru/patents/doc/RU2660587C1_20180706?ysclid=m2vmpfq4g015576818 Дата обращения: 28.11.2024
  13. Патент РФ на изобретение № 2629871 / 04.09.2017. Юдин С.М., Лунин В.Г., Советкин С.В., и др. Препарат для стимуляции фолликулогенеза и способ его применения. EDN: ZTZFQL Режим доступа: https://yandex.ru/patents/doc/RU2629871C1_20170904 Дата обращения: 28.11.2024
  14. Патент РФ на изобретение № 2785397 / 07.12.2022. Боровская Т.Г., Вычужанина А.В., Григорьева В.А., и др. Средство для коррекции повреждений яичников, вызванных цитостатическим воздействием. EDN: VXAMVA Режим доступа: https://patenton.ru/patent/RU2785397C1?ysclid=m2vmwkdbve893482532 Дата обращения: 28.11.2024
  15. Яворовская К.А., Иванец Т.Ю., Колодько В.Г. Особенности фолликулогенеза, раннего эмбриогенеза и беременности раннего срока у женщин с исходной гиперпродукцией СТГ в программе ЭКО // Проблемы репродукции. 2010. № 5. С. 72–74.
  16. Патент РФ на изобретение № 2492866 / 20.09.2013. Куй Л.Ю. Способы созревания фолликулов яичника in vitro. EDN: SDKGKF Режим доступа: https://patents.google.com/patent/RU2492866C2/ru Дата обращения: 28.11.2024
  17. Kawamura K., Cheng Y., Suzuki N., et al. Hippo signaling disruption and Akt stimulation of ovarian follicles for infertility treatment // Proc Natl Acad Sci USA. 2013. Vol. 110, N 43. P. 17474–17479. doi: 10.1073/pnas.1312830110
  18. Díaz-García C., Herraiz S., Pamplona L., et al. Follicular activation in women previously diagnosed with poor ovarian response: a randomized, controlled trial // Fertil Steril. 2022. Vol. 117, N 4. P. 747–755. doi: 10.1016/j.fertnstert.2021.12.034
  19. Патент РФ на изобретение № 2759168 / 09.11.2021. Гаспаров А.С., Дмитриева Н.В., Дубинская Е.Д., и др. Способ активации функции яичников при сниженном овариальном резерве. EDN: ONJZHU Режим доступа: https://new.fips.ru/registers-doc-view/fips_servlet?DB=RUPAT&DocNumber=2759168&TypeFile=html Дата обращения: 28.11.2024
  20. Патент РФ на изобретение № 2754060 / 06.07.2018. Гаспаров А.С., Дубинская Е.Д., Колесникова С.Н., Романова Н.В., Холбан И.В. Способ хирургической активации функции яичников при низком овариальном резерве. Режим доступа: https://patents.google.com/patent/RU2754060C1/ru Дата обращения: 28.11.2024
  21. Патент РФ на изобретение № 2748246 / 21.05.2021. Адамян Л.В., Смольникова В.Ю., Асатурова А.В., и др. Одноэтапный хирургический метод активации функции яичников для лечения преждевременной недостаточности яичников и восстановления овариальной функции. Режим доступа: https://patents.s3.yandex.net/RU2748246C1_20210521.pdf Дата обращения: 28.11.2024
  22. Патент РФ на изобретение № 2418604 / 27.11.2007. Гужон Ален, Луме Эрнест. Способ регулирования фолликулярного резерва яичника, способ лечения отклонений в росте покоящихся фолликулов у женщин, средство стимуляции развития фолликулов и средство определения влияния соединений на ускорение или замедление роста фолликулов при проведении токсикологических испытаний (варианты). Режим доступа: https://patentimages.storage.googleapis.com/24/10/e4/589c1ae50217a7/RU2418604C2.pdf Дата обращения: 28.11.2024
  23. Патент РФ на изобретение № 2815539 / 18.03.2024. Ярмолинская М.И., Закураева К.А., Винокуров А.Ю., и др. Способ создания клеточной модели преждевременной недостаточности яичников на крысах линии Wistar. Режим доступа: https://patenton.ru/patent/RU2815539C1?ysclid=m3ccb9513d579822671 Дата обращения: 28.11.2024
  24. Chen Y., Zhao Y., Miao C., et al. Quercetin alleviates cyclophosphamide-induced premature ovarian insufficiency in mice by reducing mitochondrial oxidative stress and pyroptosis in granulosa cells // J Ovarian Res. 2022. Vol. 15, N 1. P. 138. doi: 10.1186/s13048-022-01080-3
  25. Xiao Q., Zhao Y., Ma L., et al. Orientin reverses acetaminophen-induced acute liver failure by inhibiting oxidative stress and mitochondrial dysfunction // J Pharmacol Sci. 2022. Vol. 149, N 1. P. 11–19. doi: 10.1016/j.jphs.2022.01.012
  26. Seli E., Wang T., Horvath T.L. Mitochondrial unfolded protein response: a stress response with implications for fertility and reproductive aging // Fertil Steril. 2019. Vol. 111, N 2. P. 197–204. doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.11.048
  27. Tarin J.J. Cell cycle: aetiology of age-associated aneuploidy: a mechanism based on the “free radical theory of ageing” // Hum Reprod. 1995. Vol. 10, N 6. P. 1563–1565. doi: 10.1093/humrep/10.6.1563
  28. Shi L., Zhang J., Lai Z., et al. Long-term moderate oxidative stress decreased ovarian reproductive function by reducing follicle quality and progesterone production // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 9. ID: e0162194. doi: 10.1371/journal.pone.0162194
  29. Zhang J., Wang X., Vikash V., et al. ROS and ROS-mediated cellular signaling // oxidative medicine and cellular longevity. 2016. Vol. 2016. P. 1–18. doi: 10.1155/2016/4350965
  30. Sahoo B.M., Banik B.K., Borah P., et al. Reactive Oxygen Species (ROS): key components in cancer therapies // Anticancer Agents Med Chem. 2022. Vol. 22, N 2. P. 215–222. doi: 10.2174/1871520621666210608095512
  31. Franasiak J.M., Forman E.J., Hong K.H., et al. The nature of aneuploidy with increasing age of the female partner: a review of 15,169 consecutive trophectoderm biopsies evaluated with comprehensive chromosomal screening // Fertil Steril. 2014. Vol. 101, N 3. P. 656–663.e1. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.11.004
  32. Iqubal A., Iqubal M.K., Sharma S., et al. Molecular mechanism involved in cyclophosphamide-induced cardiotoxicity: old drug with a new vision // Life Sci. 2019. Vol. 218. P. 112–131. doi: 10.1016/j.lfs.2018.12.018
  33. Pimenta G.F., Awata W.M.C., Orlandin G.G., et al. Melatonin prevents overproduction of reactive oxygen species and vascular dysfunction induced by cyclophosphamide // Life Sci. 2024. Vol. 338. ID: 122361. doi: 10.1016/j.lfs.2023.122361
  34. Sheng Y., Chen Y.J., Qian Z.M., et al. Cyclophosphamide induces a significant increase in iron content in the liver and spleen of mice // Hum Exp Toxicol. 2020. Vol. 39, N 7. P. 973–983. doi: 10.1177/0960327120909880
  35. Hsueh A.J.W., Kawamura K., Cheng Y., et al. Intraovarian control of early folliculogenesis // Endocr Rev. 2015. Vol. 36, N 1. P. 1–24. doi: 10.1210/er.2014-1020
  36. Wang R., Wang W., Wang L., et al. FTO protects human granulosa cells from chemotherapy-induced cytotoxicity // Reprod Bio Endocrinol. 2022. Vol. 20, N 1. P. 39. doi: 10.1186/s12958-022-00911-8
  37. Marí M., Morales A., Colell A., et al. Mitochondrial glutathione, a key survival antioxidant // Antioxid Redox Signal. 2009. Vol. 11, N 11. P. 2685–2700. doi: 10.1089/ars.2009.2695
  38. Morris G., Anderson G., Dean O., et al. The glutathione system: a new drug target in neuroimmune disorders // Mol Neurobiol. 2014. Vol. 50, N 3. P. 1059–1084. doi: 10.1007/s12035-014-8705-x
  39. Lushchak V.I. Glutathione homeostasis and functions: potential targets for medical interventions // J Amino Acids. 2012. Vol. 2012. P. 1–26. doi: 10.1155/2012/736837
  40. Lu G.D., Shen H.M., Chung M.C.M., et al. Critical role of oxidative stress and sustained JNK activation in aloe-emodin-mediated apoptotic cell death in human hepatoma cells // Carcinogenesis. 2007. Vol. 28, N 9. P. 1937–1945. doi: 10.1093/carcin/bgm143
  41. Franco R., Cidlowski J.A. Apoptosis and glutathione: beyond an antioxidant // Cell Death Differ. 2009. Vol. 16, N 10. P. 1303–1314. doi: 10.1038/cdd.2009.107
  42. Franco R., Panayiotidis M.I., Cidlowski J.A. Glutathione depletion is necessary for apoptosis in lymphoid cells independent of reactive oxygen species formation // J Biol Chem. 2007. Vol. 282, N 42. P. 30452–30465. doi: 10.1074/jbc.M703091200
  43. Jones D.P. Extracellular redox state: refining the definition of oxidative stress in aging // Rejuvenation Res. 2006. Vol. 9, N 2. P. 169–181. doi: 10.1089/rej.2006.9.169
  44. Jones D.P., Go Y.M., Anderson C.L., et al. Cysteine/cystine couple is a newly recognized node in the circuitry for biologic redox signaling and control // FASEB J. 2004. Vol. 18, N 11. P. 1246–1248. doi: 10.1096/fj.03-0971fje
  45. Bertrand R.L. Iron accumulation, glutathione depletion, and lipid peroxidation must occur simultaneously during ferroptosis and are mutually amplifying events // Med Hypotheses. 2017. Vol. 101. P. 69–74. doi: 10.1016/j.mehy.2017.02.017
  46. Latunde-Dada G.O. Ferroptosis: role of lipid peroxidation, iron and ferritinophagy // Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2017. Vol. 1861, N 8. P. 1893–1900. doi: 10.1016/j.bbagen.2017.05.019
  47. Yang W.S., Stockwell B.R. Ferroptosis: death by lipid peroxidation // Trends Cell Biol. 2016. Vol. 26, N 3. P. 165–176. doi: 10.1016/j.tcb.2015.10.014
  48. Araújo É. de S., Garcia R.S., Dambrós B., et al. Impacto da suplementação de vitamina C sobre níveis de peroxidação lipídica e glutationa reduzida em tecido hepático de camundongos com imunossupressão induzida por ciclofosfamida // Revista de Nutrição. 2016. Vol. 29, N 4. P. 579–587. doi: 10.1590/1678-98652016000400012
  49. Friedman H.S., Colvin O.M., Aisaka K., et al. Glutathione protects cardiac and skeletal muscle from cyclophosphamide-induced toxicity // Cancer Res. 1990. Vol. 50, N 8. P. 2455–2462.
  50. Zhang H., Davies K.J.A., Forman H.J. Oxidative stress response and Nrf2 signaling in aging // Free Radical Biol Med. 2015. Vol. 88. P. 314–336. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.05.036
  51. Di Emidio G., Falone S., Vitti M., et al. SIRT1 signalling protects mouse oocytes against oxidative stress and is deregulated during aging // Hum Reprod. 2014. Vol. 29, N 9. P. 2006–2017. doi: 10.1093/humrep/deu160
  52. Pan H., Guan D., Liu X., et al. SIRT6 safeguards human mesenchymal stem cells from oxidative stress by coactivating NRF2 // Cell Res. 2016. Vol. 26, N 2. P. 190–205. doi: 10.1038/cr.2016.4
  53. Li G.H., Li Y.R., Jiao P., et al. Therapeutic potential of salviae miltiorrhizae radix et rhizoma against human diseases based on activation of Nrf2-mediated antioxidant defense system: bioactive constituents and mechanism of action // Oxid Med Cell Longev. 2018. Vol. 2018. ID: 7309073. doi: 10.1155/2018/7309073
  54. Akino N., Wada-Hiraike O., Isono W., et al. Activation of Nrf2/Keap1 pathway by oral Dimethylfumarate administration alleviates oxidative stress and age-associated infertility might be delayed in the mouse ovary // Reprod Biol Endocrinol. 2019. Vol. 17, N 1. P. 23. doi: 10.1186/s12958-019-0466-y
  55. Slocum S.L., Kensler T.W. Nrf2: control of sensitivity to carcinogens // Arch Toxicol. 2011. Vol. 85, N 4. P. 273–284. doi: 10.1007/s00204-011-0675-4
  56. Chen H., Song L., Xu X., et al. The effect of icariin on autoimmune premature ovarian insufficiency via modulation of Nrf2/HO-1/Sirt1 pathway in mice // Reprod Biol. 2022. Vol. 22, N 2. P. 100638–100638. doi: 10.1016/j.repbio.2022.100638
  57. Reisman S.A., Lee C.Y.I., Meyer C.J., et al. Topical application of the synthetic triterpenoid RTA 408 protects mice from radiation-induced dermatitis // Rad Res. 2014. Vol. 181, N 5. P. 512. doi: 10.1667/rr13578.1

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Уровень активных форм кислорода в гранулезных клетках

Скачать (74KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Уровень восстановленного глутатиона в гранулезных клетках

Скачать (111KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Интенсивность окрашивания, отражающая уровень восстановленного глутатиона в гранулезных клетках

Скачать (317KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2024


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 66759 от 08.08.2016 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия Эл № 77 - 6389 от 15.07.2002 г.