Light regimen, anovulation, and risk of malignant neoplasms of the female reproductive system:the mechanisms of link and prevention

Full Text

Введение

Смена дня и ночи — наиболее важный регулятор множества физиологических ритмов у живых организмов. Установлено, что воздействие света ночью напрямую связано с серьезными проблемами поведения, а также состояния здоровья, приводящими к развитию рака прежде всего опухолей молочной железы [67]. Экспериментальные данные показали, что воздействие постоянного (24 ч в сутки) освещения (ПО) приводит к снижению выработки гормона эпифиза мелатонина, уменьшению продолжительности жизни [26, 68], а также развитию новообразований [24, 62, 63, 69]. На этом основана так называемая «мелатониновая гипотеза», постулирующая, что постоянное освещение, особенно в ночные часы, вызывая снижение выработки мелатонина эпифизом, приводит к увеличению уровня женских половых гормонов, стимулирует пролиферацию эпителия молочной железы и повышает риск развития рака молочной железы [70].

В настоящей работе рассмотрены существующие доказательства того, что модуляция функции эпифиза с помощью светового режима, а также введения его гормонов и пептидов может существенно модифицировать риск рака женской половой системы.

Влияние постоянного освещения на гомеостаз и репродуктивную систему у животных

Постоянное освещение приводит к нарушению гомеостаза, изменению гормонального баланса и ускорению процессов старения. Ключевым механизмом в старении репродуктивной системы является изменение порога чувствительности гипоталамуса к торможению эстрогенами [38, 39, 64]. Подобный феномен открыт у самок крыс при воздействии ПО [39]. Показано, что у крыс, содержащихся при ПО, повышен синтез АКТГ и адреналина в надпочечниках и снижен уровень дофамина и норадреналина в гипоталамусе [47]. В гипофизах крыс, содержавшихся при круглосуточном освещении, уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) повышен,

а уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) понижен по сравнению с контрольными животными.

Искусственное увеличение на несколько часов продолжительности световой фазы дня обычно приводит к увеличению длительности астрального цикла и в некоторых случаях к его нарушениям, характерным для стареющего организма. Если свет будет включен круглосуточно, у большинства самок мышей и крыс сравнительно быстро (иногда за 3—4 недели) развивается синдром персистирующего эструса. В яичниках мышей и крыс с персистирующим эструсом находят фолликулярные кисты и гиперплазию тека-ткани, тогда как желтые тела отсутствуют [8, 10, 48]. Развитие фолликулярных кист яичников и персистирующий эст- рус не прекращаются даже в том случае, когда крыс перемещают в помещение со стандартным режимом освещения [10]. Как известно, в физиологических условиях персистирующий эструс естественно возникает в определенном возрасте (у крыс обычно между 15 и 18 мес) и предшествует анэструсу [25], являясь эквивалентом климактерического синдрома и климакса у женщин.

При воздействии постоянного освещения вместо циклической продукции гонадотропинов, пролактина, эстрогенов и прогестерона, характерных для нормального эстрального цикла в репродуктивном периоде, происходит их ациклическая выработка, приводящая к гиперпластическим процессам в молочной железе и матке [1, 8]. Отмечено снижение уровня рецепторов к эстрогенам в эпителии молочной железы крыс при их содержании в условиях ПО [66]. Кроме того, у крыс с персистирующим эструсом при воздействии ПО наблюдается снижение толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину, что также характерно для старения [17].

Еще одним маркером старения является уровень свободно-радикальных процессов [16]. Установлено, что содержание животных при круглосуточном освещении приводит к снижению общей антиокислительной активности в разных тканях и снижению уровня супероксиддисмутазы, что может способствовать появлению свободных радикалов и старению [14, 29].

Нами было изучено влияние ПО (2500 лк) на состояние эстральной функции у самок мышей низкораковой линии СВА и трансгенных мышей линии FVB/N, несущих ген рака молочной железы HER-2/neu. Мышей помещали в условия ПО, начиная с 3-месячного возраста. Каждые три месяца в течение двух недель у них исследовали цитологически вагинальные мазки и оценивали среднюю продолжительность эстрального цикла, количество коротких (менее 5 суток) и длинных (7 и более суток) эстральных циклов, а также относительное количество мышей с регулярными и нерегулярными циклами. Результаты исследования представлены в табл. 1, из которой видно, что в группе контрольных мышей СВА, содержавшихся при стандартном режиме освещения, наблюдались характерные возрастные изменения — увеличение с возрастом средней продолжительности эстрального цикла (р < 0,001), за счет роста доли эстральных циклов длительностью 5—7 суток (р < 0,05), и уменьшение относительной частоты регулярных циклов (р < 0,001).

 

Таблица 1. Влияние постоянного освещения на состояние астральной функции у мышей HER-2/neu и СВА разного возраста

Возраст (мес.)	Количество животных	Средняя продолжи- тельность цикла (сутки)	Количество астральных циклов разной длительности (%)				Количество мышей с регулярными астральными циклами (%)
			< 5 суток	5—7 суток	> 7 суток
Мыши СВА интактный контроль
3	29	6,0±0,3	29±6,9	47±7,6	24±6,5	88,4±4,9
6	22	6,9±0,4	27±8,7	37±9,5	36±9,4	85,0±7,0
9	18	7,2±0,4б	14±7,6	72±9,8а	14±7,6	67,0±10,За
12	18	7,9±0,6в	11±6,8	67±10,3	22±9,0	43,0±10,8В
Мыши СВА постоянное освещенне
3	30	6,7±0,5	24±7,0	40±8,1	36±7,9	67,6±7,7
6	30	9,2±0,8е	0	17±6,9	83±6,9Д	20±7,3Д
9	27	5,6±0,3	0	100	0	7,2±18,3е
12	26	6,7±0,4г	0	50±9,4	50±9,4	4±3,7Д
Мыши HER-2/neu, интактный контроль
3	30	5,5±0,3	32±6,6	54±7,0	14±4,9	83,3±5,3
6	30	6,3±0,5	22±7,3	48±8,8	30±8,1	90,5±5,2Ж
9	19	6,3±0,4	8±13,6	30±2,3Ж	62±4,33	50±2,53,И
Мыши HER-2/neu, тостоянное освещение
3	30	6,5±0,5	14±6,0	68±8,1	18±6,7	85±6,2
6	30	6,3±0,4	8±4,9	69±8,3	23±7,6	42±8,9Л
9	21	8,2±0,4Л	0	20±8,7Л	80±8,7Л,M	24±9,3Л
12	8	8,0±9,6	0	0	100л	12,5±11,7Л

 

У мышей СВА, содержавшихся при круглосуточном исскуственном освещении 2500 лк, отмечены нарушения характера этих возрастных изменений. Средняя продолжительность эстрального цикла достоверно увеличивалась в возрасте 6 месяцев (р < 0,01), за счет увеличения относительного количества длинных циклов (р < 0,001). В то же время, по сравнению с контролем, частота регулярных циклов у животных этой группы снижалась (р < 0,001).

У трансгенных мышей HER-2/neu, находившихся при стандартном режиме освещения (интактный контроль), средняя продолжительность эстрального цикла с возрастом незначительно увеличивалась. При этом отмечалось возрастание частоты длинных циклов (более 7 суток) (р < 0,001) и уменьшение количества циклов длительностью 5—7 суток (р < 0,002). Наблюдалось и возрастное снижение частоты регулярных циклов (р < 0,001).

У мышей HER-2/neu, содержавшихся при постоянном освещении, происходило значительное ускорение процесса старения, выражавшееся в увеличении, по сравнению с контролем, средней продолжительности эстрального цикла с возрастом (р<0,01), за счет снижения количества циклов длительностью 5-7 суток (р<0,001) и возрастания количества длинных циклов (р<0,001). Также наблюдалось возрастное снижение частоты регулярных эстральных циклов (р<0,001), более выраженное, чем у интактных мышей.

Таким образом, общей для мышей обеих сравниваемых линий (СВА и HER-2/neu) была вызываемая постоянным освещением интенсификация возрастных нарушений эстральной функции, выражавшаяся в значительном снижении относительной частоты регулярных циклов.

Световой режим и риск развития рака у женщин

В ряде эпидемиологических исследований установлено, что воздействие света ночью, приводящее к подавлению ночного пика гормона эпифиза мелатонина, приводит к ановуляции и увеличивает риск возникновения злокачественных новообразований. В частности, изучалось возможное увеличение риска рака молочной железы среди женщин, которые часто работали по ночам [36, 46, 67]. Обследовали 3 категории работающих женщин: 1 — медицинские сестры; 2 — общий контингент работающих в ночную смену; 3 — стюардессы. Учитывался также риск рака молочной железы среди женщин с бессонницей, проводящих ночью время при искусственном освещении. Так, при изучении состояния здоровья среди более чем 78 тыс. американских медсестер было выявлено около 2,5 тысяч случаев рака молочной железы и изучен профессиональный анамнез у этих пациенток. Оказалось, что относительный риск заболевания раком молочной железы (в скобках — здесь и далее представлен 95 %-ный доверительный интервал) у женщин, работавших в ночные смены (не менее 3 ночей в месяц), повышается с увеличением стажа работы (табл. 2) [67].

 

Таблица 2.

Стаж работы	Относительный риск РМЖ
1 - 14 лет	1,08 (0,99-1,18)
15 — 29 лет	1,08 (0,90-1,30)
30 и более лет	1,36 (1,04-1,78)

 

Хотя для отдельных групп увеличение риска сравнительно не велико, наблюдаемый тренд (положительная корреляция между стажем и риском рака) является статистически достоверным. Весьма интересные результаты были получены в другом проведенном в США эпидемиологическом рандомизированном исследовании (табл. 3) [36]. У 813 больных раком молочной железы женщин изучали особенности образа жизни за последние 10 лет по сравнению со здоровыми женщинами.

 

Таблица 3. Увеличение риска рака молочной железы у женщин в зависимости от экспозиции к свету в ночное время (Davis S. et al., 2001).

Особенности образа жизни пациентов	Риск рака молочной железы
Бессонница по ночам:
1 раз в неделю	1,14 (1,01-1,28)
3 раза в неделю	1,4 (1,0-2,0)
более 4 раз в неделю	2,3 (1,2-4,2)
Яркое освещение в спальне	1,4 (0,8-2,6)
Работа в ночную смену	1,6 (1,0-2,5)

 

При этом учитывали экспозицию к свету в ночное время, основываясь на следующих показателях: ночная бессонница, уровень освещения в спальне ночью и работа в ночные смены (не менее 3 ночей в месяц). Оказалось, что риск рака возрастает с учащением ночной бессонницы, увеличением уровня ночного освещения и при работе в ночную смену. В последнем случае риск также возрастал с увеличением стажа работы.

Исследования, проведенные в Финляндии и Исландии, показали, что у стюардесс в 2-4 раза возрастает как суммарная частота рака, так и частота рака молочных желез [57, 59, 60]. Причиной отмеченного увеличения риска рака у стюардесс, по мнению исследователей, наряду с освещением в ночное время и нарушением суточных ритмов, могла быть также космическая радиация.

Важная роль светового режима в развитии опухолей подтверждается также результатами изучения противоположного воздействия — световой депривации у женщин с нарушениями зрения, прежде всего слепых [36, 43, 5 8]. Установлено снижение риска рака, коррелирующее со степенью потери зрения — наибольшее снижение риска наблюдается у полностью слепых (таблица 4).

 

Таблица 4. Световая депривация и риск рака молочной железы у женщин

Характер нарушения зрения	Риск рака молочной железы	Автор
Полностью слепые	0,82 (0,47-1,34)	Feychting М. et al., 1998
Частичная потеря зрения	1,06 (0,92-1,21)	Feychting М. et al., 1998
Полностью слепые	0,47 (0,01-2,63)	Verkasalo P. et al., 1999
Значительная потеря зрения	0,66 (0,24-1,44)	Verkasalo P. et al., 1999
Умеренная потеря зрения	1,05 (0,84-1,30)	Verkasalo P. et al., 1999
Полностью слепые	0,57 (0,35-0,92)	Hahn R., 1991

 

Известно, что в высоких широтах в весеннелетние месяцы года световой день значительно увеличен («белые ночи»), тогда как в осенне-зимний период, характеризующийся значительной длительностью темного времени суток («полярная ночь»), население подвержено избыточному искусственному освещению. Все это создает ситуацию, которая отмечена выше у работающих по ночам или страдающих бессонницей. У медицинских сестер, часто работающих по ночам и имеющих стаж более 6 лет, выявлено также увеличение риска инфарктов миокарда и инсультов [49]. Этому наблюдению соответствуют данные об усилении развития атеросклероза у кроликов, содержавшихся при ПО [11]. Отмечено увеличение стресса, связанного с работой и психических заболеваний у лиц, постоянно работающих по ночам [41].

Установлено, что воздействие включенного ночью света приводит у молодых здоровых женщин к снижению уровня мелатонина в ночные часы и замедлению его ночного подъема [42], что согласно «мелатониновой гипотезе», может увеличивать риск РМЖ у женщин [35, 69].

Нами проанализировано распределение частоты рака молочной железы у женщин в зависимости от географической широты. Материалом для анализа послужили данные, опубликованные в монографии Международного агентства по изучению рака «Рак на 5 континентах — VI» [34], причем были использованы показатели для стран Северного полушария, а также данные по различным регионам России за 2000 г. [7].

Рис. 1. Изменение частоты рака молочной железы (РМЖ) (стандартизованный показатель) у женщин в зависимости от географической широты

1 — 60-75 (Норвегия, Финляндия, Исландия, Канада)

2 — 50-59° (Швеция, Дания, Нидерланды, Россия, Германия, Великобритания, Ирландия, Канада)

3 — 40-49° (Франция, Венгрия, Швейцария, Италия, Испания, США)

4 — 30-39° (Португалия, Израиль, Япония, Китай, США)

5 — 20-29° (Кувейт, Индия, Гонконг, Куба)

6— 10-19° (Индия, Филиппины, Тайланд, США, Коста-Рика)

7 — 0—9° (Малайзия, Сингапур, Колумбия, Эквадор, Перу)

 

Как можно видеть на рис. 1, частота рака молочной железы выше в странах, расположенных севернее 50° северной широты по сравнению с расположенными южнее. Средний показатель для 13 стран, расположенных преимущественно севернее 50° северной широты, составил 60,8 на 100 000 населения, тогда как для 22 стран, расположенных южнее 40° северной широты — 34,8 на 100 000 населения (р < 0,05). Аналогичная зависимость прослеживается для России: в северных регионах заболеваемость раком молочной железы несколько выше, чем в южных регионах страны (рис. 2).

 

Рис. 2. Изменение частоты рака молочной железы (РМЖ) (стандартизованный показатель) у женщин в зависимости от региона России

 

Влияние постоянного освещения на спонтанный канцерогенез у лабораторных животных

Показано [12], что у крыс, содержавшихся в условиях постоянного освещения, наряду с развитием гиперпластических процессов в молочной железе и мастопатии, наблюдалось развитие фиброаденом и аденокарцином молочной железы, а также кистозно-аденоматозной гиперплазии и фиброзных полипов эндометрия.

Содержание самок мышей линии СЗН-А в условиях круглосуточного освещения существенно ускоряло развитие спонтанных опухолей молочной железы. Однако такое же воздействие не сопровождалось усилением канцерогенеза у мышей сублинии C3H-HeJ [48]. Более того, у них отмечалось увеличение латентного периода развития опухолей и замедление их роста по сравнению с мышами, содержавшимися при нормальном режиме освещения. Автор отмечает, что у мышей линии СЗН-HeJ имеет место генетически обусловленная дегенерация сетчатки и они весьма нечувствительны к воздействию света.

В наших опытах воздействие постоянного освещения (300 лк) не вызывало существенных изменений в частоте развития спонтанных аденокарцином молочной железы и их размеров у самок трансгенных мышей, несущих онкоген HER-2/neu. Однако множественность новообразований в группе мышей, содержавшихся при ПО, значительно увеличивалась по сравнению с контрольной группой [27] (таблица 5).

 

Таблица 5. Влияние постоянного освещения (ПО) на развитие опухолей молочной железы (ОМЖ) у трансгенных мышей-самок HER-2/neu

Световой режим	Число мышей	Число мышей с ОМЖ (%)	Общее число ОМЖ	Среднее число ОМЖ на 1 мышь	Максимальный размер ОМЖ (см)	Число мышей с метастазами ОМЖ в легких
12:12	30	23 (77 %)	75	3,3±0,4	1,9±0,15	10 (33 %)
ПО	25	20 (80 %)	99	5,0±0,5*	1,8±0,15	9 (36 %)

* Различие с показателем у контрольных мышей достоверно, р < 0,05.

 

В другой серии экспериментов мы исследовали влияние постоянного освещения большей интенсивности (2500 лк) на развитие аденокарцином молочной железы у трансгенных мышей HER-2/neu. В этом опыте мышей содержали в условиях ПО, начиная с 3-мес возраста. На рис. 3 можно видеть, ПО оказывает пропорциональное интенсивности освещения стимулирующее влияние на динамику нарастания кумулятивного количества опухолей молочной железы у мышей.

 

Рис. 3. Динамика нарастания числа опухолей молочной железы (ОМЖ) у самок-мышей HER-2/neu

 

Интересные данные получены в опытах на крысах линии BDII/Han, для которых характерна высокая (выше 90 %) частота спонтанного развития аденокарцином эндометрия. Воздействие света ночью, начатое в возрасте 30 дней, приводило к значительному уменьшению продолжительности жизни животных благодаря ускорению развития опухолей матки [37]. Однако такое же воздействие, начатое в возрасте 50 дней, не было эффективным.

Влияние светового режима на канцерогенез, индуцируемый химическими веществами

Наибольшее число исследований проводилось на модели опухолей молочной железы у крыс, вызванных химическим канцерогеном 7, 12-диметил- бенз[а]антраценом (ДМБА). Впервые влияние постоянного освещения на канцерогенез на этой модели изучалось И. К. Хаецким (1965). Самок крыс содержали при стандартном режиме освещения или при постоянном освещении в течение 7 недель до внутривенного введения ДМБА или после его введения. В первом случае постоянное освещение стимулировало развитие у крыс опухолей яичников, во втором — канцерогенез молочной железы: количество карцином молочной железы на крысу и скорость их роста возрастали, тогда как латентный период уменьшался по сравнению с группой контрольных животных.

Позже стимулирующее влияние постоянного освещения на развитие аденокарцином молочной железы у крыс было подтверждено как на моделях канцерогенеза, вызванного ДМБА, так и в опытах с другим канцерогеном — N-нитрозометил- мочевиной (НММ) [30, 33, 45, 53].

Содержание животных в условиях постоянной темноты оказывало противоположный эффект. А. К. Кураласов (1979, 1990) изучал влияние эффекта световой депривации на рост и развитие перевиваемых и индуцированных ДМБА опухолей молочных желез. Животные содержались в темном помещении (0-0,5 лк/см²) или при стандартном световом режиме (12 ч свет/12 ч темнота). Прививаемость и скорость роста перевиваемой карциномы молочной железы РМК-1 существенно угнетались у крыс, постоянно находившихся в темноте. Световая депривация тормозила канцерогенез молочных желез, индуцируемый ДМБА у крыс [9].

Эпифизэктомия устраняла угнетающее действие световой депривации на рост химически индуцированных опухолей молочной железы [32, 65]. Ингибирующий эффект был намного выраженнее в том случае, когда крысы подвергались такому хирургическому воздействию на стадии инициации канцерогенеза.

В наших опытах самки крыс с одномесячного возраста содержались в условиях постоянного освещения или стандартного светового режима [3, 23]. Начиная с возраста 45 суток, крысам обеих групп 3 раза с недельным интервалом вводили внутривенно канцероген N-нитрозометилмочевину, вызывающий рак молочной железы, в разовой дозе 50 мг/кг. Эксперимент был закончен через 15 месяцев. Как видно из представленных в таблице 6 данных, меньше всего опухолей при наибольшем латентном периоде наблюдалось при содержании животных в постоянной темноте. В то же время постоянное освещение стимулировало канцерогенез молочной железы, что выражалось как в увеличении частоты развития опухолей, так и существенном укорочении латентного периода их развития.

Опыты с грызунами убедительно свидетельствуют о стимулирующем влиянии постоянного освещения и ингибирующем действии световой депривации на канцерогенез молочной железы. Эпидемиологические данные подтверждают такой вывод.

Нами изучалось также влияние различных режимов освещения на трансплацентарный канцерогенез у крыс, вызванный N-нитрозоэтилмочеви- ной (НЭМ) [28]. Самки были рандомизированно разделены на три группы (по 24 крысы) и содержались при стандартном световом режиме (свет/ темнота), в условиях постоянного освещения или постоянной темноты. НЭМ в дозе 80 мг/кг вводили крысам на 18—19-й день беременности. Родившиеся потомки содержались с матерями в условиях указанных световых режимов в течение месяца, после чего их отсаживали и содержали в условиях обычной смены света и темноты.

 

Рис. 4. Влияние режима освещения на частоту (А) и средний латентный период (Б) опухолей у крыс, вызванных трансплацентарным введением N-нитрозоэтилмочевины

1 — опухоли всех локализаций; 2 — опухоли нервной системы; 3 — опухоли почек

 

Как видно из представленных на рис. 4 данных, частота как всех опухолей, так и опухолей нервной системы и почек была наибольшей в группе, содержавшейся при постоянном освещении, а наименьшей — при постоянной темноте. Соответственно, при постоянном освещении укорачивался, а при постоянной темноте удлинялся средний латентный период.

 

Таблица 6. Влияние различных световых режимов на развитие опухолей молочной железы у крыс-самок, индуцированных N-нитрозометилмочевиной

Режим освещения	Количество крыс	Аденокарциномы молочной железы		Фиброаденомы молочной железы
		Число крыс	Средний латентный период (сут)	Число крыс	Средний латентный период (сут)
Свет/темнота	22	7 (31%)	166±4,3	6 (27%)	255±16,5
Постоянное освещение	35	20 (57%)*	75±2,3*	17 (49%)*	205±10,6*
Постоянная темнота	38	1 (3%)*	390	5 (13%)	363±7,3*

* Различие с контролем достоверно, р < 0,05.

 

Таким образом, на различных моделях канцерогенеза установлено, что постоянное освещение стимулирует, а постоянная темнота тормозит развитие новообразований.

Влияние мелатонина и пептидных препаратов эпифиза на развитие опухолей у животных

Как отмечалось выше, у лабораторных грызунов при содержании в условиях постоянного освещения подавляется функция эпифиза, что выражается в снижении секреции гормона эпифиза мелатонина [17, 25]. Установлено, что ночное освещение вызывает у молодых женщин снижение уровня секреции мелатонина и увеличение риска рака молочной железы [40]. Обнаружено [57], что у больных раком молочной железы ночной уровень мелатонина уменьшен, причем наиболее выраженное его снижение отмечено у пациентов с распространенными, но локализованными первичными опухолями. Это позволяет предположить, что нарушение выработки мелатонина эпифизом может способствовать не только возникновению, но и дальнейшему развитию новообразований молочной железы. О влиянии режима освещения на функцию эпифиза косвенно свидетельствуют и опыты, показавшие, что пинеалэктомия устраняет ингибирующий эффект ослепления на развитие рака молочной железы [42]. На основании полученных данных возникло предположение о том, что введение гормона эпифиза мелатонина может ослаблять вредное действие постоянного освещения на организм и препятствовать развитию опухолей и предопухолевых изменений.

Уже в работе Н. И. Лазарева и соавт. (1976) было показано, что введение мелатонина (50 или 100 мг/крысу ежедневно) приводит к нормализации эстральной функции, предотвращает развитие фолликулярных кист яичников, гиперпластических процессов и мастопатии молочной железы у крыс, содержавшихся при постоянном освещении. Профилактический эффект мелатонина был пропорционален его дозе [10].

В дальнейшем в опытах на различных моделях канцерогенеза было обнаружено, что применение мелатонина оказывает угнетающее влияние на развитие опухолей у животных.

 

Таблица 7. Влияние мелатонина на развитие опухолей у лабораторных животных

Вид животных	Канцерогенез	Ткань-мишень	Наблюдаемый эффект	Авторы, год
Мышь	Вирусный спонтанный	Молочная железа	Торможение	Subramanian et al., 1991
	Вызванный онкогенами у трансгенных мышей	Молочная железа		Mediavilla et al., 1997 Rao et al., 2000 Baturin et al., 2001
	Индуцированный ДМБА	Шейка матка		Anisimov et al., 1987
Крыса	Индуцированный ДМБА	Молочная железа	Торможение	Tamarkin et al., 1981
	Индуцированный НММ	Молочная железа		Blask et al., 1988
	Индуцированный 1,2-диметил-гидразином	Толстая кишка		Anisimov et al., 2000
	Спонтанный	Эндометрий		Deerberg et al., 1997

 

Из табл. 7 видно, что наибольшее количество работ касается торможения канцерогенеза молочных желез под влиянием мелатонина. Этот эффект был обнаружен как у мышей, так и у крыс. Как известно, развитие спонтанных опухолей данного органа у мышей чаще всего обусловлено действием вируса MMTV (вирус опухоли молочной железы мышей). Введение мелатонина тормозило развитие этих новообразований [71]. Опухоли молочной железы с высокой частотой также развиваются у трансгенных мышей, в клетки которых инкорпорирован ген рака молочной железы HER-2/neu с промотором MMTV. У таких животных мелатонин вызывал сходный эффект — торможение канцерогенеза [27, 54, 61]. В экспериментах на крысах мелатонин тормозил развитие опухолей молочной железы, индуцированных ДМБА и НММ. Следует отметить, что этот гормон эпифиза препятствовал также развитию новообразований шейки матки у мышей, вызванных ДМБА [17], и спонтанных карцином эндометрия у крыс BDII/Han. У последних введение мелатонина с одномесячного возраста подавляло развитие аденокарцином эндометрия, но было менее эффективным при начале опыта в возрасте 50 дней и абсолютно не эффективным при начале в 6 месяцев [37]. Торможение развития опухолей молочной железы и матки мелатонином представляется особо интересным, поскольку постоянное освещение способствует опухолевому процессу в органах. Мелатонин, однако, может препятствовать развитию новообразований и других органов, что показано в экспериментах с канцерогенезом толстой кишки, вызванным 1, 2-ди- метилгидразином у крыс [22].

Возможное тормозящее действие мелатонина на эффект постоянного освещения изучалось нами в описанных выше экспериментах на трансгенных мышах-самках HER-2/neu (см. табл. 5). Дополнительная группа мышей в этих экспериментах, наряду с воздействием постоянного освещения, получала с питьевой водой 5 дней в неделю в ночное время мелатонин в концентрации 20 мг/л. При введении мелатонина множественность опухолей молочной железы снижалась с 5,0 до 4,1 опухолей на мышь, максимальный размер опухолей — с 1,8 до 1,5 см, частота мышей с метастазами опухолей в легких — с 36 % до 22 %. Выявленные различия носили характер тенденции, однако их однонаправленный характер свидетельствовал в пользу предположения о том, что мелатонин препятствует стимулирующему канцерогенез молочной железы влиянию постоянного освещения.

Наряду с гормоном эпифиза мелатонином перспективным направлением профилактики вредного действия постоянного освещения на организм может оказаться применение пептидных препаратов эпифиза. Природный экстракт эпифиза эпиталамин и синтезированный на его основе пептид эпиталон (Ala-Glu-Asp-Gly), стимулирующие функцию эпифиза, тормозят у животных развитие опухолей, в том числе рака молочной железы. В таблице 8 представлены данные, свидетельствующие том, что пептидные препараты эпифиза также эффективно тормозят спонтанный и индуцируемый различными агентами канцерогенез.

Характерно, что спектр моделей канцерогенеза, на которых показан тормозящий эффект пептидов эпифиза, шире, чем при исследованиях действия мелатонина. В частности, представляют интерес данные по торможению пептидами трансплацентарного канцерогенеза у крыс, вызванного НЭМ. Как было отмечено выше, этот вид канцерогенеза также стимулируется под влиянием постоянного освещения. В целом, полученные данные свидетельствуют о перспективности использования пептидов эпифиза для профилактики развития опухолей, индуцируемых постоянным освещением.

Механизмы антиканцерогенного действия мелатонина и пептидов эпифиза

Возможные механизмы ингибирующего воздействия мелатонина на канцерогенез молочной железы интенсивно обсуждаются в последнее время [30, 57, 56]. В табл. 9 приведены наиболее важные из известных к настоящему времени механизмов ингибирующего действия мелатонина на канцерогенез молочной железы [4].

 

Таблица 8. лияние пептидов эпифиза на канцерогенез

Вид животных	Препарат	Канцерогенез	Ткань-мишень	Наблюдаемый эффект	Авторы, год
Мышь	Эпиталамин Эпиталон Эпиталамин Эпиталон	Вирусный спонтанный Вирусный спонтанный Индуцированный рентгеновским облучением Вызванный онкогеном HER-2/neu у трансгенных мышей	Молочная железа Молочная железа Кроветворная ткань Молочная железа	Торможение Торможение Торможение Торможение	Anisimov V.N. et al., 1982 Анисимов В.Н. и др., 2002 Anisimov V.N. et al., 1987 Anisimov V.N. et al., 2002a
Крыса	Эпиталамин Эпиталамин Эпиталамин Эпиталамин Эпиталон Эпиталамин	Индуцированный ДМБА Индуцированный НММ Индуцированный НММ* Индуцированный НЭМ* Индуцированный 1,2-диметилгидразином Индуцированный рентгеновским облучением	Молочная железа Молочная железа Нервная система Нервная система, почки Толстая кишка Различные органы (суммарная частота опухолей)	Торможение Торможение Торможение Торможение Торможение Торможение	Dilman V.M. et al., 1979 Анисимов B.H., 1980 Alexandrov et al., 1980 Беспалов В.Г. и др., 1984 Anisimov V.N. et al., 2002b Anisimov V.N. et al., 1982

* — Трансплацентарный канцерогенез.

 

Таблица 9. Возможные механизмы ингибирующего воздействия мелатонина на канцерогенез молочной железы (Анисимов В. Н. и соавт., 2002)

Параметры	Эффект
Уровень гонадотропинов (ФСГ и ЛГ)	↓
Уровень пролактина	↓
Гормон роста, ТФР-1	↓
Уровень инсулина	↓
Уровень эстрогенов	↓
Экспрессия эстрогеновых рецепторов	↓
Мутагенное влияние (ДМБА,радиация)	↓
Кластогенное действие (НММ)	↓
Предшественники ДНК	↓
Пролиферативная активность	↓
Апоптоз	↓
Образование активных форм	↓
кислорода (АФК)	↓
Система антиоксидантной зашиты	↑
Усвоение линолевой кислоты	↓
Иммунный надзор	↑
Генная экспрессия иммуномодулирующих цитокинов	↑
Экспрессия HER-2/пеи	↓
Экспрессия ras	↓

 

Из табл. 9 видно, что мелатонин оказывает эффект как на системном, так и на тканевом, клеточном и субклеточном уровнях. При этом действие мелатонина препятствует процессам, ведущим к старению и раку. В частности, на системном уровне мелатонин снижает продукцию гормонов, способствующих этим процессам и стимулирует систему иммунного надзора. Одновременно подавляется продукция свободных радикалов кислорода и стимулируется система антиоксидантной защиты. Мелатонин тормозит пролиферативную активность клеток и повышает уровень апоптоза, препятствуя возникновению и развитию опухолевого процесса. На генетическом уровне он ингибирует эффект мутагенов и кластогенов, а также подавляет экспрессию онкогенов. Так, в описанных ранее опытах на трансгенных мышах HER-2/neu нами показано, что мелатонин снижал уровень экспрессии онкогена HER-2/neu в опухолях молочной железы (рис. 5).

 

Рис. 5. Влияние мелатонина, эпиталона и вилона на экспрессию онкогена HER-2/neu в опухолях молочной железы у трансгенных мышей (Baturin et al., 2001; Anisimov et al., 2002)

 

Как видно на рис. 5, содержание мРНК гена HER-2/neu в опухолях у мышей, получавших мелатонин, снижалось в 2,5 раза по сравнению с уровнем у контрольных мышей, получавших физиологический раствор.

Сведения о биологической активности пептидного препарата эпифиза эпиталамина представлены в ряде публикаций [23, 50, 52, 55]. Показано, что эпиталамин стимулирует синтез эпифизом серотонина, N-ацетилсеротонина, мелатонина, а также ночную секрецию мелатонина у взрослых и старых крыс. У самок старых крыс данный препарат снижает уровень ЛГ и пролактина, уменьшает порог чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к ингибирующему действию эстрогенов. Эпиталамин увеличивает уровень 3-йодтиронина и уменьшает уровень тироксина в сыворотке взрослых крыс. Также он снижает уровень кортикостерона в сыворотке мышей и повышает чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к гомеостатическому торможению адренокортикотропной функции глюкокортикоидами у старых крыс. У кроликов под действием эпиталамина снижается уровень инсулина и триглицеридов в сыворотке крови, тогда как толерантность к глюкозе повышается. В отношении иммунной функции установлено, что у взрослых и старых мышей под действием пептидного препарата эпифиза стимулируется Т- и В-клеточный иммунитет, в сыворотке растет титр тимусного фактора (ТСФ), титр тимозиновых компонентов, а также колоний-стимулирующая активность спленоцитов у пинеалэктомированных крыс [23, 50]. Эпиталамин — сильный антиоксидант, снижающий перекисное окисление липидов и стимулирующий активность Си, Zn- супероксиддисмутазы у крыс и человека [18].

Установлено, что эпиталон, так же как и эпиталамин, обладает сходными механизмами ингибирующего действия на канцерогенез молочной железы. Недавно было показано, что эпиталон увеличивает уровень сывороточного мелатонина и нормализует циркадный ритм кортизола у старых обезьян [50]. Введение эпиталона восстанавливает функциональную активность нейросекреторных клеток желудка и щитовидной железы у пинеалэктомированных крыс, а также структуру эпифиза у γ-облученных крыс [51, 52]. Антиоксидантный эффект эпиталона также наблюдался на мышах СВА [18]. У мышей HER-2/neu эпиталон снижал уровень экспрессии этого онкогена в 3,7 раза, то есть сильнее, чем мелатонин (см. рис. 5).

Заключение

Данные литературы свидетельствуют о важной роли эпифиза в развитии ановуляции и рака молочной железы и других локализаций. Пинеалэктомия или постоянное освещение, угнетая функцию эпифиза, стимулируют развитие рака молочной железы, в то время как световая депривация угнетает канцерогенез. Эпидемиологические исследования, свидетельствующие о повышенном риске рака молочной железы у работников ночных смен, авиационных служащих (стюардесс, диспетчеров), операторов радио и телеграфа, и о сниженном риске у первично слепых женщин, совпадают с результатами экспериментов на грызунах. Введение индольного гормона эпифиза мелатонина тормозит развитие рака молочной железы у крыс с эпифизэктомией или у животных, содержащихся при обычном режиме освещения или постоянном освещении. Аналогичным эффектом обладают пептидные препараты эпифиза эпиталамин и эпиталон.

Таким образом, применение мелатонина и пептидных препаратов, регулирующих функцию эпифиза, может существенно снизить риск развития новообразований молочной железы в группах повышенного риска, включая лиц, проживающих в полярных областях при избыточном по времени (эффект белых ночей) или инвертированном освещении.

About the authors

V. N. Anisimov

Research Institute of Oncology named after prof. N. N. Petrova M3 RF

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Department of Carcinogenesis and Oncogerontology

Russian Federation, Saint Petersburg

Eduard K. Ailamazyan

Saint Petersburg State Medical University named after acad. I. P. Pavlova

Email: info@eco-vector.com

Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

D. А. Baturin

Research Institute of Oncology named after prof. N. N. Petrova M3 RF; Saint Petersburg State Medical University named after acad. I. P. Pavlova

Email: info@eco-vector.com

Department of Carcinogenesis and Oncogerontology

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

М. А. Zabezhinsky

Research Institute of Oncology named after prof. N. N. Petrova M3 RF

Email: info@eco-vector.com

Department of Carcinogenesis and Oncogerontology

Russian Federation, Saint Petersburg

I. N. Alimova

Research Institute of Oncology named after prof. N. N. Petrova M3 RF

Email: info@eco-vector.com

Department of Carcinogenesis and Oncogerontology

Russian Federation, Saint Petersburg

I. G. Popovich

Research Institute of Oncology named after prof. N. N. Petrova M3 RF

Email: info@eco-vector.com

Department of Carcinogenesis and Oncogerontology

Russian Federation, Saint Petersburg

D. S. Beniashvily

Institute of Pathology, Medical Center E. Wolfson

Email: nfo@eco-vector.com
Israel, Holon

K. G. Menton

Duke University

Email: nfo@eco-vector.com
United States, Durham, North Carolina

M. Provincialy

National Center for Research on Aging

Email: nfo@eco-vector.com
Italy, Ancona

K. Franchesky

National Center for Research on Aging

Email: nfo@eco-vector.com
Italy, Ancona

References

Supplementary files