Changes of lipids exchange in the postmenopausal women

Full Text

Заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС) в развитых странах являются главной причиной смерти людей среднего и пожилого возраста [20, 41]. В России смертность от заболеваний ССС составляет 52 % у мужчин и 63 % у женщин и в большинстве случаев связана с осложнениями ишемической болезни сердца (ИБС).

Смертность от ИБС растет с увеличением возраста у пациентов обоих полов, однако если соотношение этого показателя у мужчин и женщин в возрасте 35-44 года составляет 5/1, то в возрасте старше 75 лет —только 1,5/1 [15]. В среднем ИБС у женщин развивается на 7—10 лет позже, чем у мужчин [38].

Каждая 50-летняя женщина имеет 46 % риск развития ИБС и 36 % риск смерти от нее [31]. Одна из 4-х женщин в возрасте 60 лет и старше предположительно умрет от ИБС [15]. У женщин отмечен худший по сравнению с мужчинами прогноз заболеваний ССС: больше женщин умирает от первого инфаркта миокарда, а также в течение первого года жизни после инфаркта [41]. Кроме того, с 1960 г. уровень смертности от ИБС у женщин снизился в значительно меньшей степени, чем у мужчин (на 20 и 30 % соответственно) [41].

Несмотря на это в течение многих лет женщины исключались из исследований заболеваний ССС. Вероятно, это было обусловлено большей распространенностью некоронарогенных болей в сердце, а также сложностями, связанными с меньшей чувствительностью и специфичностью традиционно применяемых методов диагностики ИБС у пациенток [36]. Точку зрения о меньшей распространенности и более благоприятном течении ИБС у женщин по сравнению с мужчинами подтвердили данные Фремингемского исследования [26]. Такие результаты могут быть объяснены низкой частотой использования коронарографии у женщин и, как следствие, включения в группу ИБС пациенток с некоронарогенным происхождением болей. В то же время при повторном анализе данных Фремингемского исследования прогноз у женщин, перенесших инфаркт миокарда, был хуже, чем у мужчин [36].

В последние годы все большее внимание уделяется зависимым от пола различиям СС заболеваний. Показано, что только в 50 % случаев ИБС у женщин связана с предшествующим наличием «классических» факторов риска. Вместе с тем значительное число женщин имеет атеросклеротические изменения сосудов в отсутствие клинических проявлений ИБС [15]. Результаты продолжающегося Фремингемского исследования показали, что у 2/3 женщин, внезапно умерших от ИБС, клинические симптомы заболевания отсутствовали. Все это диктует необходимость выработки других подходов к оценке риска развития атеросклероза у женщин.

Метаболические факторы риска атеросклероза у женщин

Результаты когортных исследований показали, что большая часть метаболических факторов риска ИБС для мужчин и женщин общая [11]. Однако у последних чаще встречаются дислипидемия и сахарный диабет, а повышенный уровень холестерина (Хс) в большей, чем у мужчин, степени увеличивает риск заболеваний периферических сосудов. Также у женщин большее прогностическое значение имеют снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс ЛВП) и повышение триглицеридов (ТГ) [7]. Регрессивный анализ четырех проспективных исследований [17] показал, что взаимосвязь между уровнем Хс ЛВП и ИБС у женщин была более выраженной, чем у мужчин. Повышение уровня Хс ЛВП на 1 мг/дл сопровождалось снижением риска ИБС у мужчин на 2 %, а у женщин — на 3 %. По данным Фремингемского исследования, несмотря на более низкий по сравнению с мужчинами уровень ТГ, у женщин коэффициент регрессии между этим показателем и риском развития ИБС был в 5 раз больше, чем у мужчин [26]. Также была отмечена значимая связь изменений содержания в крови ТГ и ЛВП с факторами стиля жизни, такими как ожирение, стресс, употребление алкоголя [31].

Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (Хс ЛНП) как предиктора ИБС менее важен у молодых женщин, но в более старшей возрастной группе — аналогичен таковому у мужчин и является значимым фактором риска заболеваний ССС, в частности, инфаркта миокарда [42].

В ряде исследований показано, что у женщин переход от благоприятных к неблагоприятным метаболическим показателям связан не с возрастом, а именно с угасанием функции яичников [27, 33]. Это позволяет считать менопаузу уникальным «женским» фактором риска заболеваний ССС.

Менопауза и метаболические факторы риска

В процессе угасания функции яичников в организме женщины происходит ряд изменений, способствующих развитию заболеваний ССС. Условно эти изменения могут быть разделены на две группы: 1-я — метаболические, включающие изменения обмена липидов и липопротеинов, инсулина и углеводов, а также гемостаза и фибринолиза; 2-я группа — неметаболические изменения, к которым относятся дисфункция эндотелиальных клеток, изменения функции сердца, гемодинамики и прочие механизмы [3].

Результаты крупных исследований показали, что на метаболизм липидов отрицательное влияние оказывает не возраст, а именно менопауза [27, 33]. В cross-sectional и longitudinal исследованиях было выявлено, что у женщин в периоды пре- и перименопаузы показатели липидного обмена более благоприятные, чем в постменопаузе [27, 39]. Наиболее выраженные изменения показателей липидного обмена, способствующие развитию атеросклероза, начинаются в среднем за 3 года до естественной менопаузы и продолжаются в течение 1 года после ее наступления. В более поздний период (от 1 до 3—5 лет после менопаузы) дальнейших значимых ухудшений показателей липидного обмена в большинстве случаев не отмечается.

Неблагоприятное изменение липидного профиля у женщин после наступления менопаузы подтверждено в большом количестве исследований. До перименопаузы уровень общего Хс и Хс ЛНП у женщин ниже, чем у мужчин, а в период постменопаузы наблюдается обратное соотношение [31]. Увеличение содержания общего холестерина на 10 % происходит преимущественно за счет повышения уровня Хс ЛНП (приблизительно на 25 %), а также холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП) и липопротеина (а) (ЛП (а)) [21]. Кроме того, отмечается активизация процессов окисления Хс ЛНП и увеличение процентного содержания наиболее мелких плотных частиц ЛНП, обладающих повышенной атерогенностью [16]. Несколько позже начинает снижаться содержание Хс ЛВП, в частности, фракции ЛВП₂ [34], но эти изменения по сравнению с таковыми Хс ЛНП менее существенны. Повышение Хс ЛНП в период постменопаузы может быть вызвано понижением активности рецепторов к ЛНП [31]. Вместе с тем при уменьшении концентрации эстрогенов отмечается снижение активности липазы печени, что приводит к уменьшению уровня Хс ЛВП.

Менопаузальный метаболический синдром

Гипоэстрогения, возникающая после естественной или хирургической менопаузы, играет роль пускового фактора в развитии комплекса взаимосвязанных нарушений, объединяемых понятием «менопаузальный метаболический синдром» [3, 16], который включает: повышение общего Хс и Хс ЛНП, ЛП(а), ТГ, снижение скорости выведения ТГ, уменьшение концентрации Хс ЛВП, повышение количества малых плотных ЛНП, повышение инсулинорезистентности, снижение секреции инсулина в поджелудочной железе и его выведения, нарушение сосудистой функции, висцеральное ожирение, повышение фибриногена, повышение артериального давления (АД). По мнению R. М. Krauss [25], в основе этой «запутанной сети» метаболических нарушений лежит инсулинорезистентность, которая может служить пусковым механизмом различных нарушений, включающих изменения артериальной стенки, влияющие на ее эластичность, и повышение АД, вызывать изменения системы свертывания крови и липидного обмена.

Влияние инсулинорезистентности на метаболизм липидов многообразно и затрагивает различные его звенья. Инсулинорезистентность повышает активность печеночной липазы, стимулирующей катаболизм ЛВП. Высокий уровень инсулина вызывает увеличение синтеза богатых ТГ липопротеинов в печени и снижает активность липопротеинлипазы (ЛПЛ), что приводит к замедлению элиминации ЛОНП, повышению уровня ТГ и накоплению атерогенных ремнантных частиц. Кроме того, повышается относительное количество более плотных малых частиц ЛНП, обладающих повышенной атерогенностью [24]. Эти изменения показывают, что инсулинорезистентность вызывает изменения липидного профиля, способствующие повышению риска развития заболеваний ссс.

Хирургическая менопауза

Хирургическая менопауза занимает особое место среди эстрогендефицитных состояний. Билатеральная овариоэктомия с гистерэктомией вызывают одномоментное тотальное выключение функции яичников. Изменения, происходящие в организме женщины после такой операции, значительно отличаются от постепенного снижения концентрации половых стероидов в процессе старения организма [29]. Развивающиеся ранние и поздние (отсроченные) климактерические расстройства имеют более тяжелое течение по сравнению с таковыми при естественной менопаузе и объединены термином «постовариоэктомический синдром» [4]. Этот синдром, развивающийся в репродуктивном периоде — у женщин после оперативного вмешательства, может служить моделью для изучения действия на организм именно дефицита половых гормонов, а не тех изменений, которые сопровождают возрастное угасание функции яичников в период естественной перименопаузы.

Постовариоэктомический синдром

Для постовариоэктомического синдрома характерно развитие нейровегетативных, психоэмоциональных и обменно-эндокринных нарушений [4]. Уже в раннем постоперационном периоде у 72,3—89,6% пациенток возникают приливы жара с обильным потоотделением [23], являющиеся наиболее ранними и специфичными симптомами выключения функции яичников. В первые недели после оперативного вмешательства у 42—68 % пациенток [23] появляются головные боли, головокружение, сердцебиение, общая слабость, парестезии и быстрая утомляемость, а также психоэмоциональные нарушения — раздражительность, эмоциональная лабильность, нарушения сна [32].

Развитие синдрома постовариоэктомии отмечается у 60-80 % оперированных пациенток [23, 32]. В 60 % случаев имеет место тяжелое течение этого синдрома, в 26 % — среднетяжелое, в 14 % — легкое течение. У 25 % женщин выраженные проявления синдрома постовариэктомии приводят к стойкому нарушению трудоспособности [23]. К отсроченным последствиям тотальной овариоэктомии относятся изменения в ССС и костной системе.

Хирургическая менопауза и заболевания ССС

Наиболее ярким доказательством влияния половых гормонов на ССС является значительное повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний после менопаузы как естественной, так и хирургически вызванной [6]. Повышение сердечно-сосудистого риска у женщин после двухсторонней овариоэктомии было более значительным, чем после естественной менопаузы или односторонней овариоэктомии [29]. Результаты проспективного когортного исследования Nurses Health Study показали двухкратное повышение риска ИБС у женщин, перенесших тотальную овариоэктомию с гистерэктомией и не принимавших заместительную гормональную терапию (ЗГТ), по сравнению с таковым у женщин с естественной менопаузой [10].

Влияние хирургической менопаузы на метаболизм липидов

Eichhorn D. с соавт. [12] при исследовании изменений метаболизма липидов в течение 1-го года после билатеральной овариоэктомии выделили 3 фазы: 1-я — до 2-х недель после операции - характеризуется уменьшением общего Хс, апобелков AI и АII и повышением ТГ; вероятно, эти изменения в большей степени связаны с действием на организм операционной травмы, а не с дефицитом эстрогенов; 2-я фаза — 6—18 недель после операции — отмечается повышение уровня апобелков AI, АII, СII и СIII; 3-я фаза — после 18 недель — аналогична естественной менопаузе и характеризуется значительным повышением общего Хс, аполипопротеина В (апоВ) и незначительным временным повышением апобелков AI и АII, в то время как неблагоприятные изменения общего Хс и апоВ сохранялись до конца периода наблюдения (1 год после операции). По данным других авторов, неблагоприятные изменения липидного профиля, такие как повышение общего Хс, Хс ЛНП и апоВ, наблюдаются уже в первый месяц после тотальной овариоэктомии даже у женщин с исходно нормальным уровнем этих показателей [1, 14].

Аналогичные неблагоприятные изменения метаболизма липидов — повышение общего Хс, Хс ЛНП, апоВ и ЛП(а) — у женщин после билатеральной овариоэктомии были выявлены и в других исследованиях [8, 29]. Также отмечались увеличение концентрации малых наиболее плотных частиц ЛНП, повышение уровня ТГ плазмы, снижение активности ЛПЛ и повышение активности лецитин-холестеринацилтрансферазы (ЛХАТ) [40]. Последнее может отражать повышенный захват свободного Хс липопротеинами высокой плотности, что, вероятно, связано с увеличением накопления Хс в ЛНП. Изменений активности печеночной липазы выявлено не было. Некоторыми авторами отмечалось снижение уровня ЛВП, в частности ЛВП, после билатеральной овариоэктомии [13]; в других работах таких изменений не выявлялось [35]. Однако следует отметить, что исследования, в которых изменения показателей метаболизма липидов после операции изучались дольше 18 месяцев, единичны, а результаты их противоречивы.

ЗГТ у женщин после билатеральной овариоэктомии

Для коррекции нарушений, возникающих после тотальной овариоэктомии, наиболее патогенетически обоснованным является применение ЗГТ. В настоящее время для этой цели рекомендуют применение только натуральных гормонов либо их аналогов в дозах, достаточных для лечения ранних симптомов и профилактики отдаленных последствий [4]. Выбор препарата зависит от причины оперативного вмешательства, возраста, наличия факторов риска, особенностей клинического течения, результатов инструментального обследования. ЗГТ облегчает процесс адаптации организма женщины к остро возникшему дефициту эстрогенов и может предотвращать развитие постовариоэктомического синдрома. Считается, что ЗГТ следует начинать в ранние сроки после оперативного вмешательства. Минимальный срок назначения ЗГТ составляет 5-7 лет. Вопрос об оптимальной продолжительности ЗГТ остается спорным.

Механизмы действия эстрогенов на обмен липидов

Влияние эстрогенов на метаболизм липидов зависит от способа, режима приема и от типа препарата. Обобщая данные литературы, можно выделить следующие механизмы действия эстрогенов на липиды.

Эстрогены увеличивают количество печеночных рецепторов к ЛНП, что приводит к повышению клиренса ЛНП и ускорению превращения Хс в желчные кислоты, а в итоге — к снижению Хс ЛНП в плазме.

В профилактике развития атеросклероза у женщин в постменопаузе немаловажную роль может играть уменьшение способности к окислению ЛНП под действием эстрогенов [7]. В частности, установлено, что эстрадиол угнетает окисление ЛНП и уменьшает образование липидных оксидов. Благодаря способности стимулировать регенерацию циркулирующих антиоксидантов (токоферола и [3-каротина) и сохранять их внутри частиц ЛНП, а также собственным антиоксидантным свойствам, эстрогены предотвращают развитие нарушений эндотелий-независимой вазодилатации, возникающей под действием окисленных частиц ЛНП [22].

Под влиянием эстрогенов в ЛНП отмечается более выраженное снижение содержания Хс, чем апоВ, что приводит к изменению качественного состава и уменьшению размера ЛНП [2]. В то же время считается, что мелкие плотные частицы ЛНП более атерогенны, так как легче проникают в клетки и окисляются. Возможным объяснением этого противоречия могут служить следующие гипотезы: 1) действие эстрогенов на ЛВП и эндотелий доминирует над их воздействием на структуру ЛНП; 2) мелкие плотные ЛНП, образующиеся под влиянием эстрогенов, обладают измененными свойствами и менее атерогенны; 3) антиоксидантные свойства эстрогенов «нивелируют» повышенную окисляемость образующихся мелких ЛНП.

Также эстрогены вызывают снижение в плазме уровня ЛП(а) [28] — доказанного фактора риска атеросклероза. При сравнении гиполипидемических эффектов ЗГТ и симвастатина было выявлено 27 % снижение уровня ЛП(а) на фоне приема ЗГТ, в то время как диета, физические упражнения и большинство гиполипидемических препаратов не оказывают влияния на этот показатель [30].

Эстрогены повышают скорость удаления потенциально атерогенных остатков ЛОНП — ремнантов [2]. Действие эстрогенов на уровень ТГ зависит от пути поступления этих гормонов в организм. Необходимо отметить, что повышенный уровень ТГ может отражать как увеличение концентрации атерогенных частиц — ремнантов ЛПП, так и количественное увеличение ТГ в ЛОНП, не влияющее на риск развития атеросклероза [5].

Пероральный прием эстрогенов способствует накоплению в печени высокой концентрации этих гормонов в результате так называемого «эффекта первичного прохождения через печень». Это приводит к 15—20 %-ному повышению уровня ТГ в крови, преимущественно за счет увеличения синтеза богатых триглицеридами ЛОНП [33].

Трансдермальное применение эстрогенов более физиологично и не увеличивает уровень ТГ, более того, в некоторых исследованиях отмечалось снижение уровня ТГ приблизительно на 15 % [9].

Эстрогены стимулируют синтез апоАI и подавляют активность печеночной липазы [37], превращающей ЛВП₂ в ЛВП₃. В результате происходит снижение катаболизма ЛВП и повышение их концентрации на 10—15 % [7], а также увеличение относительного содержания фракции ЛВП, в плазме.

Влияние гестагенов на обмен липидов

Включение в терапию гестагенов необходимо у женщин с интактной маткой и у пациенток с эндометриозом. Исследования последних лет показали, что гестагенный компонент в ЗГТ не только защищает от гиперплазии эндометрия, но также влияет на некоторые эффекты эстрогенов и обладает собственным психотропным действием [18].

Многие гестагены обладают антиэстрогенным эффектом, вызывая снижение количества эстрогеновых рецепторов в органах-мишенях и ингибируя действие эстрогенов на молекулярном уровне. Пероральные гестагены могут препятствовать эстрогензависимому синтезу апопротеинов в печени, уменьшая благоприятное влияние эстрогенов на уровень ЛВП [18], и снижать уровень ТГ.

Таким образом, в последние годы внимание ученых привлекает проблема заболеваний ССС у женщин. Особенности этих заболеваний у женщин репродуктивного возраста, перенесших двухстороннюю овариоэктомию, мало изучены. Вместе с тем количество таких пациенток в последние годы увеличивается, а средний возраст оперированных больных становится меньше. В большинстве работ по изучению заболеваний ССС у пациенток после овариоэктомии, проведенных в Европе и США, группы пациенток малочисленны, а период наблюдения не превышает 18 месяцев. Результаты подобных исследований, проведенных в Японии, Китае и Северной Корее, не могут переноситься на европейских женщин из-за возможного наличия генетических и национальных отличий, связанных с особенностями питания и стиля жизни. Кроме того, необходимо уточнение показаний для различных комбинаций препаратов ЗГТ, а также разработка схем лечения для пациенток с преобладанием расстройств в той или иной системе организма, связанных с синдромом постовариоэктомии.

About the authors

Е. Y. Maichuck

Moscow State University of Medicine and Dentistry; Scientific Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Russian Academy of Medical Sciences

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow; Moscow

S. V. Yureneva

Moscow State University of Medicine and Dentistry; Scientific Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Russian Academy of Medical Sciences

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow; Moscow

O. А. Vasilevitskaya

Moscow State University of Medicine and Dentistry; Scientific Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Russian Academy of Medical Sciences

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files