A class of preparations «progestagens»

Abstract

In the lecture there are considered questions of synthesis, classification, dosage, pharmacokynetics, and dynamics, indications and contraindications for application of a class of preparations called «progestagens».

Full Text

Осознание роли женских половых стероидных гормонов в решении многих проблем репродуктивного возраста, пери- и постменопаузы способствовало бурному развитию производства их синтетических аналогов. Характерно, что синтез эстрогенов, пройдя через этап создания пролекарства местранола, фактически остановился в течение ряда лет на производстве его активного метаболита этинилэстрадиола ( 1939 год, Inhoffen et al.), который используется во всех препаратах оральной контрацепции, но с постепенным снижением дозы. В то же время индустрия синтетических аналогов прогестерона - прогестагенов (прогестинов, гестагенов) оказалась чрезвычайно динамичной и интенсивной, что понятно, так как именно они, блокируя овуляцию, обеспечивают надежный контрацептивный эффект, а также широко используются для лечения многих гинекологических заболеваний.

Понимание отличительных особенностей и свойств большого числа различных прогестагенов невозможно без обращения к структуре стероидных гормонов. Эта структура, берущая начало из холестерола (холестерина), представлена тремя шестичленными и одним пятичленным циклами (кольцами), расположенными в двух горизонтальных плоскостях, обозначаемых как А, В, С и D (рис.1). Основу структуры составляют 17 атомов углерода, занимающие каждый угол и имеющие стандартную нумерацию. В дополнение к ним атомы углерода могут располагаться в положениях 10 (атом С-19), 13 (атом С- 18) и в виде боковой цепи к С-17 ( атомы С-20 и С-21 ).

Рис. 1. Скелет стероидных гормонов.

Различия в свойствах стероидных гормонов определяются числом и типом заместителей (химических групп), располагающихся по структуре молекулярного скелета, по числу и положению двойных связей и стереохимической конфигурации. Пространственную ориентацию стереоизомеров обозначают приставками или буквами «цис» или «ß» и «транс» или «а».

Номенклатура половых стероидных гормонов зависит от числа и положения метиловых групп: одна в месте С-18 - эст- ран, две в положении С-19 - андростан, две угловые, т.е. в положениях С-18 и С-19 плюс боковая цепь в положении С-17 - прегнан, у которого 21 атом углерода.

Синтез прогестагенов, впервые начатый в конце 40-х годов, получил промышленное развитие в 60-х - 70-х годах. Первым был модифицирован тестостерон в прогестаген этистерон за счет введения в положении С-17 этиниловой группы. В дальнейшем для снижения побочного андрогенного действия прогестагенов была удалена метиловая группа из позиции С-19 (19-пог). Прогестагены, молекула которых была лишена метиловой группы в положении С-19 и имела этиниловую группу в положении С-17, стали называться норстероидами или норпрогестагенами: нор-этистерон, норэтинодрел, норгестринон и др. (рис. 2).

Рис. 2. Норэтистерон.

Введение в молекулу дополнительной этиниловой группы в позиции С-13 способствовало созданию норстероидов, которые назвали гонанами левоноргестрела, дезогестрела, гестадена, норгестимата (рис. З).

Рис. 3. Левоноргестрел.

Другим источником синтеза прогестагенов явилась молекула прегнана, что обеспечило их большее сходство с прогестероном (рис. 4).

Рис. 4. Медроксипрогестерон ацетат.

Классификация прогестагенов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Классификация прогестагенов

Натуральные	Синтетические

Прогестерон	1. Структурно связанные с прогестероном (дериваты прегнана) а. ацетиловые медроксипрогестерон ацетат ципротерон ацетат хлормадинон ацетат медрогестон б. неацетиловые дидрогестерон (дуфастон)	2. Структурно связанные с тестостероном (этиниловые 19-нортестостероиды) а.  дериваты эстрана норэтиндрон норэтиноорел норэтиндрон ацетат этинодиол диацетат норэтистерон линестренол б. дериваты гоиана левоноргестрел дезогестрел гестоден норгестимат	3. Структурно связанные с тестостероном и прогестероном (неэтиниловые дериваты норпрегнана) промегестон норгестринон гестринон альтреногест диеногест

Развитие синтеза прогестагенов из двух разных источников - молекулы тестостерона, лишенной основных андрогенных свойств, и молекулы прегнана - привело к мысли о целесообразности комбинации их наиболее удачных характеристик за счет удаления из положения С-17 молекулы 19-норстероида этиниловой группы, отсутствующей в формуле прегнана.

Полученные таким образом гибриды обладают высоким сродством к рецепторам прогестерона (промегестон), не проявляют выраженных андрогенных свойств и обладают достаточно хорошей антигонадотропной активностью (алыпреногест, гестринон). Эти свойства препаратов определили области их применения: промегестон используют для лечения недостаточности лютеиновой фазы, гестринон - для лечения эндометриоза (Oettel et al., 1995).

В начале 1980-х годов создан еще один прогестаген такого плана - диеногест (препарат STS- 557), являющийся 19-норстероидом без этиниловой группы в позиции 17 а.

Исследования фармакокинетики, биотрансформации, биодоступности и других параметров показали, что даже небольшие изменения в структуре прогестагена способствуют заметным отличиям в их характеристиках и активности.

Было установлено, что некоторые прогестагены активны как в своей естественной форме, так и в виде метаболитов. Другие же по существу являются прогормонами или пролекарствами, так как действуют через своих метаболитов. Например, норгестимат обладает непосредственной активностью, но и активен через метаболит 17-дезацетилноргестимат. Пролекарством фактически является дезогестрел, так как биологически активным он становится, метаболизируясь в 3-кетодезогестрел. То же касается линестренола, который, проходя первичный путь через печень, быстро превращается в активный норэтистерон.

Характеризуя прогестаген, учитывают его биологическую потенцию, сродство (аффинитет) к рецепторам прогестерона и андрогенов, сродство к транспортным белкам: секс-гормон связывающему глобулину (СГСГ) и кортизол связывающему глобулину (КСГ), влияние на метаболизм липопротеинов, углеводный обмен, сопутствующие эстрогенное, антиэстрогенное, андрогенное, антиандрогенное и другие свойства, которые могут проявляться как побочные при клиническом использовании препарата. Отслеживают характеристики, касающиеся метаболизма и экскреции препарата, его период полураспада, токсичности и др.

Чрезвычайно важным свойством прогестагена, фактически определяющим целесообразность его назначения, является биологическая потенция препарата. Биологическую потенцию определяют с помощью различных методов, исследуя связывание рецепторов половых стероидов, используя биологические и клинические тесты.

Понятно, что степень связывания рецепторов к прогестерону и другим половым стероидам, то есть конкуренция за обладание рецепторами, содержащимися в ядрах клеток эндометрия, будет во многом определять клинический эффект того или иного препарата. Сродство или аффинитет к рецепторам прогестерона обычно оценивают по отношению к таковому у прогестерона или другого контрольного препарата (например, стероида R- 5020), принимая его аффинитет за 100%.

Оценка биологической потенции прогестагенов с этих позиций свидетельствует о заметных различиях в их способности связывать рецепторы матки к прогестерону: очень высоким сродством, превышающим в 2,5 и более раза таковое у прогестерона, обладают медроксипрогестерона ацетат и левоноргестрел. Достаточно высокая степень сродства у гестодена. Низким сродством обладают дезогестрел и норгестимат ( 1 /40 и менее от сродства прогестерона), а также - диеногест ( 10% от такового у прогестерона). 

Низкая способность к связыванию рецепторов прогестерона при выраженном клиническом действии характерна для прогестагенов - пролекарств, действующих через свои активные метаболиты. В то же время исследования, выполненные в этом направлении для диеногеста, имеющего большое число метаболитов, исключили для него принцип пролекарства.

Прогестагены отличаются и по сродству к андрогенным рецепторам в матке: дериваты 19-норэтистероидов, как правило, обладают достаточно высоким аффинитетом к андрогенным рецепторам, тогда как диеногест и дериваты прегнана не обладают или обладают очень низким аффинитетом к этим рецепторам. 

Биологическая потенция прогестагенов отражается и в дозах, необходимых для: а) полной секреторной трансформации эндометрия, б) подавления овуляции.

Полная секреторная трансформация эндометрия не должна сопровождаться сколько-нибудь значимыми повреждениями его структуры: отеком, микрокровоизлияниями, микротромбозами, другими нарушениями микроциркуляции. Состояние желез эндометрия должно приближаться к физиологическому, сопровождаться достаточной секреторной активностью.

Доза, защищающая эндометрий от действия эстрогенов, должна быть оптимально-минимальной, то есть самой низкой из эффективных для обеспечения секреторной транформации. Необходимость такого подхода к подбору дозы прогестагенов диктует не совсем благоприятное их влияние на спектр липопротеинов и углеводный обмен. Поэтому желательна максимальная сбалансированность дозы прогестагена с таковой у эстрогенного компонента, чтобы в препаратах для ЗГЛ доминировало метаболическое действие эстрогенов и местное (на эндометрий) прогестагенов.

Подбор дозы, обеспечивающей адекватную трансформацию эндометрия с последующим кровотечением отмены, проводят на женщинах, подвергшихся операции удаления яичников или находящихся в мено- постменопаузе (тест Kaufmanna). В табл.2 представлены дозы различных прогестагенов, необходимые для достаточной секреторной трансформации эндометрия у женщин, получающих эстрогены. Они достаточно высоки как у дериватов прегнана, так и 19-норстероидов. Исключение составляют прогестагены-гонаны (левоноргестрел, дезогестрел, гестоден, норгестимат), а также диеногест.

Таблица 2. Дозы прогестагенов, необходимые для блокады овуляции и секреторной трансформации эндометрия

Прогестаген	Доза, трансформирующая. эндометрий, мг/цикл	Доза, блокирующая овуляцию, мг/сут
Прогестерон натуральный	200	400
Микронизированный прогестерон	200-300	300
Медроксипрогестерон ацетат	80	10
Ципротерон ацетат	20	1.0
Хлормадинон ацетат	20	1.0-2.0
Дидрогестерон	150	30
Норэтистерон	100	0.4
Норэтистерон ацетат	50	0.5
Линестренол	70	2.0
Левоноргестрел	6	0.06
Гестоден	2-3	0.03
Дезогестрел	2	0.06
Норгестимат	8	0.2
Диеногест	6.5-7	1.5-2.0

Чрезвычайно важна потенция прогестагенов в отношении блокады овуляции, что необходимо для надежной контрацепции. Степень антигонадотропной активности или способность ингибировать предовуляторное освобождение Л Г очень различна у прогестагенов, дериватов 19-нортестостерона и прегнана. Оптимальными для этих целей являются этиниловые 19-норстероиды - гонаны: левоноргестрел, дезогестрел, норгестимат, гестоден, обеспечивающие максимальный контрацептивный эффект. Доза, блокирующая овуляцию, у них составляет лишь 0.03-0.2 мг/сут (табл.2).

В то же время антигонадотропный эффект значительно слабее у производных прегнана и диеногеста: эти препараты предпочтительнее как компоненты программы заместительного гормонального лечения в пери- и постменопаузе.

Очень значимой характеристикой прогестагена является степень сопутствующей андрогенной активности. С точки зрения клинического применения прогестагенов даже предложено классифицировать их с учетом побочного андрогенного эффекта: низкий, средний, высокий. Подобный подход объясняется связью между андрогенами и неблагоприятными метаболическими сдвигами в организме, развитием атеросклеротических и тромботических сердечно-сосудистых заболеваний. Полагают, что прогестагены с низкой или отсутствующей андрогенной активностью не оказывают такого отрицательного влияния на метаболизм липопротеинов, как большинство дериватов 19-норстероидов. Тем не менее нежелательное действие на спектр липопротеинов есть и у некоторых производных прегнана, но отрицается у микронизированного прогестерона и диеногеста. В целом же этот вопрос недостаточно изучен, выводы часто строятся на небольшом числе непродолжительных наблюдений, не всегда выдержана методическая база исследований.

Помимо неблагоприятного влияния на метаболизм, прогестагены с сопутствующим андрогенным эффектом способствуют появлению симптомов андрогенизации - гирсутизма, алопеции, акне и др. Существует зависимость между эффектом андрогенизации и длительностью приема препарата. Этот эффект отмечен и при использовании норстероидных имплантов или инъекций (например, норгестрела, норэтиндрона), что доказывает его независимость от первичного прохождения препаратов через печень.

Как известно, половые стероидные гормоны и кортизол присутствуют в сыворотке крови в свободном и связанном состоянии. Связывающими их белками являются продуцируемые в печени ß- глобулин или секс-гормон, связывающий глобулин (СГСГ) и а - глобулин (КСГ), называемый также транскортином. Основная функция связывающих белков - ограничение концентрации свободных тестостерона (для СГСГ) и кортизола (длс КСГ) в сыворотке крови и, следовательно, ограничение их влияния на организм.

Действие стероидных гормонов проявляется через их связь с соответствующими рецепторами, расположенными в ядрах клеток тканей-мишеней. Способностью связываться с рецепторами к прогестерону, эстрогенам, андрогенам обладают и прогестагены. Степень связывания соответствующих рецепторов, то есть сродство или аффинитет к рецепторам у прогестагенов чрезвычайно варьирует. Например, сродство к андрогенным рецепторам в матке у прогестагенов с таким разным происхождением, как прогестерон, левоноргестрел и диеногест соответственно составляет 0.01, 53 и 0.84%, в то время как сродство к эстрогеновым рецепторам в той же ткани у всех трех менее 0.01 %.

Таким образом, как минимум, два условия необходимы для проявления действия стероидного гормона - его связывание с рецепторами, расположенными в ядрах клеток органов-мишеней, и уровень не связанного с транспортным белком, то есть свободного, способного соединяться с соответствующими рецепторами гормона в сыворотке крови.

Так как емкость и концентрация СГСГ и КСГ ограничены, то за связывание с ними может быть конкурентная борьба, в результате которой вытесняемый гормон (например, тестостерон) оказывается в достаточно высоких концентрациях в сыворотке крови и, следовательно, через рецепторный аппарат проявляет свое усиленное действие.

Несмотря на то, что СГСГ связывает не только тестостерон, но и эстрогены, сродство последних к глобулину значительно меньше (табл. З). Кроме того, эстрогены влияют на биосинтез СГСГ. Поэтому у женщин уровень СГСГ значительно выше, чем у мужчин. Очевидно, что увеличение уровня СГСГ в сыворотке крови является индикатором уменьшения в ней свободного тестостерона, то есть уровень СГСГ обратно коррелирует со свободным уровнем тестостерона.

Таблица 3. Сродство стероидных гормонов к связывающим белкам плазмы*

Гормон	СГСГ, Kd, ммоль х 109	КСГ, Kd, ммоль х 109
Эстрадиол	5	>10
Эстрон	>10	>100
Тестостерон	2	>100
Дигидротестостерон	1	>100
Прогестерон	>100	2
Кортизол	>100	3

* - Siiteri R., Febres F., 1979

Эстрогены оказывают влияние и на биосинтез транскортина (КСГ). Уровень свободного кортизола в сыворотке крови составляет лишь 8% от общего. Помимо кортизола, КСГ связывает лишь прогестерон (см. табл. З).

Прогестагены, обладающие высокой андрогенной активностью, связываются с СГСГ, вытесняя таким образом тестостерон и переводя его в свободное (то есть активное) состояние. Поэтому по уровеню СГСГ в сыворотке крови можно судить о степени андрогенных свойств того или иного прогестагена, о степени его сродства к СГСГ. Высоким сродством к СГСГ обладают некоторые дериваты 19-нортестостерона, включая левоноргестрел и гестоден. С другой стороны, норгестимат, также являясь дериватом 19-нортестостерона, близким по структуре к левоноргестрелу и гестадену, имеет низкое сродство к СГСГ, не вытесняет тестостерон из его связи с белком даже при длительном назначении.

Таблица 4. Профиль прогестагенов

Прогестагены	Эстрогенное	Анти- эстрогенное	Андрогенное	Анти- андрогенное
Прогестерон	-	+	-	-
Дигидростерон	-	+	-	-
Медроксипрогестерон ацетат	-	+	-	(+)
Ципротерон ацетат	-	(+)	-	++
Норэтистерон ацетат	4-	+	+	-
Норгестимат	-	(+)	-	(+)
Линестренол	+	+	+	-
Левоноргестрел	-	++	+	-
Дезогестрел	-	+	-	-
Гестоден	-	+	(+)	-
Диеногест	-	(+)	-	+ / ++

нет эффекта - ; слабый эффект (+) ; выраженный эффект + ; очень сильный эффект ++

Прогестагены могут также обладать сопутствующим эстрогенным и антиэстрогенным действием. Уровень эстрогенного влияния прогестагена оценивают с помощью кольпоцитологии. Эстрогенное влияние, присущее прогестагену, будет способствовать усилению биосинтеза в печени транспортных белков - СГСГ и КСГ. Поэтому выраженное побочное эстрогенное действие проявится в повышении их уровня в сыворотке крови на фоне приема соответствующего прогестагена. В то же время по причинам, указанным выше, этот эффект будет подавлен, если прогестаген одновременно обладает сильным андрогенным действием.Сродство к СГСГ фактически отсутствует у дериватов прегнана, родственных прогестерону. Не обладает сродством к СГСГ, а также к КСГ, и диеногест. У этих прогестагенов исключается возможность конкурентного замещения и вытеснения тестостерона, следовательно, отсутствует андрогенный эффект. Более того, некоторые из них демонстрируют антиандрогенное действие - от слабого (норгестимат) до умеренного (диеногест) и выраженного (ципротерон ацетат).

Следует отметить, что как и андрогенный, так и заметный эстрогенный эффект у прогестагена, как правило, нежелателен. В оральной контрацепции он может усиливать связанный с этинилэстрадиолом риск тромботических осложнений, в заместительной гормональной терапии - проявлять дополнительное влияние на эндометрий, в любых случаях - затруднять сбалансированное действие гормональных препаратов. То же можно сказать и об антиэстрогенном влиянии, усиливающем неблагоприятный эффект прогестагенов на спектр липопротеинов.

Теоретически идеальный прогестаген должен быть максимально приближен по своим качествам к прогестерону, но обладать значительно усиленным по сравнению с ним антигонадотропным и трансформирующим эндометрий действием. В то же время многие побочные свойства прогестагенов становятся их достоинствами и широко используются в клинической практике: антиандрогенный эффект ципротерона ацетата помогает при андрогенизации, связанной с поликистозными яичниками (препараты Диане-35, андрокур); сопутствующий андрогенный и слабый эстрогенный эффект деривата норэтистерона - тиболона (ливиала) обеспечил ему внеконкурентное место в качестве препарата для заместительного гормонального лечения (лечения и профилактики остеопороза) у женщин с длительной постменопаузой. Эти примеры могут быть продолжены.

Фактически все прогестагены оказывают неблагоприятное влияние на метаболизм углеводов. С нашей точки зрения, объяснение этому лежит в физиологических процессах беременности, при которых плацента продуцирует большие количества прогестерона. Прогестерон, снижая востребованность материнскими тканями глюкозы и инсулина (по существу, провоцируя состояние, близкое к диабету II типа), способствует относительно высоким уровням гликемии у беременных женщин и, следовательно, достаточному транспорту глюкозы через плаценту к плоду. Так как плацента непроницаема для инсулина, поступление к плоду глюкозы индуцирует его биосинтез ß- клетками поджелудочной железы плода. Продуцируемые инсулин и связанные с ним цитокины - инсулинозависимые факторы роста I и II - обеспечивают свою роль в росте и развитии плода.

«Антагонистические» отношения прогестерона с углеводным обменом фактически переданы прогестагенам. Возможное исключение составляют некоторые прогестагены - гонаны, а также дуфастон, диеногест. Поэтому назначение прогестагенов предполагает периодический контроль уровня гликемии.

Таким образом, лечащий врач сталкивается в своей практике с большим числом препаратов прогестагенов, имеющих различия в строении и, следовательно, существенные различия в своих свойствах, в фармакокинетике и фармакодинамике. Вместе с тем, есть определенные сходства в прогестагенах, относящихся к одной и той же группе по происхождению, что помогает правильно ориентироваться при выборе того или иного препарата.