Use tibolone (livial) at patients with klimacteric cardiopathie

Full Text

В работе представлены собственные данные и аналитическое обсуждение о возможности применения заместительной гормональной терапии (ЗГТ)тиболоном (ливиалом) у пациенток с климактерической кардиопатией.

В результате исследований установлено, что тиболон способствует улучшению сократимости миокарда и снижает степень его гипертрофии; нормализации внутрисердечного и внутрисосудистого кровотока, улучшению активного расслабления левого желудочка и повышению эластичности крупных артерий. Наблюдается тенденция к нормализации, а на ранних стадиях климактерической гипертензии - нормализация артериального давления, а также улучшение трофики миокарда, повышение его электрической стабильности и снижение аритмогенности; усиление антикоагуляционного и снижение прокоагуляционного потенциала крови с улучшением микроциркуляции.

Полученные данные указывают на обоснованность и необходимость ЗГТ тиболоном у женщин с климактерической кардиопатией.

Общебиологическая роль эстрогенных гормонов не ограничивается контролем формирования и регуляцией репродуктивной функции женского организма. Их влияние распространяется на все системы человека, включая сердечно-сосудистую. Клинические наблюдения свидетельствуют о выраженных изменениях сердечно-сосудистой деятельности при физиологических и патологических колебаниях уровня женских половых гормонов.

Отмечены значительные функционально-метаболические сдвиги в сердечной активности у женщин в климактерическом периоде, во время использования средств гормональной контрацепции (особенно «старых», с высоким содержанием эстрогендв), после овариоэктомии, при воздействии радиоактивного облучения [1, 2].

Стенокардия, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, прогрессирование атеросклероза, артериальная гипертензия у женщин до определенного возраста встречаются реже, чем у мужчин, а затем частота этих заболеваний резко возрастает. Кроме того в перименопаузе возникают ас- теновегетативные явления, сочетающиеся с выраженными кардиальными жалобами, хотя при этом не диагностируются перечисленные выше заболевания.

Переломным моментом между периодами низкой и высокой вероятности кардиологических заболеваний является наступление менопаузы — прекращение функции яичников. Этот факт позволяет высказать предположение о защитной роли половых гормонов по отношению к перечисленным заболеваниям. В последние годы дискутируется вопрос о целесообразности использования эстрогенов не только для устранения негативных кардиальных и вазомоторных симптомов в менопаузе, но и для первичной и вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний у женщин, находят,ихся в климактерическом периоде [3, 4].

Концепция о протекторном влиянии эстрогенных лекарственных препаратов базируется на обширном клиническом материале, свидетельствующем о способности эстрогенов предотвращать и задерживать прогрессирование ИБС, артериальной гипертонии, пароксизмальных форм нарушения сердечного ритма, атеросклероза, главным образом у женщин с дефицитом эстрогена. Правильно дозированное лечение эстрогенными препаратами снижает риск формирования и прогрессирования ИБС, гипертонической болезни, увеличивает продолжительность жизни больных, снижает частоту инфарктов миокарда [5].

Показано, что даже после аортокоронарного шунтирования заместительная терапия эстрогенами значимо улучшает выживаемость женщин, находящихся в менопаузе [6]. Риск развития побочных эффектов эстрогенных гормонов снижается при добавлении к ним прогестинов [7].

В развитии кардиальных симптомов менопаузы ведущая роль в настоящее время отводится атеросклеротической реконструкции крупных и резистивных сосудов (увеличению вязкости крови и ухудшению микроциркуляции), повышению чувствительности сосудистого русла к симпатически стимулам, что приводит к росту периферического сосудистого сопротивления. Вероятными точками приложения заместительной терапии в менопаузе могут являться почти все из перечисленных факторов. Указанные факты послужили побудительным мотивом для нашего исследования.

Для оценки возможных эффектов заместительной терапии на сердечно-сосудистую систему использовался синтетический препарат тиболон (ливиал) со слабыми эстрогенными, прогестагенными и андрогенными свойствами. Целью исследования явилось изучение действия терапии тиболоном сердечно-сосудистых заболеваний в пост менопаузальном периоде.

Обследовано 17 женщин в постменопаузе. Все обследованные жаловались на приливы, головокружения, слабость, утомляемость, головные боли, раздражительность, потливость. Кроме того, у них отмечались симптомы климактерической кардиопатии (боли и неприятные ощущения в области сердца, ощущения нарушений сердечного ритма в виде перебоев, замираний, сердцебиений). Обследованные указывали на временную связь симптомокомплекса патологии сердечно-сосудистой системы с началом климактерического периода. До начала терапии никто из пациенток не принимал гормональных препаратов и средств сердечно-сосудистой направленности.

Среднее время, прошедшее после последнего менструального цикла у обследованных, составило 14.4 месяца (от 10 до 18 месяцев). У 12 пациенток диагностирована климактерическая кардиопатия с синдромом артериальной гипертензии, у 7 пациенток кардиальные проявления климакса сочетались с частыми политопными экстрасистолами, а у 2 женщин — с пароксизмальными на - рушениями сердечного ритма по типу мерцательной тахиаритмии. У всех пациенток проводилась дифференциальная диагностика по синдрому поражения сердечной мышцы и исключены такие заболевания, как ишемическая болезнь сердца, миокардиты инфекционной и другой этиологии, гипертрофическая и дилатационная кардиомиопатии, атеросклеротический и миокардитический кардиосклероз. Средний возраст пациенток составил 52.2 года. Все пациентки обследованы до начала терапии и после истечения трехмесячного курса лечения тиболоном.

Исследовано влияние тиболона на параметры центральной, периферической и внутрисердечной гемодинамики, показатели липидного обмена и реологии крови. Препарат тиболон принимался по рекомендованной схеме: 1 таблетка ежедневно в течение 3-х месяцев.

Перед началом лечения и через три месяца после терапии с помощью специального опросника оценивали степень выраженности следующих субъективных симптомов: сердечные боли, головокружения, приливы, затруднение способности к концентрации, головная боль, раздражительность, депрессия, тревожность, бессонница, астения, миальгии, артральгии, потливость, снижение либидо.

Все симптомы оценивались по следующей шкале:

О — отсутствует,

• — слабо выражен,
• — умеренно выражен,
• — резко выражен.

Системную гемодинамику оценивали с использованием ультразвукового исследования сердца и сосудов; допплерографии внутрисердечного и внутрисосудистого кровотока; общей и региональной реографии (реовазографии предплечий и голеней и реоэнцефалографии); электрокардиографии; тахоосциллографии. Исследование реологических свойств крови проводилось на основании тромбоэластограммы. Липидный (общий холестерин, триглицериды, холестерин липопротеидов низкой, очень низкой и высокой плотности), белковый и электролитный (калий, натрий, кальций, магний, фосфор) профили крови оценивались общепринятыми биохимическими методами. Гормональный баланс исследовался радиоиммунными методами и включал определение концентрации эстрадиола, прогестерона, тестостерона, инсулина, три- и тетрайодтиронина. Все данные фиксировались в формализованной истории болезни.

На фоне терапии все исследуемые отметили снижение частоты и выраженности «приливов» (с 2.98±0.21 до 2.01±0.12 баллов, р<0.05), выраженности головокружений (с 2.91 ±0.20 до 1.81 ±0.18 баллов, р< 0.05), интенсивности головных болей ( с 2.75±0.14 до 2.02±0.15 баллов, р<0.05). Степень интенсивности, частота возникновения и длительность сердечных болей значительно снижались после терапии тиболоном. Значительно улучшалось настроение пациенток и снижался уровень депрессии (р<0.01), что проявлялось в повышении настроения, снижении раздражительности и плаксивости, других эмоциональных и вегетативных реакций.

Показатели артериального давления у обследованных женщин с артериальной гипертензией, измеряемые тахоосциллографически, изменялись недостоверно. Так, систолическое АД до лечения составило 160.6±4.4 мм рт. ст., после лечения — 155.6±3.6 мм рт. ст. (в контроле — 119.6±2.4 ммрт. ст.). Диастолическое АД до лечения составило 95.7±3.4ммрт. ст., после терапии — 92.35±2.3 мм рт. ст. (в контроле 75.1±1.1 мм рт. ст.). Среднее АД составило до лечения

111.4±3.6 мм рт. ст., после курса терапии — 107.6±3.4ммрт. ст. (у здоровых — 89.5±1.6 мм рт. ст.).

Эти данные свидетельствуют о тенденции к снижению АД у пациенток с гипертензией в климактерическом периоде. Как известно, артериальное давление повышается не только за счет повышения периферического сопротивления, но и за счет реконструкции резистивных сосудов (утолщение стенки с уменьшением отношения просвет/общая площадь поперечного сечения). Данные о модулирующем влиянии эстрогенов на медиоинтимальную гиперплазию в указанном смысле объясняют влияние тиболона на уровень АД.

Кроме реконструкции резистивных артерий у пациенток с климактерической перестройкой происходит и реконструкция крупных артериальных стволов (повышение их. ригидности, снижение растяжимости и эластичности), что также повышает риск развития артериальной гипертензии.

Эти процессы связаны с возрастными процессами в целом и в сосудистой стенке в частности, что имеет место в климактерическом периоде. Поэтому весьма вероятно, что улучшение комплайенса крупных артерий под действием тиболона улучшает демпфирующие свойства крупных артериальных стволов и снижает напряженность связи сердечный выброс — периферическое сопротивление, а следовательно уменьшает проявление артериальной гипертонии.

Ухудшение реологических свойств крови и микроциркуляции в последние годы рассматривается также в качестве одной из ведущих причин повышения артериального давления. Гемореологические эффекты тиболона уже являются доказанными. Кроме приведенных доказательств мы отметили достоверную корреляционную зависимость между степенью снижения артериального давления и уменьшения про- коагуляционного потенциала крови (г = 0.56 — 0.62, р< 0.05).

Наиболее выраженная динамика АД отмечена у пациенток в начальной фазе постменопаузы, когда наблюдались наиболее выраженные вегетативные сосудистые реакции. Это, на наш взгляд, объясняется тем, что множество вегетативных реакций и астеноневротические проявления на фоне климакса влияют на регуляцию сосудистого тонуса и участвуют в формировании артериальной гипертензии. Ранняя коррекция постменопаузальных невротических проявлений может обусловливать описанное гипотензивное влияние. Кроме того, коррекция гормонального баланса и защитное действие в отношении сосудистой стенки вводимых женских половых гормонов дополняют указанный гипотензивный эффект.

Частота сердечных сокращений после курса терапии тиболоном увеличилась с 69.7±1.9 до 753±1.8 ударов в минуту.

Этот факт отражает известные литературные результаты, свидетельствующие о модулирующем влиянии половых стероидов на кардио- и коронаротропную активность ряда биологически активных веществ и медиаторов. В частности эстрогены вызывают блокаду нейронального захвата катехоламинов, что может повышать чувствительность к последним миокардиальных рецепторов [8].

Исследование скорости распространения пульсовой волны по сосудам эластического типа подтвердило предположение о снижении степени атеросклеротических изменений их стенок: этот показатель достоверно снизился с 821.6±11.37 до 798.33±25.6 см/ср<0.05). Тем не менее скорость распространения пульсовой волны по сосудам мышечного типа недостоверно повышалась (с 855.1±23.6 до 879.6±22.5 см/с), что указывает на возможное пролиферативное действие прогестеронового компонента тиболона и усиление базального тонуса мышечных артерий.

Наличие этих данных позволяет предположить, что положительный кардиогемодинамический и гипотензивный эффекты тиболона связаны не только с воздействием на мышечный тонус, но и с улучшением комплайенса сосудов, повышением их демпфирующей роли, своеобразным «сглаживанием» сердечного выброса.

Подтверждением указанным выводам являются также данные доплерографии крупных артериальных сосудов: в общих сонных, бедренных и плечевых. Так, при оценке скорости систолического потока в этих сосудах выявлено достоверное повышение этого показателя, отмечено увеличение амплитуды кровотока, что указывает на улучшение растяжимости сосудистой стенки после лечения тиболоном. Эти факты находят подтверждение в литературных источниках, свидетельствующих об ингибировании эстрогенами миоинтималъной гиперплазии in virto на коронарных артериях свиней [ 12].

Ультразвуковое исследование позволило оценить состояние центральной гемодинамики. После лечения тиболоном достоверно возрастала величина ударного объема до 69.75±1.37мл по сравнению с 60.83±1.68 мл до лечения и минутного объема кровообращения (4.01±0.13 по сравнению с 4.61±0.24 л/мин). Полученные результаты сопоставимы с экспериментальными данными, в которых на животных показана способность премарина и 17- бета-эстрадиола увеличивать сердечный выброс [13], а также продемонстрировано повышение сократительной активности миокарда сердца крыс в ответ на воздействие эстрадиола дифосфата [14].

Показано, что сердце человека и ряда экспериментальных животных служит мишенью действия женских половых гормонов [15]; кроме того, идентифицированы специфические участки связывания эстрогенов (эстрогенныерецепторы) в сердце и крупных сосудах, в частности в коронарных артериях [16].

Весьма перспективно предположение о возможности существования в сердце общих для всех стероидных лигандов, включая сердечные гликозиды, участков связывания, которые, на наш взгляд, характеризуют мембранный этап узнавания, предшествующий и определяющий проникновение лиганда к внутриклеточным специфическим рецепторам [17].

Именно с этих позиций должны рассматриваться обнаруженная способность сердечных гликозидов оказывать эстрогенподобное влияние на классические органы-мишени к женским половым гормонам: матку, молочные железы, а также — установленное модулирующее влияние эстрогенов на кардиотропные эффекты сердечных гликозидов и глюкокортикоидов [18].

Эстрогены могут быстро оказывать влияние на тонус коронарных сосудов и миокардиальную активность путем прямого воздействия на электрические свойства биомембран и трансмембранную ионную проницаемость [19].

Показатели толщины миокарда в систолу (1.65±0.03 см до лечения по сравнению с 1.62±0.02 см после лечения) и диастолу (1.1±0.02 см до лечения и 1.0±0.02 см после лечения) изменялись несущественно. Приведенные данные не подтвердили нашего предположения о возможном значительном снижении степени гипертрофии миокарда при длительном приеме эстрогенных препаратов, основанного на литературных данных об их способности угнетать входящий ток ионов Са⁺⁺в кардиомиоциты и снижать концентрацию свободного внутриклеточного кальция в период систолы [20].

Кроме того известно, что эстрогены могут быстро оказывать влияние на тонус миокарда путем прямого воздействия на трансмембранную ионную проницаемость: в экспериментальных условиях эстрогены в микромолярных концентрациях обнаруживали свойства антагонистов кальция в отношении кардио-миоцитов и коронаромиоци- тов [21]. Возможно, более длительный прием тиболона может вызывать указанные эффекты в отношении толщины и тонуса миокарда левого желудочка.

Фракция выброса после курса терапии тиболоном незначительно повышалась (с 0.63±0.01 до 0.65±0.01 усл. Ед.), что объяснимо с точки зрения потенцирования эстрогенами эффектов гликозидов и возможного наличия общих рецепторов [17]. Допплерография внутрисердечного кровотока позволила оценить диастолическую функцию левого желудочка. Скорость раннего наполнения левого желудочка после терапии значительно возрастала и составила 75.75±2.8 см/с по сравнению с 67.05±2.5 см/с до лечения (р<0.01). Уровень позднего наполнения составил до лечения 66.08±1.24 см/с и после лечения 73.75±1.83 см/с (р<0.01). Значительный прирост раннего диастолического наполнения объясняется наличием у эстрогенов свойств антагонистов кальция, описанных выше, что обусловливает снижение жесткости миокарда и улучшение его активного расслабления.

Кроме того повышение скоростей раннего и позднего наполнения может быть обусловлено значительным улучшением реологических свойств крови, а значит — повышением ее текучести. Указанное предположение подтверждается наличием умеренных отрицательных корреляций между скоростными показателями диастолического наполнения левого желудочка и показателями коагулограммы (г=-0.55...- 0.64, р<0.05).Соотношение пиков раннего и позднего наполнения левого желудочка характеризующее его диастолическую функцию, после лечения составило 99.8±5.65 % по сравнению со 103.83±7.56 %. Указанные изменения показались недостоверными, что объясняется одновременным ростом на фоне терапии как скорости раннего, так и позднего диастолического наполнения. Скорость трансаортального кровотока до терапии тиболоном составила 65.53.25 см/с, а после лечения — 58.75±3.65 см/с, однако эти изменения оказались недостоверными (р>0.05). Скорость диастолического кровотока в этих артериях также увеличивалась с 10.66±1.23 до 10.73±1.91 см/с справа и с 11.33±1.53 до 14.5±1.45 см/с слева (р<0.05).

Интересным является тот факт, что скорость кровотока по общим бедренным артериям достоверно не изменялась и составила 52.33±2.25 и 53.21+3.21 см/с справа и слева до лечения и 53.01±2.21 и 47.51±1.95 см/с после лечения. В то же время скорость пикового кровотока в локтевыхартериях увеличивалась с 32.33±1.23 до 36.25±1.52 см/с справа и с 30.5±1.32 до 34.75±1.31 см/с слева (р<0.05).

Р. Hardiman et al. (1991) указывают на значительное возрастание уровня кровотока, определяемое плетизмографически в предплечье и в голени после терапии тиболоном [22]. Наши результаты указывают на возможное перераспределение кровотока при терапии тиболоном в сторону церебрального.

Оценка электрокардиограмм и мониторограмм позволила выявить значительное улучшение процессов реполяризации миокарда, проявляющееся в достоверном повышении амплитуды зубца Т, а также повышение электрической стабильности миокарда, заключающееся в значительном снижении частоты экстрасистол и пароксизмов мерцательной аритмии, верифицированное при суточном мониторировании ЭКГ после терапии тиболоном. Это совпадает с экспериментальными данными о том, что антиаритмическое действие эстрогенов обусловлено прямым мембранотропным влиянием на кардиомиоциты и связано с изменением трансмембранных К⁺-токов [ 19].

Кроме того другими авторам показано, что эстрогены могут повышать электрическую гомогенность миокарда, выравнивая различия в продолжительности потенциалов действия кардиомиоцитов [23].

На фоне терапии тиболоном отмечено незначительное повышение общего холестерина (с 6.05±0.35 ммоль/л до 6.34±0.54 ммоль/л) и снижение липопротеидов высокой плотности (с 1.69±0.09 до 1.60±0.08ммоль/л). Указанные изменения липидного профиля оказались недостоверными, а, по данным литературы, эти изменения исчезают после продолжения приема тиболона в течение 12-36 месяцев [9].

В то же время, экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о благоприятном влиянии эстрогенов на содержание липопротеидов в плазме крови (увеличение содержания липопротеидов высокой плотности и уменьшение — липопротеидов низкой плотности) и холестерина (снижение уровня) в сосудистой системе сердца, что является важным компонентом в механизме антитеросклеротического действия эндогенных эстрогенных гормонов и эстрогенных лекарственных препаратов [10].

Журнал акушерства и женских болезней

Имеющееся достоверное улучшение антикоагуляционного потенциала крови, о чем свидетельствует снижение после лечения протромбинового индекса с 89±2% до 80±1% и фибриногена с 3.75±0.24 до 3.02±0.15 ммоль/л, способствует нормализации микроциркуляции, снижая степень ишемии сердца, мозга и других органов. Кроме того, повышение текучести крови улучшает внутрисердечный кровоток, что описано ниже.

Приведенные результаты совпадают с литературными данными о снижении уровня фибриногена и усиления фибринолитической активности крови, после терапии тиболоном [11].

Таким образом, приведенные результаты позволяют заключить о положительном влиянии терапии тиболоном на сердечно-сосудистую систему, липидный профиль, реологию крови, электролитный баланс, центральную нервную систему у пациенток с климактерической кардиопатией.

Основными изученными эффектами гормональной заместительной терапии тиболоном являются:

1. Улучшение сократимости миокарда и снижение степени его гипертрофии.
2. Нормализация внутрисердечного и внутрисосудистого кровотока, улучшение активного расслабления левого желудочка и повышение эластичности крупных артерий.
3. Тенденция к нормализации, а на ранних стадиях климактерической гипертензии нормализация артериального давления
4. Улучшение трофики миокарда, повышение его электрической стабильности и снижение аритмогенности.
5. Усиление антикоагуляционного и снижение прокоагуляционного потенциала крови, улучшение микроциркуляции.

Все изложенное указывает на обоснованность и необходимость заместительной гормональной терапии тиболоном у женщин с климактерической кардиопатией.

About the authors

L. L. Bobrov

Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

General Therapy Clinic No. 1

Russian Federation, St. Petersburg

S. V. Dudarenko

Military Medical Academy

Email: info@eco-vector.com

General Therapy Clinic No. 1

Russian Federation, St. Petersburg

A. G. Qbrezan

Military Medical Academy

Email: info@eco-vector.com

General Therapy Clinic No. 1

Russian Federation, St. Petersburg

References

Supplementary files