Pitocin receptorsand efficiency of labor activity

Full Text

Основное биологическое действие окситоцина у млекопитающих как in vitro, так и in vivo, состоит в стимуляции сокращения мышц матки и миоэпителиальных клеток, окружающих альвеолы молочной железы.

Еще до того как стал доступен меченый окситоцин, было обнаружено, что скорость выведения экзогенного окситоцина у лактирующих самок крыс значительно больше, чем у нелактирующих самок, а распределение ³Н-окситоцина в тканях небеременных крыс показало, что матка проявляет относительно высокое сродство к окситоцину. При этом получение ³Н-окситоцина с удельной активностью от 20 до 43 Ки/мМ позволило продемонстрировать наличие специфических оксито- цинсвязывающих мест в молочной железе, матке и других органах- мишенях этого гормона. ³Н-окситоцин накапливается in vitro в кусочках ткани молочной железы и матки при инкубации в условиях, обеспечивающих стимуляцию указанным гормоном соответственно лактации и сокращения матки. Таким образом, связывающие места являются составной частью окситоцин-рецепторных систем матки и молочной железы.

М. Солофф [1] полагает, что о химической природе рецептора окситоцина почти ничего не известно. Предполагается, что окситоцин воздействует на плазматические мембраны, поскольку этот гормон изменяет электрофизиологический статус миометрия и протоков молочной железы.

При изучении действия эстрогенов на рецепторы окситоцина в матке было показано, что эстрогены вызывают увеличение самопроизвольных сокращений матки и утеротонической активности окситоцина [20]. Чувствительность матки к действию окситоцина становится максимальной при повышении концентрации эндогенных эстрогенов как на стадии проэструса, так и эструса [19, 21, 31]. Повышенная чувствительность матки к окситоцину, вероятно, обусловлена повышением сродства к этому гормону, индуцированным эстрогенами, и увеличением числа окситоцин-рецепторных мест в матке [51].

Матка женщины реагирует на окситоцин в течение всей беременности. Чувствительность матки к этому гормону повышается по мере развития беременности и достигает максимума непосредственно перед родами или во время родов [12, 13, 55]. Возможно, это обусловлено увеличением концентрации эстрогенов в крови во время беременности, и сигналом для начала родов является не само по себе увеличение концентрации окситоцина в крови, а способность матки реагировать на это увеличение [ 1, 48].

В механизмах действия окситоцина, очевидно, играет роль циклический АМФ, а также кальций. Окситоцин может увеличить поступление внеклеточного Са²⁺ и стимулировать освобождение этого иона из внутриклеточных депо. Источник поступления Са²⁺,по-видимому, определяется электрохимическим состоянием матки. Например, внеклеточный Са²⁺, очевидно, стимулирует сокращение деполяризационного миометрия, тогда как внутриклеточный Са²⁺ стимулирует сокращение поляризованного миометрия. Точные механизмы действия окситоцина еще предстоит установить [1].

В этой связи представляют интерес уровни экзогенного окситоцина в крови. A.-R.Fuchs и совет. [26] сравнили уровни окситоцина при спонтанных и индуцированных родах. При этом уровни окситоцина в плазме крови, как при спонтанных родах, так и индуцированных окситоцином, при раскрытии маточного зева до 2 и 4 см не отличались в обеих группах и составили соответственно 11,8 ± 1,84 миллиед/ мин и 10,3 ± 2,9 миллиед/мин и 23,1 ± 4,4 и 12,6 ± 3,8 миллиед [при частоте инфузии окситоцина 1-3 миллиед/мин при раскрытии маточного зева менее 4 см]. Начиная с раскрытия маточного зева на 4-6 см, 7-9 см и 10 см отмечено статистически значимое увеличение концентрации окситоцина в плазме крови, как при спонтанных родах, так и при индуцированных окситоцином с частотой инфузии соответственно 4- 6,7-9 и 10-16 миллиед/мин. Так, при спонтанных родах уровни окситоцина в плазме крови с учетом степени раскрытия маточного зева были соответственно: 27,6 ± 4,6; 25,6 ± 3,9 и 27,3 ± 2,1 миллиед/мин. При индуцированных родах эти уровни окситоцина были соответственно: 29,2 ± 6,5: 35,0 ± 5,9 и 65.5 ± 13,5 миллиед /мин. J.A.Amico и соавт.[6] изучили уровень окситоцина в плазме крови у 11 рожениц со слабостью родовой деятельности. Базальный уровень окситоцина колебался в пределах 0,4-5,94 пг/ мл. Этим роженицам вводился синтетический окситоцин с постепенным повышением частоты инфузии на 1 миллиед/мин, при этом постоянный уровень окситоцина в плазме крови достигался через 40 мин. Вымерена линейная зависимость между дозой инфузируемого окситоцина (миллиед/ мин) и средним уровнем окситоцина в плазме крови (миллиед/ мин).

Наряду с определением уровня окситоцина в плазме крови существенным моментом является определение чувствительности матки к окситоцину, которая значительно различается у различных пациентов, градуально повышается к концу беременности, достигая максимума при доношенной беременности, и продолжает повышаться даже в родах [14]. Таким образом, даже при относительно постоянном уровне окситоцина в плазме крови, маточная активность повышается в динамике беременности.

Долгое время полагали, что окситоциназа в крови матери предохраняет циркулирующий окситоцин от порогового уровня при беременности. Однако эта гипотеза не нашла подтверждения. С.N .Smyth [50] в Лондоне разработал окситоциновый тест и показал, что максимум чувствительности матки к окситоцину достигается в день родов [34]. Это повышение чувствительности матки было параллельно созреванию шейки матки, при ее оценке по методу Е.Н.Bishop, хотя неизвестно, имеется ли связь между маточной чувствительностью и созреванием шейки матки. Установлено, что имеется связь между уровнем стероидов в крови и чувствительностью матки к окситоцину. Так, кортизол, эстрадиол и дегидроэпиандростерон-сулъ- фат повышают, а прогестерон снижает чувствительность матки к окситоцину. Авторы также выявили корреляцию между созреванием шейки матки и уровнями эстрадиола, эстриола и эстрона, а также дегидроэпиандростеронсульфата в тканях шейки матки. S.W. Walsh и соавт.[58] выявили повышение концентрации дегидроэпиандростендиол-сульфата и кортизола у плода овцы, но не в крови матери до начала родовой деятельности.

Окситоциновые рецепторы

Установлено, что действие гормонов на органы-мишени зависит от концентрации и аффинности специфических рецепторов. Так, матка некоторых видов животных (крыс, кроликов) содержит окситоциновые рецепторы [38, 39, 51, 52] и у человека [26, 28, 45]. Несмотря на то, что окситоцин является наиболее сильным и специфическим утеротропным средством, все же участие окситоцина в активации матки у человека в родах долгое время было сомнительным, так как многие исследователи не смогли выявить повышение уровня окситоцина в крови у рожениц.

Отчетливое повышение количества окситоциновых рецепторов в миометрии может приводить к активации матки без изменения уровня окситоцина в плазме крови. F. Fuchs [29] изучил распределение окситоциновых рецепторов в ткани матки в различные сроки беременности и родов у 75 женщин, родоразрешенных операцией кесарева сечения. Установлено, что между 28-й и 38-й нед. беременности до начала родовой деятельности концентрация окситоциновых рецетпо- ров была 1209 фмоль/мг. При преждевременных родах (28-38 нед.) концентрация окситоциновых рецепторов была в 2 раза выше по сравнению с идентичными сроками беременности, но без родовой деятельности. На 37-41 -й нед. беременности концентрация окситоциновых рецепторов была 1620 фмоль/мг. При этом не выявлено существенного различия в концентрации окситоциновых рецепторов при преждевременных и срочных родах. Существенно отметить, что в начале родов концентрация окситоциновых рецепторов была существенно выше, чем без родовой деятельности.

Начиная с раскрытия маточного зева на 7 см и больше, выявлена низкая концентрация окситоциновых рецепторов, а также и при отсутствии эффекта от родовозбуждения окситоцином - 319 фмолъ/мг и 908 фмолъ/мг соответственно. В начале II периода родов выявлена в миометрии самая низкая концентрация окситоциновых рецепторов [ 128 фмолъ/мг ткани].

Интересно отметить, что при анализе концентрации окситоциновых рецепторов у 3 рожениц с гистерэктомией их концентрация в дне матки, теле и верхней части нижнего сегмента матки не различалась. Перешеек или нижняя часть нижнего сегмента матки имела существенно более низкие концентрации окситоциновых рецепторов, а шейка матки - еще более низкие концентрации окситоциновых рецепторов. Установленный отчетливый градиент в концентрации окситоциновых рецепторов от дна к шейке матки обеспечивает молекулярную основу для прямой организации контрактильных сил матки. Относительная неактивность нижнего сегмента может быть объяснена низкой концентрацией окситоциновых рецепторов. В децидуальной ткани концентрация окситоциновых рецепторов была схожей с миометрием, как по величине, так и по их распределению. Это удивительно, так как децидуа не является контрактильной тканью. Однако в децидуа происходит очень активный синтез простагландинов серии Е₂ и F_2а и установлено, что окситоцин стимулирует синтез простагландинов в децидуа. Этот эффект, несмотря на то что имеется мало доказательств, все же, очевидно, опосредуется высокой концентрацией окситоциновых рецепторов [23, 24, 29].

Проявление окситоциновых рецепторов в матке может контролироваться стероидными гормонами, ибо выявлена корреляция между уровнем стероидых гормонов и чувствительностью матки к окситоцину, что доказывает, что стероиды регулируют образование окситоциновых рецепторов у человека, а также у крыс и кроликов [27, 38, 51]. Во время беременности, как известно, при преобладании эстрогенов повышается уровнь эстроген-стимулированного нейрофизина, который повышается в ответ на введение эстрогенов и повышается также в середине менструального цикла в период физиологического повышения уровня эстрогенов [42, 43]. К.Де Geest и соавт. [17] показали, что во время беременности имеется градуальное повышение уровня окситоцина в сыворотке крови по мере прогрессирования беременности с широкими вариациями этих уровней между отдельными пациентками. В то же время нет строго последовательных изменений в уровнях окситоцина по мере прогрессирования родов, а применение эпидуральной длительной анальгезии не оказывает влияния на концентрацию окситоцина в крови рожениц. Не выявлено также различий между средними уровнями окситоцина в начале родовой деятельности и в поздние сроки беременности. Внутреннее исследование, амниотомия, вибрационное воздействие на шейку матки не оказывают влияния на секрецию окситоцина. В то же время существенно отметить, что имеет место значительная артерио-венозная разница уровня окситоцина в плазме крови пуповины после спонтанного начала родовой деятельности.

Чувствительность миометрия, как известно, повышается в последние дни беременности, и биохимическим эквивалентом этого повышения чувствительности является повышение количества рецепторов в миометрии к окситоцину. Поэтому если чувствительность к окситоцину миометрия повышается, то для вызывания родовой деятельности количество окситоцина может и не повышаться. Таким образом, можно сделать вывод, что окситоцин включается в процессы, ответственные за развитие родовой деятельности, при этом незадолго до окончания беременности отмечается внезапное повышение окситоциновых рецепторов в миометрии и децидуа.

Izumi и соавт. [33] с помощью специально разработанной техники очень тонких полосок миометрия человека с поперечным сечением их 2.2 х 10 ³ мм² и 6.1 х 10³ мм² установили, что максимальная амплитуда сокращений, вызванная окситоцином, была наивысшей по сравнению с простагландином и несколько меньше, вызванная простагландином Е.

В ряде современных экспериментальных работ показано, что физиологическое значение маточной активности в ранние сроки неизвестно. Так, L. Rhodes, P.W.Nathanielsz [40] выявили в ранние сроки беременности высокую концентрацию в плазме крови овец окситоцина, которая не приводит к повышению активности миометрия. Это можно объяснить низким уровнем окситоциновых рецепторов в миометрии в эти сроки беременности. При этом окситоциновые рецепторы в матке овец начинают определяться не ранее 14-го дня беременности [49].Напротив,уровень окситоцина в плазме крови у беременных животных крупного рогатого скота был ниже по сравнению с небеременными животными во время эстралъного цикла[47]. V.J. Ayad, D.C.Wathes [7, 8] сделали попытку дать характеристику окситоциновых рецепторов в миометрии и эндометрии у небеременных овец. Показано, что окситоцин в тканях эндометрия и миометрия обладал высокой аффинностью: константы диссоциации в эндометрии составили 1.96 нмоль/л и 2.12 нмоль/л в миометрии. Таким образом, установлено, что эндометрий и миометрий небеременной овцы имеют окситоциновые рецепторы, которые схожи в этих тканях и соответствуют классическим окситоциновым рецепторам. Так, окситоциновые рецепторы выявлены в миометрии беременных овец, а также в целостной матке у эстроген- и про- гестеронлеченых овариэктомированных овец [7, 8, 15]. При этом окситоциновые рецепторы в миометрии стимулируют маточные сокращения у овец и первично важны в процессе родов, в то время как окситоциновые рецепторы в эндометрии овцы опосредуют гуморальный ответ - выделение простагландина F₂ [41, 49, 56].

По мнению M.S.Soloff [53], рецепторы для окситоцина имеют два принципиальных органа-мишени: гладкие мышцы женского полового тракта и миоэпителиальные клетки молочной железы с их высокой аффинностью и специфичностью для окситоцина. Специфические места связывания для рецепторов окситоцина выявлены также в эндометрии/децидуа овец и человека. Чувствительность клеток-мишеней к окситоцину изменяется в различных физиологических состояниях. У ряда биологических особей, которые были изучены, миометрий наиболее чувствителен к окситоцину во время беременности, особенно в конце беременности - непосредственно перед родами. В то же время в начале беременности и после родов миометрий становится относительно нечувствительным к окситоцину, а миоэпителиальные клетки молочной железы наиболее чувствительны к окситоцину во время лактации.

Сопутствующим моментом в этих изменениях чувствительности является повышение количества контрактильных филаментов в миометрии и миоэпителиальных клетках молочной железы. Это повышение контрактильных филаментов, возможно, позволяет гладкомышечным клеткам органа-мишени отвечать на низкие концентрации окситоцина. Концентрация окситоциновых рецепторов также играет важную роль. M.S.Soloff [53] показал, что концентрация окситоциновых рецепторов бывает повышенной тогда, когда чувствительность гладкомышечных клеток к окситоцину также бывает максимальной.

Схожим образом концентрация окситоциновых рецепторов бывает относительно низкой, когда клетки органов-мишеней бывают малочувствительны к окситоцину. Например, количество окситоциновых рецепторов в неочищенной фракции мембраны молочной железы крыс повышается приблизительно в 100 раз с 1-го дня беременности до поздних сроков лактации [52]. Эти изменения проявляются в соответствии с повышением чувствительности молочной железы к окситоцину. Молочные железы продолжают отвечать на окситоцин некоторое время после отнятия от груди, когда образование молока прекратилось [ 18, 35, 36].

Миометрий у ряда экспериментальных животных (миометрий крыс, морских свинок) отличается рядом особенностей. Так, роды у крысы связаны с внезапным повышением чувствительности матки к окситоцину [23]. В то время когда миометрий при доношенной беременности способен отвечать на 1 млЕД, или менее окситоцина, то за несколько дней до окончания беременности необходимо 10-кратное увеличение этой дозы. Аналогичные изменения обнаруживаются и в отношении концентрации окситоциновых рецепторов [23]. При этом концентрация окситоциновых рецепторов в течение всей беременности остается низкой, внезапно повышается за несколько часов до родов и остается максимальной в течение родов и затем снижается до предродового уровня, через 1-2 дня после родов.

Отмечено также отчетливое повышение концентрации окситоциновых рецепторов в небеременном роге унилатеральной беременности у крыс во время родов [3, 27]. Когда концентрация окситоциновых рецепторов была определена во фракциях мембран миометрия, взятых у беременных крыс, которым проводилась инфузия окситоцина, наблюдалась обратная зависимость между концентрацией окситоциновых рецепторов и пороговой дозой окситоцина, необходимой для вызывания постоянной родовой деятельности [26]. Выявлена также положительная корреляция между концентрацией окситоциновых рецепторов и маточной активностью, измеренной в единицах Монтевидео [26]. Таким образом, чувствительность матки к окситоцину регулируется концентрацией окситоциновых рецепторов.

Представляют интерес работы, в которых изучалось соответствие между концентрацией окситоциновых рецепторов и временем начала родов, когда продолжительность сроков беременности менялась, т.е. при преждевременных и запоздалых родах. Так, введение 500 мкг простагландина F_2а крысам на 18-й день беременности приводило к окончанию беременности на 2-3 дня раньше [4], при этом у этих животных также имело место повышение концентрации окситоциновых рецепторов в миометрии. Когда не осложненная беременность пролонгировалась на 1-2 дня введением лютеинизирующего рилизинг-гормона, наблюдалась соответствующая отсрочка в повышении концентрации окситоциновых рецепторов до наступления момента родов [10].

В отличие от крыс, чувствительность матки морских свинок к окситоцину повышается прогрессивно по мере прогрессирования беременности и достигает плато в последние 2 недели беременности [9]. Изменения в концентрации окситоциновых рецепторов идет параллельно повышению чувствительности матки [5]. При этом количество окситоциновых: рецепторов в клетках миометрия повышается во время беременности и достигает максимума за 9 дней до окончания срока беременности и приблизительно через 12 ч после родов.

Наконец, матка женщины относительно нечувствительна к окситоцину в ранние сроки беременности, но становится очень чувствительной к окситоцину непосредственно перед родами [12, 16]. При этом 50-100-кратное увеличение дозы окситоцина требуется для индуцирования маточных сокращений при 7-нед. беременности по сравнению с доношенной беременностью.

В соответствии с изменениями чувствительности миометрия к окситоцину [54, 55, 57], концентрация окситоциновых рецепторов была низкой в небеременной матке, затем отмечено ее повышение на 13-17-й неделе беременности и далее 10-кратное повышение при сроках беременности 28-36 нед. [28, 29]. Непосредственно перед родами уровень окситоциновых рецепторов еще дополнительно увеличивается на 40%. В ранние сроки беременности имеется лишь 2-кратное увеличение их концентрации, а в родах количество окситоциновых рецепторов в миометрии увеличивается в 150 раз по сравнению с миометрием небеременных женщин. У рожающих крыс количество окситоциновых рецепторов в миометрии при преждевременных родах было таким же, как и у рожениц при срочных родах [25, 28]. Существенно отметить, что концентрация окситоциновых рецепторов была существенно ниже у тех беременных, у которых индукция родов окситоцином была без эффекта, а также при переношенной беременности.

При регуляции концентрации окситоциновых рецепторов в миометрии важно учитывать, что введение эстрогенов повышает чувствительность матки к окситоцину у крыс, морских свинок, кроликов и коров [19, 22, 32, 44, 53].

Среди других возможных факторов, активирующих маточную активность, следует отметить увеличение синтеза маточного актомиозина и промежуточных соединений /«gap junctions» [16, 30, 37]. Кроме того, введение эстрогенов приводит к повышению аффинности и концентрации окситоциновых рецепторов в миометрии овариэктомированных крыс [51]. R.Nissenson и соавт. [38] показали, что введение эстрадиола половозрелым кроликам приводит к повышению концентрации окситоциновых рецепторов, но без явного изменения их аффинности.

Прогестерон угнетает эффект эстрогенов. Введение крысам эстрадиола на 20-й день беременности (с одновременной овариэктомией) приводит к тому, что в 5 раз повышается концентрация окситоциновых рецепторов в миометрии спустя 48 ч, а одновременное введение прогестерона предотвращает вызванное эстрогеном повышение концентрации окситоциновых рецепторов [26].

Отмечается также изменение концентрации окситоциновых рецепторов в процессе эстрального цикла. Чувствительность к окситоцину миометрия была наивысшей в проэструсе и эструсе [ 15, 21, 31, 48]. В метэструсе матка не отвечает на окситоцин. При этом концентрация окситоциновых рецепторов в миометрии у овец также была максимальной в эструсе [2, 41, 53].

Таким образом, имеется прямая зависимость между уровнем окситоциновых рецепторов в миометрии, чувствительностью матки к эндогенному и экзогенному окситоцину и эффективностью современных методов досрочного прерывания беременности. Поэтому изыскание эффективных методов повышения концентрации окситоциновых рецепторов в миометрии, децидуа является актуальной задачей научного и практического акушерства.

About the authors

V. V. Abramchenko

Ott Institute of Obstetrics and Gynecology, Russian Academy of Medical Sciences

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

A. G. Savitsky

Ott Institute of Obstetrics and Gynecology, Russian Academy of Medical Sciences

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

O. V. Kaplenko

Ott Institute of Obstetrics and Gynecology, Russian Academy of Medical Sciences

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

References

Supplementary files