The efficacy of selective cyclooxygenase 2 inhibitors in the treatment of genital endometriosis

Full Text

Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) по праву можно назвать одним из самых загадочных и многоликих заболеваний. Широкое распространение генитального эндометриоза в популяции, множество связанных с ним осложнений, отсутствие стойкой ремиссии после терапии определяют необходимость поиска более эффективных вариантов лечения. Несмотря на значительные достижения в лечении заболевания, на сегодняшний день нет ни одного препарата, эффективно влияющего на все звенья патогенеза эндометриоза. Как известно, генитальный эндометриоз характеризуется неоангиогенезом, снижением апоптоза, хронической эстрогензависимой воспалительной реакцией, нейрогенезом, избыточной пролиферацией, в ряде случаев — глубокой инвазией [4, 5]. Клинические проявления эндометриоза: болевой синдром различной степени выраженности, перименструальные кровянистые выделения, бесплодие и невынашивание беременности. Согласно результатам многочисленных исследований [1, 6–8], в патогенезе эндометриоза значительная роль принадлежит повышенной ароматазной активности в эндометриоидных гетеротопиях (благодаря усиленной экспрессии цитохрома Р450, осуществляющего конверсию тестостерона в эстрадиол). По мнению S.E. Bulun et al., индукция ароматазной активности простагландином (ПГ) Е2 в эндометриоидных стромальных клетках опосредована увеличением внутриклеточного уровня цАМФ и образованием 17β-эстрадиола [9]. Потенциальная способность к ароматизации эутопических эндометриальных клеток у женщин с генетической предрасположенностью к развитию эндометриоза может обусловливать процесс имплантации и пролиферации на брюшине малого таза эндометриоидных гетеротопий. 17β-эстрадиол, в свою очередь, индуцирует активность ЦОГ-2. Воспалительный процесс в эндометриоидных тканях усиливает продукцию цитокинов (IL-1β, TNF-α) моноцитами и макрофагами, что также способствует продукции ПГ Е2 в этой ткани [3]. Кроме того, показано, что ароматаза не только присутствует в эндометриоидных гетеротопиях, эутопическом эндометрии больных эндометриозом, но и ее экспрессия повышается под воздействием цитокинов, находящихся в перитонеальной жидкости [10]. Таким образом, локальная продукция эстрогенов и ПГ Е2 усиливается комплексом молекулярных взаимоотношений по механизму обратной связи [11].

В начале 90-х гг. XX в. были представлены данные о важной роли простагландинов в процессах эмбриогенеза, овуляции и беременности, костного метаболизма, роста и развития клеток нервной системы, репарации тканей, функции почек и ЖКТ, тонуса сосудов и свертывания крови, иммунного ответа и воспаления, клеточного апоптоза и др. [2]. Известно, что простагландины синтезируются из арахидоновой кислоты. Существует два пути метаболизма клеток, приводящих к формированию эйкозаноидов (циклооксигеназный и липокиназный). Источником арахидоновой кислоты служат фосфолипиды клеточной мембраны, синтез которой начинается только после отделения полиеновых кислот от фосфолипида мембраны под действием ферментов фосфолипазы А2 или фосфолипазы С, активирующихся гормонами, цитокинами, а также в результате механического воздействия [12]. Обнаружено два типа циклооксигеназ: циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). ЦОГ-1 является конститутивным ферментом, синтезирующим простагландины, регулирующие целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток. Синтез ЦОГ-2 транзиторно активируется в ответ на действие провоспалительных медиаторов и митогенных стимуляторов: цитокинов, эндотоксинов, факторов роста, опухолевых промоторов и некоторых онкогенов (v-src, v-Ha-ras, HER2/neu, Wnt) [12].

Таким образом, включение в комбинированную терапию генитального эндометриоза препаратов, подавляющих синтез простагландина Е2, представляется патогенетически обоснованным. Таким действием обладают препараты группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). В гинекологической практике НПВС применяются достаточно давно для купирования болевого синдрома в послеоперационном периоде и снижения выраженности симптомов воспаления при острых воспалительных заболеваниях. В 1971 г. впервые был открыт и описан механизм действия НПВС группой исследователей из Великобритании во главе с J. Vane [13]. Применение НПВС долгое время было ограничено в связи с негативным влиянием на слизистую желудочно-кишечного тракта, связанным с подавлением изофермента ЦОГ-1: известно, что у 30–40 % больных отмечаются диспептические расстройства, у 10–20 % — эрозии и язвы желудка и двена дцатиперстной кишки, у 2–5 % — кровотечения и перфорации [14, 15]. Также факторами, ограничивающими длительное использование препаратов данной группы, является их нефро- и гепатотоксичность, а также развитие коагулопатий [16]. В 1994 г. была сформулирована гипотеза о том, что противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действия НПВС связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, блокируя продукцию провоспалительного простагландина Е2, а побочные эффекты (негативное влияние на ЖКТ, почки, нарушение агрегации тромбоцитов) связаны с подавлением активности ЦОГ-1, за счет чего снижается рН желудочного сока, нарушаются процессы образования защитных мукополисахаридов, снижается репаративная способность слизистой оболочки, агрегация тромбоцитов [2]. В связи с этим необходимы препараты, не оказывающие ингибирующего влияния на ЦОГ-1, но сохраняющие все положительные свойства НПВС. С открытием селективных ингибиторов ЦОГ-2 вновь возник повышенный интерес к НПВС. Эта группа препаратов широко применяется у больных с ревматологическими заболеваниями [17–19]. В открытом проспективном исследовании при использовании ингибиторов ЦОГ-2 в течение 12 недель у пациентов с остеоартрозом крупных суставов была продемонстрирована терапевтическая эффективность у 78 из 90 пациентов (р < 0,001) [15]. На фоне применения ингибиторов ЦОГ-2 не было отмечено случаев возникновения язв или кровотечений из желудочно-кишечного тракта, а также негативных изменений в результатах лабораторного обследования. В гинекологической практике незаслуженно мало уделено внимания применению селективных ингибиторов ЦОГ-2. Вероятно, это связано с меньшими, по сравнению с НПВС ингибиторами ЦОГ-1 и ЦОГ-2, анальгетическими эффектами. К тому же появился ряд статей, указывающих, что длительное или неконтролируемое использование селективных НПВС может приводить к нелетальным инфарк там, тромбозам [9, 10, 20] и прободным язвам желудочно-кишечного тракта [15]. С 2005 г. в литературе стали встречаться данные о целесо образности включения селективных НПВС в комплексное лечение НГЭ [21]. J.A. Efstathiou et al. на модели мышей с хирургически индуцированным эндометриозом выяснили, что целекоксиб эффективнее по сравнению с другими НПВС при лечении инфильтративной формы заболевания [22]. В 2008 г. группа исследователей под руководством C. Olivares на основании рандомизированного исследования установила опти мальную дозировку целекоксиба 100 мг [23]. В 2011 г. также C. Olivares et al. продемонстрировали на модели мышей с индуцированным эндометриозом эффективность применения целекоксиба в сочетании с ингибитором ароматазы розиглитазоном. На фоне приема комбинации препаратов авторы отметили уменьшение площади эндометриоидных гетеротопий за счет значительного снижения пролиферации клеток в имплантатах. Также статистически значимо отмечалось усиление апоптоза в эндо метриомах. Кроме того, исследователи отметили уменьшение васкуляризации [24, 25]. В опубликованном в 2011 г. Кохрановском обзо ре, включающем статьи в период с 2006 по 2011 г., не было представлено конкретных данных об эффективности длительного применения НПВС для лечения НГЭ [26].

В нашем исследовании больные НГЭ получали специфический ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб (4-[-(метилфенил)-3-трифлюламетил)-14-пиразолил] бензилсульфонамид) в дозе 100 мг, который, согласно представленным выше данным литературы, зарекомендовал себя как наиболее эффективный и безопасный препарат. Исследования in vivo и ex vivo показывают, что целекоксиб обладает очень низким сродством к ферменту циклооксигеназа 1-го типа. Следовательно, в терапевтических дозах целекоксиб не оказывает влияния на простаноиды, синтезируемые за счет активации ЦОГ-1, и благодаря этому не препятствует нормальным физиологическим процессам, связанным с ЦОГ-1 в тканях, особенно в желудке и кишечнике. Согласно данным литературы целекоксиб, по сравнению с плацебо, не влиял на агрегацию тромбоцитов и на время кровотечения при применении как в терапевтических дозах, так и в концентрации, шестикратно превышающей терапевтическую. Известно, что биологическая доступность целекоксиба составляет 75 % [27]. Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и некоторого глюкуронидирования. Исследования in vitro и in vivo показывают, что метаболизм целекоксиба осуществляется главным образом цито хромом Р450 CYP2C9 [12]. Основные метаболиты, обнаруживаемые в крови, не обладают заметным ингибирующим действием на ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Выведение целекоксиба осуществляется печенью, менее 1 % экскретируется с мочой в неизмененном виде [28].

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность применения целекоксиба в схемах комбинированной и монотерапии НГЭ.

Было обследовано 100 больных репродуктивного возраста (от 22 до 34 лет) с НГЭ II–IV степеней (по классификации R-AFS), диагноз был подтвержден интраоперационно при проведении лапароскопии, а также результатами гистологического исследования. Первую группу составили 25 пациенток (средний возраст — 28,68 ± 1,7 года), получавших целекоксиб в качестве монотерапии 100 мг в сутки в течение 6 месяцев с НГЭ II степени (21 больная — 84 %) и НГЭ III степени (4 пациентки — 16 %). Во 2-ю группу также вошли 25 пациенток, получавших диеногест 2 мг в сочетании с целекоксибом 100 мг, средний возраст составил 26,32 ± 3,1 года, с НГЭ III степени — у 13 (52 %), НГЭ IV степени — у 12 (48 % ). В 3-ю группу (группу сравнения) было включено 50 пациенток (средний возраст — 29,28 ± 2,7 года), которые получали монотерапию диеногестом 2 мг в течение 6 месяцев. В группе сравнения НГЭ II степени отмечен у 16 больных (32 %), НГЭ III степени — у 28 (56 %) и НГЭ IV степени — у 6 (12 %).

Эффективность лечения оценивали на осно вании следующих параметров: изменение выраженности болевого синдрома при использовании визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), данных анкетирования, включающих оценку болевого синдрома во время менструации, при коитусе, а также болевого синдрома при вагинальном и ректальном осмотрах, опросника «тревожность и депрессия», опросника определения уровня невротизации и психопатизации [29]; результатов МРТ и УЗИ органов малого таза; клинического анализа крови; коагу лограммы. Анализ достоверности проводили с использованием критерия Стьюдента для малых выборок. Все оцениваемые показатели были клинически значимы и достоверны f (степень свободы) > 1.

Результаты исследования и их обсуждение

До начала проведения терапии, согласно опросникам, болевой синдром различной степени выраженности во время менструации, при коитусе, во время ректовагинального исследования, при пальпации заднего свода влагалища встречался во всех трех группах. Принято выделять следующие виды тазовой боли: а) диспареунию, б) дисхезию, в) альгодисменорею. Известно, что характер боли в большей мере зависит от локализации процесса, чем от степени его распространения. В патогенезе болевого синдрома отмечают стимуляцию эндометриоидными клетками в очагах эндометриоза продукции гистамина, серотонина, брадикинина, простагландина Е2, лейкотриенов, фактора некроза опухоли, эндотелинов, эпидермального фактора роста, фактора роста нервной ткани и нейротрофического фактора головного мозга (BDNF — brain-derived neurotrophic factor) [30]. Эстрогены модулируют висцеро-висцеральную перекрестную сенситизацию. При этом нарушается баланс ноцицептивной и антиноцицептивной системы с формированием центральной сенситизации [31–33]. В первой группе до начала лечения выраженность болевого синдрома на основании ВАШ составила 6,83 ± 1,4 балла. Наиболее часто пациентки предъявляли жалобы на альгодисменорею (88 %). После 6 месяцев монотерапии целекоксибом показатели болевого синдрома составили 4,77 ± 1,1 балла, при этом болевой синдром полностью отсутствовал у 40 % больных, 28 % больных по-прежнему предъявляли жалобы на боли при коитусе, а при осмотре — 32 %. Во второй и третьей группах до начала применения медикаментозной терапии отмечалось сопоставимое значение жалоб на боли при осмотре, половой жизни, во время менструации. Во второй группе до начала терапии интенсивность болевого синдрома составила 8,46 ± 1,5 балла, после лечения — 4,14 ± 0,3 балла (рис. 1). Болевой синдром на фоне комбинированного применения целекоксиба и диеногеста 2 мг полностью отсутствовал у 72 % пациенток. Часть больных по-прежнему отмечала боли: при коитусе — 15 % пациенток, а также при осмотре — 13 % женщин. Следует отметить, что во вторую группу, получавшую ингибиторы ЦОГ-2 в сочетании с диеногестом 2 мг, входили пациентки с распространенным эндометриозом (III и преимущественно IV степенью распространенности). Болевой синдром во время менструации значительно уменьшился или полностью отсутствовал во второй и третьей группах, так как у большинства пациенток (67 %) наблюдалась аменорея на фоне применения диеногеста 2 мг, что не противоречит данным других исследований [5].

 

Рис. 1. Изменение болевого синдрома на фоне терапии (оценка в баллах по ВАШ)

 

В группе сравнения выраженность болевого синдрома до начала терапии диеногестом 2 мг составила 8,91 ± 1,5 балла, после лечения — 5,29 ± 0,5 балла, при этом болевой синдром полностью отсутствовал у 58 % больных. У 21 % больных данной группы отмечалась умеренная боль во время половой жизни, у 18 % — во время проведения гинекологического исследования.

Следует отметить, что снижение болевого синдрома во второй группе в 0,87 раза превышает показатели в первой и в 0,78 раза показатели в группе сравнения. Клинически, а также по данным МРТ и УЗИ органов малого таза признаков рецидивов заболевания не отмечено ни в одной группе. Значимые изменения показателей коагулограммы, клинического анализа крови во всех группах отсутствовали. Гастропатии и кровотечения желудочно-кишечного тракта не были выявлены ни у одной пациентки. При анализе динамики снижения проявлений раздражительности и депрессивного синдрома в трех группах наилучшие результаты отмечены на фоне монотерапии целекоксибом.

Раздражительность в 1-й группе умень шилась на 32 %, во 2-й группе — на 28 %, в 3-й группе возросла на 16 %. Субъектив ное уменьшение раздражительности в 1-й и 2-й группах было сопоставимо и в 1,9 раза ниже показателей 3-й группы (рис. 2).

 

Рис. 2. Динамика изменения раздражительности в группах на фоне терапии

 

Выраженность депрессивного синдрома в 1-й группе снизилась на 20 %, во 2-й группе снижение отмечено всего на 4 %, в 3-й группе проявление депрессивного синдрома возросло на 30 %. Депрессивный синдром в 1-й группе был в 0,6 раза ниже показателей 2-й группы и в 1,5 раз ниже показателей 3-й группы. Пациентки, получающие монотерапию диеногестом 2 мг, в течение первых двух месяцев предъявляли жалобы на более выраженные нарушение сна, перепады настроения, раздражительность, у данных больных по сравнению с пациентками из 1-й и 2-й групп депрессивный синдром наблюдался в 1,9 раза чаще. Большинство больных из 2-й (80 %) и 3-й групп (68 %) с выраженным болевым синдромом (9–10 баллов) находились в состоянии хронического стресса до начала терапии, в первые 2 месяца терапии 32 пациенткам из 2-й и 3-й групп сравнения была рекомендована консультация психотерапевта, на основании которой 23 пациенткам из 3-й группы дополнительно были назначены седативные препараты.

Известно, что диеногест обладает выраженными прогестагенным, антиандрогенным и относительно слабым антигонадотропным действиями, ингибируя пролиферацию эндометриоидных клеток [34–36]. Появлением гипоэстрогенного фона отчасти объясняются нежелательные побочные эффекты диеногеста. К наиболее частым (от ≥ 1/100 до < 1/10) побочным эффектам относят сниженное настроение, нарушение сна (включая бессонницу), нервозность, снижение либидо. Тревожность, депрессия, перепады настроения, согласно данным литературы, возникают реже (от ≥ 1/1000 до < 1/100) [37]. Как правило, эти побочные действия препарата проходят или значительно уменьшаются в течение первых двух месяцев приема. Спустя 2 месяца от начала терапии у 19 больных седативные препараты отменены по причине отсутствия жалоб.

Рост и прогрессирование очагов эндометриоза сопровождаются локальным воспалением, отеком предлежащих тканей, агрегацией тромбоцитов и высвобождением серотонина из тромбоцитов. Ингибированием метаболизма арахидоновой кислоты по ЦОГ-2-пути со снижением как проявлений воспалительной реакции, так и продукции эстрогенов локально в эндометриоидных очагах, а также выраженным подавлением уровня простагландинов, оказывающих негативное влияние на психо эмоциональную сферу, можно объяснить лучшую переносимость терапии и уменьшение проявлений раздражительности и депрессии на фоне применения ингибиторов ЦОГ-2.

Нами отмечена наибольшая частота наступления беременности после комбинированной терапии НГЭ (сочетанное применение ингибиторов ЦОГ-2 с диеногестом 2 мг). Во 2-й группе беременность наступила у 66 % больных, у большинства из них (58 %) в естественном цикле. В 3-й группе беременность зафиксирована у 56 % пациенток, из них самостоятельное наступление беременности отмечено у 44 % женщин. В 1-й группе беременность наступила у 50 % пациенток, из них естественным путем у 42 %. Таким образом, частота наступления беременности во 2-й группе в естественном цикле в 1,3 (± 0,7) раза выше, чем в 1-й группе и в группе сравнения.

Заключение

Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 в комплексной терапии НГЭ является перспективным направлением, требующим дальнейшего длительного и детального изучения. Все пациентки из 1-й и 2-й групп отмечали отличную или хорошую переносимость целекоксиба. У больных НГЭ применение как монотерапии целекоксибом, так и в сочетании с диеногестом 2 мг сопровождалось достоверным уменьшением выраженности болевого синдрома, однако наибольшая эффективность наблюдалась при комбинированной схеме, включающей селективный ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб в сочетании с диеногестом 2 мг. Вероятно, что наибольший эффект при сочетанном применении был достигнут благодаря комплексному потенцированию механизмов действия — противовоспалительного, антипролиферативного, а также ингибирования активности ароматазы в эндометриодных гетеротопиях целекоксибом и диеногестом. Положительное терапевтическое влияние оказали анальгетический эффект ингибиторов ЦОГ-2 и уменьшение экспрессии фактора роста нервов, которым обладает диеногест. У исследуемых больных, принимающих целекоксиб  в качестве монотерапии или в сочетании с диеногестом 2 мг, отмечалось субъективное уменьшение признаков раздражительности, депрессивного синдрома, вероятно, в связи с подавлением уровня простагландинов, оказывающих негативное влияние на психоэмоциональную сферу. У пациенток, получивших комбинированное лечение целекоксибом с диеногестом 2 мг, была зафиксирована наибольшая частота наступления беременности.

About the authors

Nikolay G. Samoshkin

Central Clinical Hospital No 2

Author for correspondence.
Email: djep@yandex.ru

Multidepartment

Russian Federation, Velikiy Novgorod

Maria I. Yarmolinskaya

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: m.yarmolinskaya@gmail.com

Professor of Russian Academy of Sciences, Head of Department of Endocrinology of Reproduction, Doctor of Medical Sciences

Russian Federation, St. Petersburg

Victoria O. Polyakova

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: vopol@yandex.ru

д-р биол. наук, профессор, проф. РАН

Russian Federation, St. Petersburg

References

Supplementary files