Reproductive function of women and allogenic organ transplantation

Full Text

Уровень развития современной медицины позволил превратить трансплантацию органов из экстраординарного клинического эксперимента в эффективный метод лечения, который возвращает многих пациентов к жизни, обеспечивая ее высокое качество. В мире увеличивается число молодых женщин с выполненной или планируемой аллотрансплантацией органов, репродуктивная функция которых еще не реализована; многие из них после операции беременеют. По данным Bumgardner G.L., Matas A.J. (1992), большинство беременностей заканчивается нормальными родами, однако высокая токсичность иммуносуппрессивных препаратов оказывает неблагоприятное влияние на течение беременности, на мать и на плод. И хотя прогноз возникновения беременности после аллотрансплантаций в целом благоприятный, необходимо тщательное изучение воздействия на ее течение препаратов, используемых для подавления реакции отторжения трансплантата (РОТ). Решение данного вопроса позволит сохранить репродуктивную функцию у женщин после аллогенной пересадки органов.

Больше всего информации в мире накоплено о состоянии репродуктивной функции женщин после перенесенной аллотрансплантации почек. Это объясняется наибольшей долей трансплантаций почек среди всех выполняемых пересадок органов. По данным Davison J.M. (1987), беременеет 1 из 50 женщин репродуктивного возраста с функционирующим почечным аллотрансплантатом. На сегодняшний день насчитывается около 3200 таких беременностей. Некоторые женщины с успехом родоразрешились двойнями и даже тройнями, у многих после операции наступило 2 и более беременностей. У одной пациентки за период 16 лет после операции родилось 5 живых детей и был 1 выкидыш без какого-либо отрицательного влияния на состояние трансплантата (при этом продолжался прием иммуносуппрессивных препаратов) [18, 20].

Пересаженные почки обычно хорошо функционируют во время беременности, у некоторых пациенток после аллотрансплантаций наблюдалось повышение почечной фильтрации, значительно снижающееся в III триместре и после родов не восстанавливающееся до исходного уровня. Известны случаи развития острой почечной недостаточности, отторжение трансплантата и смертельные случаи во время беременностей. Некоторые авторы указывают на развитие тяжелых инфекционных осложнений иммуносуппрессивной терапии: эндометрит, раневая инфекция после кесарева сечения, абсцессы, цитомегаловирусная инфекция, сепсис и пневмония (Aspergillis, Pneumocystis, Mycobacterium tuberculosis и Listeria) [7, 11, 12, 15]. Преждевременные роды (45%), гипертензия и преэклампсия (30%) и задержка развития плода (20%) являются наиболее частыми осложнениями этих беременностей.

На сегодняшний день имеется недостаточно информации о течении беременностей и родов у пациенток с аллотрансплантацией других органов, однако результаты сходны с полученными после пересадки почек. Начиная с 1980-х годов нынешнего века женщины фертильного возраста с онкологической патологией или тяжелыми гематологическими заболеваниями успешно лечатся с использованием аллотрансплантации костного мозга. Нарушение функции яичников от использования циклофосф амид а в предоперационной подготовке у некоторых женщин снижает фертильность. По данным Scott J.R. (1992), после пересадки костного мозга рождено 11 нормальных детей. Из них у 1 женщины развилась преэклампсия, остальные 10 беременностей не имели осложнений. Vincent Т.А. (1997) указывает на 29 родов у женщин, перенесших трансплантацию печени. При этом материнские осложнения включали повышение уровня активности печеночных энзимов, отторжение трансплантата (на сроке 36 нед.), реактивный гепатит, надпочечниковую недостаточность и эндометрит. Частота развития перинатальной патологии — задержка развития плода, преждевременные роды и инфекция новорожденных, была незначительно повышена по сравнению с нормальной популяцией. В литературе имеются данные о 6 нормальных родах после комбинированной пересадки органов почки-поджелудочная железа. У пациенток отмечался нормальный уровень глюкозы в крови, но развившаяся преэклампсия вызвала преждевременные роды у 2 женщин. Известно о развитии 30 беременностей после пересадок сердца (n=27) и легких (n=3). Сердечная функция оставалась удовлетворительной у всех забеременевших и в ходе беременности, и в ходе оперативного родоразрешения. Частые осложнения беременностей включали гипертензию (48%), преэклампсию (24%), преждевременные роды (28%). Из 27 родов было 2 двойни, 10 недоношенных детей и 4 ребенка с неонатальными осложнениями [19].

Наиболее часто схемы проведения иммуносуппрессии после аллотрансплантаций включают прием преднизолона, азатиоприна и циклоспорина. Преднизолон является противовоспалительным препаратом, снижающим как гуморальный, так и клеточный иммунитет. Потенциальные побочные эффекты стероидов включают: снижение толерантности к глюкозе, пептические язвы, остеопороз, задержку жидкости в организме, инфекционные осложнения, задержку заживления ран и умственные расстройства. Азатиоприн - пуриновый аналог, основной механизм действия которого проявляется в снижении клеточной цитотоксичности, а также чувствительности иммунной системы к антителам. При приеме азатиоприна возрастает риск развития инфекционных осложнений и опухолевых процессов. Иногда при приеме отмечается токсическое влияние на печень и подавление функции костного мозга, однако данный эффект обратим и регрессирует при снижении дозы препарата [24]. Циклоспорин (метаболит грибов) - относительно новый иммуносуппрессивный агент — все шире используется для предотвращения развития реакции отторжения трансплантата (РОТ). Основной эффект циклоспорина направлен на ингибицию активности популяции Т-лимфоцитов, ответственных за РОТ [21, 23]. Практически не оказывая влияния на инфекционный иммунитет и функционирование костного мозга, циклоспорин обладает гепато- и нефротоксическим действием. Побочные эффекты также включают гирсутизм, тремор, гиперплазию десен и развитие лимфом [21].

Все эти фармакопрепараты проникают через плацентарный барьер. Причина задержки развития плода, наблюдаемая у пациенток, до конца не выяснена. Многие авторы объясняют это не побочным действием препаратов, а в большей мере основным заболеванием, по поводу которого выполняется трансплантация. И хотя в опытах на животных (с применением глюкокортикоидов, азатиоприна и циклоспорина) отмечена большая частота развития врожденной патологии, статистически значимого ее увеличения в популяции людей не отмечено [1, 2, 4, 11, 12].

У женщин, планирующих беременность после аллотрансплантации, не должно быть признаков отторжения трансплантата, тяжелых инфекционных осложнений, сахарного диабета и серьезных побочных эффектов от им- муносуппрессивной терапии. Идеальным для беременности считается период от 2 до 5 лет после трансплантации, когда функция аллотрансплантата стабилизирована и дозы иммуносуппрессивных препаратов снижены до умеренного уровня [17, 18]. Частота спонтанных абортов у этих женщин не повышена, но и врач и пациентка должны выполнять необходимые мероприятия по профилактике вирусных, бактериальных и грибковых инфекций (которые могут развиться на фоне вторичной фармакологической иммуносуппрессии). Беременность не влияет на развитие РОТ, поскольку частота РОТ у беременных не отличается от таковой у небеременных женщин. И, наконец, с этими пациентками и членами семьи должны быть решены этические вопросы беременности. Это объясняется не только возможными осложнениями, но и тем фактом, что выживаемость после аллотрансплантаций не достигает 100%, и не все женщины смогут вырастить своих детей. Вопросы трансплантации женских половых органов в какой-то мере решают этот вопрос, поскольку после реализации репродуктивной функции женщинами, аллотрансплантат может быть удален и иммуносуппрессивная терапия остановлена.

Ранняя диагностика беременности важна с целью тщательного наблюдения за процессом развития плода. Возможная задержка развития плода выявляется на серийных ультразвуковых исследованиях, мониторинге роста титра хорионического гонадотропина. Важными составляющими терапии должны являться оценка функционирования трансплантата, профилактика РОТ, контроль за артериальным давлением, профилактика и лечение инфекции и оценка состояния плода.

Необходимо учитывать, что у пациенток, принимающих иммуносуппрессоры, увеличивается заболеваемость интраэпителиальной или инвазивной формами рака гениталий, поэтому некоторые авторы считают необходимым проведение регулярных цитологических исследований [8, 17, 20]. Некоторые пациентки становятся Rh-сенсибилизированы от трансплантата, попадают в группу риска по заболеваемости вирусом простого герпеса, папилломавирусом, ВИЧ-инфекцией или гепатита. Беременность может повлиять на фармакокинетику циклоспорина, поэтому доза препарата в процессе беременности должна корректироваться. Большое значение имеет антигипертензивная терапия, однако следует избегать приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, спироприл, эналаприл), которые оказывают неблагоприятное действие на плод, проявляющееся развитием олигогидроамниоса, легочной гипоплазией и неонатальной анурией. Лечение акушерских осложнений у реципиентов аллотрансплантатов не имеет своих специфичных особенностей. Повышенный риск инфекционных осложнений требует их активной профилактики при преждевременном излитии плодных вод. Необходимо также избегать использования инвазивных диагностических и лечебных процедур.

Срок родов у данной категории больных часто определяется развитием осложнений беременности: преждевременное излитие околоплодных вод, преждевременные роды или преэклампсия тяжелой степени. У пациенток, перенесших аллотрансплантацию любых органов (кроме почек), выбор пути и ведение родов не отличаются от таковых у здоровых женщин. В случае аллотрансплантации женских внутренних половых органов, по нашему мнению, целесообразно будет выполнение кесарева сечения с возможным удалением аллотрансплантата.

Несмотря на то, что беременные после трансплантаций относятся к группе высокого риска, большинство детей не имели осложнений неонатального периода. Из осложнений наиболее часто отмечались: респираторный дистресс-синдром, сопутствующие инфекционные осложнения (цитомегаловирус, гепатит и ВИЧ), гипогликемия, гипокальцемия, надпочечниковая недостаточность, атрофия тимуса, гипоплазия костного мозга, транзиторная лейкопения, снижение уровня IgM и IgG, преходящее повышение креатинина сыворотки. Новорожденного необходимо кормить искусственными питательными смесями, поскольку иммуносуппрессив- ные препараты содержатся в высокой концентрации в грудном молоке (в результате депонирования долгое время даже после прекращения приема препаратов). Большое значение имеет исследование и коррекция нарушений иммунной системы у детей. Из литературных источников известно, что в данной группе наблюдений все рожденные дети живы, развиваются и растут нормально.

Сила иммунного ответа является наибольшей в раннем возрасте, для которого нехарактерны опухолевые заболевания; но она снижается с возрастом - этому соответствует рост частоты развития опухолевого процесса. Заболеваемость раком в группе людей от 25 до 35 лет составляет около 0,06%, и на этот показатель не влияет беременность. Гестация не изменяет показатель 5-летней выживаемости больных лейкемией, Ходжкинской лимфомой и некоторыми другими солидными опухолями, даже если процесс гормонозависим (карцинома молочной железы). В литературе на сегодняшний день данных о возможности фетоплацентарно- го метастазирования опухолей у беременных очень мало, поскольку до настоящего момента этот вопрос не был клинической проблемой. Например, карцинома шейки матки встречается 1 на 2000- 6000 беременностей, но нет ни одного доказанного случая ее метастазирования в плаценту или плод. Хотя лейкемия и болезнь Ходжкина не редки для женщин репродуктивного возраста, а беременеет каждая 35-я женщина с карциномой молочной железы, не зафиксировано ни одного случая плодного метастазирования этих опухолей. Этот факт особенно интересен в случае с опухолями системы крови, когда огромное число низкодифференцированных опухолевых клеток находится в периферической крови и проходит через плаценту.

Поскольку ткани матери и плода генетически различны, метастазы (от матери к плоду) могут рассматриваться как аллотрансплантат из чужеродных клеток. Редкие случаи передачи опухолевых клеток плоду могут служить примером приобретенной толерантности, при которой плод встречается с чужеродными антигенами до полноценного развития собственной иммунной системы, и в результате не распознает материнские клетки как чужие. И наоборот, в случаях массивного метастазирования меланом от матери к плоду опухолевый процесс плода полностью регрессировал после рождения (сходство с реакцией отторжения трансплантата) [1]. Этот феномен может также объяснить, почему не описано случаев метастазирования материнских опухолей во второй половине беременности, после окончательного становления иммунной системы плода.

Как видно из литературных источников, аллотрансплантация и иммуносуппрессия не являются препятствием для развития нормальной беременности и рождения здорового ребенка. Аллотрансплантация внутренних женских гениталий с использованием микрохирургической техники, правильный выбор схемы иммуносуппрессивной терапии, активная тактика ведения беременных после трансплантации - все мероприятия в перспективе станут новым этапом развития современных репродуктивных технологий.

Необходимо дальнейшее изучение перспектив аллогенной трансплантации внутренних половых органов (комплекса: матка - маточные трубы - яичники) женщинам, у которых они по ряду причин отсутствуют, а репродуктивная функция не реализована.

About the authors

E. F. Kira

Russian Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

V. F. Bezhenar

Russian Military Medical Academy

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

N. N. Ruhliada

Russian Military Medical Academy

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

References

Supplementary files