Femoston 1/5 as a preparation continuous combined hormonotherapy in pre- and postmenopausal patients

Full Text

Обширный опыт заместительного гормонального лечения пациенток при выпадении функции яичников позволил определить преимущества и риски метода, сформулировать современный алгоритм назначения гормональных препаратов. Среди преимуществ заместительной гормональной терапии (ЗГТ) — очевидная защита мозга, возможная помощь при болезни Альцгеймера (Henderson V.W., 1999; Ohkura Т. et al, 1994 и др.), профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсульт, инфаркт миокарда (Bush Т. Z., 1996; Henderson В.Е. et al, 1991 и др.), профилактика и лечение остеопороза (Christiansen С., et al, 1985; Lufkin Е., et al, 1992 и др.) и многих других патологических состояний в менопаузе (Metka М., 1996; Cardozo Z., 1996 и др.). Среди возможных рисков — рак молочной железы, реже — рак эндометрия, тромбоэмболические осложнения, нарушения функции печени с развитием (обострением) желчно-каменной болезни и др. (Colditz G., et al, 1995; Ewertz M., et al, 1998; Devor M., et al 1992 и др.).

Результаты многочисленных исследований влияния ЗГТ на женский организм в сочетании с появлением новых лекарственных форм эстрадиола и новых прогестагенов обеспечили динамичное развитие и совершенствование метода заместительной гормональной терапии. Эти динамические тенденции особенно просматриваются в последние годы и охватывают сразу несколько направлений.

Во-первых, фактический отказ от применения препаратов конъюгированных эстрогенов как не отвечающих настоящим требованиям ЗГТ и полный переход к использованию компонентов, идентичных натуральному 17-Я эстрадиолу (микронизированная форма, эстрадиола валерат).

Во-вторых, пересмотр допустимых для ЗГТ прогестагенов в пользу «метаболически прозрачных», т. е. не оказывающих отрицательного влияния на метаболические процессы в организме.

В-третьих, фактически осуществлен переход от 21-дневных режимов с перерывами для циклических маточных кровотечений как не обеспечивающих постоянную поддержку организма эстрадиолом к непрерывному приему препаратов.

В-четвертых, создание низкодозированных препаратов, прием которых обеспечивает терапевтический уровень эстрадиола в сыворотке крови («терапевтическое окно»), необходимый для защиты мозга, сосудистого эндотелия, костной ткани и др., но в то же время снижает риск развития нежелательных эффектов ЗГТ.

Препаратом, отвечающим указанным выше требованиям, является фемостон 1/5 (фемостон конти) — фирма «Солвей Фарма», Германия (зарегистрирован в РФ в 2002 г.). Каждая таблетка (№ 28) содержит 1 мг эстрадиола в микронизированной форме и 5 мг дидрогестерона, прогестагена, формула которого наиболее приближена к натуральному прогестерону. Авторами проведено клиническое исследование эффективности фемостона 1/5 в течение 1,5 лет (начало: октябрь-ноябрь 2001 г., окончание — апрель 2003 г.).

Материал и метод

В наблюдение были включены 26 пациенток в возрасте 46—61 год (52,6±5,9 лет).

Соматически здоровыми оказались семь. Сердечно-сосудистые заболевания, включая гипертоническую болезнь, отмечены у 11 женщин, заболевания почек (пиелонефрит, нефролитиаз) — у четырех, гипотиреоз у троих, заболевания нервной системы (ангиодистония и др.) у троих, операции в анамнезе (включая резекцию щитовидной железы, операции на позвоночнике) — у восьми, прочие заболевания — у 5.

Избыточная масса тела отмечена у 12 из 26 женщин: ИМТ 22-26 был у 14, 27-30 - у 10, и 31 — у двух женщин.

Не было беременностей у 4 пациенток, роды (1—5) отмечены в 20 случаях, аборты (1—6) — у 17. Две пациентки страдали в прошлом бесплодием I—II.

Гинекологический анамнез оказался отягощенным у большинства женщин: в 17 случаях к моменту назначения фемостона 1/5 обнаружена миома матки. В трех случаях — эндометриоз (наружный генитальный или аденомиоз). У семи пациенток в анамнезе были воспалительные заболевания гениталий, у 10 — операции на матке и/или придатках матки, в том числе в связи с миомой (6), доброкачественными опухолями яичников (2).

Основанием для назначения низкодозированной ЗГТ явились состояние постменопаузы в течение 1—6 лет у 10 женщин, или сопутствующие перименопаузе миома матки и эндометриоз (группа более молодых женщин).

К апрелю 2003 года прием фемостона 1/5 продолжили 15 пациенток. В связи с недостаточным лечебным эффектом, сохранением вегетососудистых и других симптомов пять пациенток через 3—4 месяца переведены на другие препараты. Еще 5 женщин выбыли из-под наблюдения через 3—6 месяцев по разным причинам. В одном случае выполнено оперативное лечение (экстирпация матки); пациентка переведена на монотерапию эстрадиолом.

Перед назначением фемостона 1/5 и в процессе лечения (в интервалах 3—4; 6 месяцев — один год) выполняли липидограмму, исследования сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, УЗИ органов малого таза, по показаниям — других органов. В алгоритм обследования были включены ежегодная маммаграфия, в начале обследования — денситометрия, гормональный скрининг (по показаниям), другое обследование (с учетом соматической патологии, по показаниям).

Результаты и обсуждение

Первый вывод, полученный при обследовании пациенток перед началом лечения, — их высокая заинтересованность в ЗГТ в сочетании с хаотичным, беспорядочным лечением, проводимым ранее.

Так, ранее не получали ЗГТ только 6 из 26 женщин (27,3 %), в том числе — в течение 10—12 лет после операций на матке и ее придатках, включая овариоэктомию. Уже имели опыт ЗГТ 20 пациенток: до 1 года — пять, более 1—2 лет — шесть, более 2-3 лет — пять, более 3—4 лет четыре.

Перечень использованных ранее препаратов полностью повторяет последовательность их поступления на российский рынок: климонорм (7), фемостон 2/10 (4), трисеквенс (4), дивигель (3), клиогест (2), ливиал (2), климен (2), а также климара, климадинон, климактоплан, ременс, овестин (но не для устранения урогенитальных нарушений, а в целях ЗГТ) и даже норколут (?).

У каждой четвертой пациентки через 2—4 месяца менялись вышеуказанные препараты; они имели опыт применения почти всех зарегистрированных в России средств этой группы. Как в первичном подборе препарата, так и в последующей их беспорядочной смене равное участие принимали врачи и пациентки ( самостоятельно назначая и меняя в связи с «неэффективностью», «увеличением веса» и т. д.).

Это наблюдение, с одной стороны, свидетельствует о востребованности метода ЗГТ и нереализованных возможностях более широкого его использования у женщин в перименопаузе, а с другой, — о недостаточном знании врачами-гинекологами правил, условий, показаний и противопоказаний к применению метода ЗГТ. Фактическое внедрение метода ЗГТ в его современном понимании в нашей стране началось с середины 1990-х годов, т. е. менее 10 лет. Поэтому для большинства врачей он остается малопонятным, с неясными алгоритмами диспансерного контроля и боязнью осложнений, о чем свидетельствует неоправданно частая смена не только разных лекарственных форм, но и разных режимов лечения — циклического комбинированного на непрерывный и наоборот. В этом процессе очевидно и давление на врачей со стороны пациенток, многие из которых внимательно следят за всей часто неверной информацией по ЗГТ, появляющейся на страницах газет и популярных журналов, считают себя специалистами по всем препаратам.

Выше отмечено, что главной претензией со стороны пациенток к ЗГТ оказалась ее недостаточная эффективность. Так, к моменту назначения фемостона 1/5 большинство пациенток, получавших ЗГТ, предъявляло те или иные жалобы, связанные с менопаузой. Наиболее значимыми и плохо поддающимися лечению оказались астеновегетативные и психоэмоциональные нарушения. Сохранялись депрессия, тревожность, эмоциональная нестабильность, раздражительность, плаксивость, невротизация. Многие пациентки отмечали ухудшение памяти, рассеянность и «несостоятельность», необходимость прилагать большие усилия для выполнения обычных обязанностей. Все это нередко сочеталось с головными болями, бессонницей, состоянием внутреннего напряжения. Характерными были просьбы назначить препарат «посильнее». Некоторые пациентки самостоятельно использовали дополнительные средства, не зная и не учитывая необходимость сбалансированного введения эстрогенного и прогестагенного компонентов (например, добавляли к таблетированному препарату непрерывное трансдермальное введение эстрадиола).

У пациенток, не получавших ранее ЗГТ, наиболее выражены были вегетососудистые симптомы — приливы, потливость, нестабильное артериальное давление, затруднения с коррекцей АД при сопутствующей гипертонической болезни.

В то же время выявлена еще одна категория пациенток, у которых отсутствовали какие-либо жалобы: обращение за назначением ЗГТ они объясняли желанием «сохранить молодость», рекомендациями соседки или подруги.

Ответ на лечение фемостоном 1/5 напрямую зависел от вышеуказанных факторов, а также — от личностных характеристик женщин.

Так, хороший эффект был получен у спокойных, уравновешенных пациенток, понимавших и принимавших целесообразность назначения низкодозированной ЗГТ в связи с возрастом или наличием миомы матки, эндометриоза.

Эффект от назначения препарата считали удовлетворительным при сохранении части жалоб и уменьшении интенсивности симптомов. Привыкание к препарату у этих пациенток было более длительным, доходило до 2-4 месяцев. На фоне ослабления одних жалоб пациентки предъявляли другие, сомневались в эффективности низкодозированного средства, но в дальнейшем хорошо адаптировались к нему.

У меньшей части пациенток низкодозированная ЗГТ не устраняла проявлений климактерического синдрома. Сохранялись нестабильность настроения, тревожность, в меньшей степени — приливы. Этот ответ расценивали как плохой. Следует отметить, что он зависел не только и даже не столько от возраста, сколько от характерологических особенностей пациенток. Как правило, это были изначально менее контактные, недоверчивые, сомневающиеся женщины. С учетом всех особенностей конкретной клинической ситуации их переводили на другие препараты.

Результаты гормонального обследования перед назначением фемостона 1/5 были характерными для менопаузы: уровень ФСГ в сыворотке крови 30-160 МЕ/л (87,3±9,9 МЕ/л), уровень ЛГ — 42,8 + 16,9 МЕ/л, концентрация эстрадиола — 59,6±5,5 пмоль/л, концентрация прогестерона — 0,65 + 0,29 нмоль/л. В пределах нормальных значений был уровень пролактина (213, 9 + 30,4 МЕ/л). Через 6 месяцев приема фемостона 1/5 концентрация ФСГ снизилась более чем в 2 раза (37,8±5,3 МЕ/л), менее значительно снижался уровень ЛГ (32,1±15,7 МЕ/л).

Показатели функции щитовидной железы у большинства женщин были нормальными: уровень ТТГ составлял 1,67±0,2 МЕ/л, уровень общего тироксина (Т₄) составлял 117,8±7,9 нмоль/л, уровень общего трийодтиронина или Т₃— 1,72±0,08 нмоль/л. В то же время у двух пациенток выявлены повышенный титр антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе, снижение общего тироксина, диффузные изменения в щитовидной железе и наличие узла (у одной пациентки).

Несмотря на относительно молодой возраст женщин, у 9 из 20 обследованных с помощью метода денситометрии (бифотонной абсорбциометрии) обнаружено снижение минеральной плотности костной массы (МПК): у шести — остеопения, в том числе диффузная (у двоих) или в сочетании с остеопорозом по Т-критерию в области поясничных позвонков (L₁-L₄) — у двоих. В трех случаях установлен остеопороз как по Т-критерию (т. е. ожидаемому индексу МПК у здоровых лиц репродуктивного возраста того же пола), так и по Z-критерию (т. е. ожидаемому индексу МПК у лиц того же пола и возраста) с преимущественным поражением поясничных позвонков и тазобедренных суставов.

Результаты денситометрии МПК дополняло определение уровня ионизированного кальция (1,05±0,2 ммоль/л исходно и 1,08±0,09 ммоль/л через 6 месяцев лечения при норме 1,15— 1,27 ммоль/л). В то же время уровень общего кальция оставался в пределах нормы (соответственно 2,41±0,3 и 2,39±0,3 ммоль/л до начала и через 6 месяцев приема фемостона 1/5).

При маммаграфии у подавляющего числа пациенток выявлена диффузная, чаще — двухсторонняя мастопатия с преобладанием фиброзного компонента или склонная к локализации, иногда — на фоне инволютивных изменений. Через 1,0—1,5 года лечения фемостоном 1/5 изменений в состоянии молочных желез не отмечено.

Следует подчеркнуть, что частота выявления мастопатии очень сочетается с частотой миомы

матки. Так, у 17 из 26 пациенток при первичном обследовании выявлена или подтверждена миома матки, в большинстве случаев в виде нескольких узелков и узлов диаметром 5—9—13—23—25 мм, расположенных интрамурально или субсерозно. У двоих пациенток размеры отдельных узлов превышали 30 мм в диаметре; в целом их число доходило до 4—5. Одна из пациенток спустя 3-4 месяца дала согласие на оперативное лечение.

Частота миомы матки у пациенток в пери- и постменопаузе позволяет считать, что это заболевание не должно исключать ЗГТ, но требуется более тщательный контроль за состоянием узлов и эндометрия, а также — более дифференцированный подбор препаратов (предпочтительнее низкодозированные формы).

За исключением двух случаев, где размеры миоматозных узлов были достаточно большими и влияли на общие размеры матки, у остальных женщин последние находились в пределах возрастных критериев и критериев с учетом длительности постменопаузы (табл. 1).

Прием фемостона 1/5 в течение одного года и более не оказал какого-либо влияния ни на размеры миоматозных узлов, ни на размеры матки (табл. 1).

 

Таблица 1. Размеры матки на фоне ЗГТ фемостоном 1/5

Показатели, мм	Фемостон 1/5
	До приема	6 месяцев приема	1 год приема
Длина	51,36±2,75	55,59±3,39	49,8±5,55
Передне-задний размер	39,23±1,79	37,32±2,16	35,87±3,47
Ширина	51,42±2,83	49,57±5,02	54,1±7,27
Толщина эндометрия	4,74±0,81	4,18±0,92	3,65±0,46

 

Оценку состояния эндометрия проводили согласно принятым критериям, включая гистероскопический кюретаж (по показаниям). Толщина эндометрия, определяемая при УЗ исследовании, на фоне приема фемостона 1/5 оставалась в допустимых критериях с тенденцией к уменьшению (см. табл. 1). Крайне редко, лишь у 2—3 пациенток в первые месяцы приема, были отмечены непродолжительные кровоотделения, затем развивалась стойкая аменорея.

На фоне приема фемостона 1/5 сохранялась характерная для менопаузы тенденция к снижению размеров яичников: в течение года их объем уменьшился на 1—2 см³ (табл. 2).

 

Таблица 2. Объем яичников на фоне ЗГТ

Яичники см3	Фемостон 1/5
	До приема	6 месяцев приема	1 год приема
Правый	7,09±0,63	6,15±0,63	4,92±0,67
Левый	7,81±0,63	6,52±0,79	4,82±0,34

 

Непрерывная терапия фемостоном 1/5 способствовала хорошей стабилизации АД, прекращению гипертонических кризов у лиц с гипертонической болезнью, уменьшению доз гипотензивных препаратов.

До начала приема фемостона 1/5 у всех без исключения пациенток выявлены гиперхолестеринемия (общий холестерол в отдельных случаях был выше 9 ммоль/л), повышение уровня холестерола ЛПНП, увеличение соотношения общий холестерол—ЛПВП и повышение индекса атерогенности (табл. 3).

 

Таблица 3. Липидограмма и гликемия на фоне приема фемостона 1/5

Показатели	Норма	Фемостон 1/5
		До приема	3—6 мес приема	1 год и более приема
Триглицериды, ммоль/л	1,5 и <	1,38±0,1	1,46±0,15	1,85±0,3
Общий холестерол, ммоль/л	5,1 и <	6,73±0,2	8,34±0,3	6,3±0,4
Холестерол ЛПВП, ммоль/л	0,9-2,4	1,73±0,9	1,80±0,1	1,99±0,4
Холестерол ЛПНП, ммоль/л	1,8-3,1	4,61±0,3	4,06±0,2	3,89±0,2
Холестерол ЛПОНП, ммоль/л	0,3-1,0	0,67±0,08	0,80±0,11	0,92±0,13
Общий холестерол /ЛПВП	2,2-6,0	4,15±0,3	3,72±0,2	3,95±0,46
Индекс атерогенности	1,5-4,0	3,39±0,2	2,84±0,15	3,01±0,3
Глюкоза, ммоль/л	6,0 и <	5,1±0,3	4,97±0,1	4,76±0,13

 

Уровень гликемии у большинства пациенток был нормальным, гликемия 6,2—6,4 ммоль/л (до и через 6 месяцев приема препарата) отмечена лишь у одной женщины.

Назначение фемостона 1/5 сопровождалось тенденцией к росту концентрации общего холестерола в первые месяцы приема с последующим снижением его уровня к исходу первого года лечения. Положительным моментом следует считать тот факт, что повышение уровня общего холестерола в первые месяцы приема сопровождалось одновременным снижением атерогенной фракции ЛПНП и тенденцией к увеличению «защитной» фракции ЛПВП (см. табл. 3 ). Положительная тенденция отмечена и в отношении других параметров липидограммы (индекс атерогенности), а также в отношении уровня гликемии. В то же время прием фемостона 1/5 способствовал увеличению концентрации триглицеридов, которые, как известно, включаются в липоциты или жировые клетки. Такая динамика триглицеридов характерна для любых препаратов ЗГТ с пероральным путем введения (Репина М. А., 1996; Luscher T. et al. 1996 и др.).

Информативным критерием состояния периферической сосудистой системы является оценка внутрисосудистой активации и агрегации тромбоцитов, активно взаимодействующих с сосудистым эндотелием.

Исследования показали, что до начала ЗГТ фемостоном 1/5 агрегация тромбоцитов, индуцированная аденозиндифосфатом (АДФ), ристомициом и коллагеном, т. е. компонентами, два из которых провоцируют активацию тромбоцитов в естественных условиях, была выше нормальных значений (табл. 4).

 

Таблица 4. Агрегация тромбоцитов на фоне приема фемостона 1/5

Показатели	Норма	Фемостон 1/5
		До приема	3—4 мес приема
Число тромбоцитов, 109 /л	250-400	228,1±23,5	246,4±25,6
Агрегация с АДФ, %	< 120	123,9±7,8	108,7±3,3
Агрегация с ристомици- ном, %	< 120	128,9±7,7	118±3,8
Агрегация с коллагеном, %	< 120	124,4±11,8	109±3,8

 

Необходимо отметить, что представленный в таблице показатель индукции агрегации тромбоцитов суммарно отражает очень разные индивидуальные колебания. Последние зависели от фона, на котором производили исследование: если пациентки находились на других препаратах ЗГТ (фемостон 2/10, дивигель, климадинон), то у них агрегация тромбоцитов с различными реагентами была нормальной, составляла 95-105%. У лиц, не получавших ЗГТ, показатели агрегации тромбоцитов с АДФ, ристомицином и коллагеном достигали 137—157—162 %. Как видно из табл. 4, три-четыре месяца ЗГТ фемостоном 1/5 способствовали адекватному ответу тромбоцитов на реагенты. Снижение агрегационной активности отражалось на тенденции к увеличению числа тромбоцитов.

Активация тромбоцитов влияет на их форму и способность формировать агрегаты в сосудистом русле. Усиление этого процесса может серьезно затруднять, осложнять периферический кровоток. Для оценки такой ситуации предложено исследование внутрисосудистой активации тромбоцитов (Шитикова А. С и соавт., 1996), в котором оценивают число «нормальных», неактивных клеток или дискоцитов, число их активированных форм или

дискоэхиноцитов, сферо- и сфероэхиноцитов, число малых (до 3-х тромбоцитов), средних и больших (4 и более тромбоцитов) агрегатов. Параметры внутрисосудистой активации тромбоцитов до и в процессе приема фемостона 1/5, а также их физиологические пределы представлены в табл. 5., из которой видно, что на фоне приема фемостона 1/5 сохранялось нормальное соотношение активных форм тромбоцитов и происходило уменьшение числа средних и больших агрегатов на 100 тромбоцитов.

 

Таблица 5. Внутрисосудистая активация тромбоцитов на фоне приема фемостона 1/5

Показатели	Норма	Фемостон 1/5
		До приема	3-4 мес приема
Дискоциты, %	81,5-91,6	82,6±2,2 73-90	81,1±3,1 70-92
Дискоэхино- циты, %	5,4-14,2	12,5±1,7 6-20	12,3±1,8 6-17
Сфероциты, %	0,5-3,0	3,5±0,9 1-8	3,4±0,7 1-6
Сфероэхино- циты, %	0-2,6	1,5±1,0 0-4	1,8±0,6 0-4
Сумма активных тромбоцитов, %	7,9-17,7	17,4±2,1 10-27	16,7±2,3 8-24
Тромбоциты, вовлеченные, в агрегаты, %	6,1-7,4	7,2±0,5 5,1-8,8	7,1±0,3 2-8,1
Малые агрегаты на 100 тромбоцитов	1,8-3,9	3,3±0,4 1,6-4,7	3,4±0,3 2,5-4,3
Средние агрегаты (4 и > Тr ) агрегаты на 100 тромбоцитов	0,07-0,11	0,12±0,05 0-0,4	0,06±0,03 0-0,2

 

Таким образом, проведенное исследование показало, что фемостон 1/5, являющийся комбинированным низкодозированным препаратом для непрерывной ЗГТ, достаточно эффективно устраняет (уменьшает) психоэмоциональные и вегетососудистые симптомы пери- и постменопаузы, облегчает течение гипертонической болезни, не влияет на увеличение массы тела, фактически не вызывает прорывных кровоотделений, роста миоматозных узлов, не влияет на размеры матки и толщину эндометрия (в течение года приема). Прием препарата сопровождается положительной динамикой уровня гликемии, липопротеинов высокой и низкой плотности, степени агрегации и внутрисосудистой активации тромбоцитов, что улучшает состояние периферического кровотока.

Представленные данные позволяют рекомендовать фемостон 1/5 как средство ЗГТ пациенткам в постменопаузе, а также в перименопаузе при сопутствующих миоме матки и эндометриозе.

About the authors

Margarita A. Repina

Saint Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education M3 RF

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Department of Women's Reproductive Health, Doctor of Medical Sciences, Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files