Gas chromatography-mass spectrometry based metabolomics of urine steroids in women with different phenotypes of polycystic ovary syndrome

Cover Page

Abstract


This article presents an analysis of the metabolism of androgens, glucocorticoid hormones, and progestins obtained  by gas chromatography-mass spectrometry in 56 women with obesity and hyperandrogenia in comparison with 23 women with alimentary-constitutional obesity and 25 healthy women. An increase in urinary excretion of androsterone, 16-oxo-androstenediol (16-oxo-dA2), and α-tetrahydrometabolites of cortisone and corticosterone has been established in 25 women with polycystic-altered ovaries according to ultrasound, with urinary excretion of dehydroepiandrosterone (DHEA) and its metabolites (dA2-17β, 16β-DHEA, 16-oxo-dA2, and androstentriol), α- and β-metabolites of glucocorticoids and androstenedione, and 5-en-pregnans increased in 31 women without signs of polycystic ovaries according to ultrasound. A decrease in the tetrahydrocortisol/tetrahydrocortisone ratio was found in women with polycystic ovaries, indicating a decrease in the activity of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1. Evidence for the increased 5α-reductase activity was obtained in women with different phenotypes of polycystic ovary  syndrome.


Full Text

Введение

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой гетерогенное полиэтиологическое заболевание, основные клинические проявления которого связаны с синдромом гиперандрогении [1–3]. СПКЯ является генетическим заболеванием с многофакторной этиологией и имеет связь с факторами окружающей среды. В последнее время несколько исследований показали, что метилирование в дезоксирибонуклеиновой кислоте и микрорибонуклеиновой кислоте (микро-РНК) изменяется у женщин с СПКЯ в сыворотке крови, жировой ткани, гранулезных и тека-клетках [4–6]. Это свидетельствует о том, что женщины с СПКЯ имеют различную эпигенетическую регуляцию, которая может быть вызвана неблагоприятными факторами, такими как ожирение и питание. Эти механизмы дают возможность обосновать различные фенотипы СПКЯ, которые нельзя объяснить только с помощью генетических маркеров, доступных на сего дняшний день [4–6]. Степень метаболических и гормональных нарушений зависит от фенотипа СПКЯ. Согласно Роттердамскому консенсусу по СПКЯ от 2003 г. выделяют четыре фенотипа женщин с СПКЯ. Фенотип A включает гиперандрогению, хроническую ановуляцию, поликистозные изменения яичников по данным эхографического исследования. Фенотип В характеризуется гиперандрогенией с олиго/ановуляцией, но без ультразвуковых признаков поликистозных яичников (ПКЯ). У больных с фенотипом С определяется гиперандрогения и поликистозная морфология яичников на фоне регулярных овуляторных циклов. Для фенотипа D характерны хроническая ановуляция и признаки поликистозных яичников по результатам УЗИ, но без клинической и/или биохимической гиперандрогении [2, 7, 8].

Ожирение играет важную роль в патогенезе СПКЯ, и большинство пациентов с СПКЯ имеют избыточный вес или ожирение [2]. M. Murri et al. (2013) показали, что ожирение оказывает значительное влияние на экспрессию микро-РНК [9]. Однако ожирение не является диагностическим критерием СПКЯ, поскольку не у всех женщин с ожирением развивается синдром гиперандрогении [2]. В настоящее время жировую ткань рассматривают как отдельный орган, являющийся местом синтеза различных гормонов и биологически активных пептидов, где осуществляется метаболизм половых стероидов и глюкокортикоидов [10–13]. Ожирение представляет собой один из факторов риска развития бесплодия, поскольку ассо циировано с нарушением овуляции [13–15]. В 2011 г. E.S. Jungheim et al. показали, что повышенные уровни свободных жирных кислот вызывают нарушение созревания ооцитов и снижают шансы на наступление беременности [16, 17]. A. Chennaf et al. (2014) доказали взаимосвязь дислипидемии и бесплодия у женщин с ожирением, а также выявили положительную корреляцию между концентрациями ЛГ и ФСГ у бесплодных женщин с ожирением [14]. Большое значение имеет не только уровень циркулирующих половых гормонов и различия в экспрессии их рецепторов, но и особенности их метаболизма в различных депо жировой ткани. В висцеральной жировой ткани экспрессия 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы (17β-ГСД) относительно выше, чем ароматазы. Преимущественно в висцеральной жировой ткани содержится фермент 11β-гидроксистероид-дегидрогеназа 1-го типа, катализирующий превращение неактивного кортизона в кортизол. Дисфункция жировой ткани, вызванная андрогенами, является важной особенностью СПКЯ [18]. Это может быть связано с тем, что при ожирении происходит ингибирование экспрессии микро-РНК, в то время как повышенный уровень тестостерона в сыворотке усиливает их экспрессию, а у женщин с ожирением и СПКЯ определяются значительно более высокие уровни свободного тестостерона в плазме [19]. Повышенные уровни андрогенов служат биохимическими маркерами СПКЯ. Однако в связи с их сложным метаболизмом в тканях, а также различными фенотипами СПКЯ для улучшения оценки метаболизма стероидных гормонов необходимо использовать наиболее селективные, точные и чувствительные технологии в лабораторной диагностике, такие как газовая хроматография с масс-спектрометрия (ГХ-МС).

Материалы и методы

Обследовано 56 женщин с ожирением и гиперандрогенией (ГА) в возрасте от 18 до 42 лет (средний возраст — 27,3 ± 0,9 года) с ИМТ 33,9 ± 1,8 кг/м2. Диагноз СПКЯ был установлен согласно рекомендациям Роттердамского консенсуса по СПКЯ от 2003 г. [8]. Группу контроля составили 23 женщины с алиментарно-конституциональным ожирением (ОЖ) без нарушений репродуктивной функции в возрасте от 18 до 40 лет (средний возраст — 33,1 ± 0,7 года) с ИМТ 32,7 ± 1,2 кг/м2 и 25 здоровых лиц в возрасте 26,2 ± 1,2 года с ИМТ 23,3 ± 0,8 кг/м2. Больные с неклассической формой врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) вследствие дефекта 21-гидроксилазы, с гиперпролактинемией, с образованиями коры надпочечников и аденогипофиза были исключены из исследования.

На основании данных анамнеза, результатов лабораторного обследования, а также УЗИ орга нов малого таза все женщины с СПКЯ были разделены на две группы: СПКЯ-А (соответствует фенотипу А) и СПКЯ-В (соответствует фенотипу В). В группу с СПКЯ-А были включены женщины, у которых согласно критериям Роттердамского консенсуса по СПКЯ имелись три критерия из трех: клинические и биохимические признаки ГА, олиго- и/или ановуляция и признаки поликистозных яичников по данным УЗИ органов малого таза. В группу СПКЯ-В были включены женщины, у которых согласно рекомендациям Роттердамского консенсуса по СПКЯ были выявлены два критерия из трех: клинические и биохимические признаки гиперандрогении, олиго- и/или ановуляция, но отсутствовали эхографические признаки поликистозных яичников (табл. 1, 2).

 

Таблица 1 / Table 1. Результаты ультразвукового исследования органов малого таза

Pelvic ultrasound examination data

Показатель

Пациенты с СПКЯ-А

n = 25

Пациенты с СПКЯ-В

n = 31

Пациенты с ожирением

n = 23

Объем яичников, см3

19,3 ± 2,47

9,7 ± 2,35

7,4 ± 2,12

Количество фолликулов

≤ 10

0

31

23

> 10

Расположение фолликулов:

— периферическое

— диффузное

23

2

      

Примечание: СПКЯ-А и СПКЯ-В — синдром поликистозных яичников с фенотипами А и В.

 

Таблица 2 / Table 2. Клиническая характеристика обследованных женщин с синдромом поликистозных яичников с фенотипами А и В и пациентов с ожирением

Clinical characteristics of women with polycystic ovary syndrome (PCOS) with phenotypes А and B and patients with obesity

Симптомы

СПКЯ-А

n = 25

СПКЯ-В

n = 31

Пациенты с ожирением

n = 23

Гирсутизм

13 (52 %)

15 (48,39 %)

ОТ/ОБ

0,84 ±0,01

0,88 ± 0,02

0,80 ± 0,02

Гирсутное число, баллы

10,34 ± 0,8

9,1 ± 0,4

Акне

5 (20 %)

6 (19,35 %)

НМЦ

24 (96 %)

29 (93,55 %)

Бесплодие

24 (96 %)

28 (90,32 %)

Ановуляция

25 (100 %)

27 (87,09 %)

1 (3,7 %)

Примечание: СПКЯ-А и СПКЯ-В — синдром поликистозных яичников с фенотипами А и В; НМЦ — нарушение менструального цикла; ОТ — окружность талии; ОБ — окружность бедер.

 

Всем женщинам, включенным в исследование, методом иммунохемилюминесцентного анализа (ИХЛА) определяли уровни адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола (К), тестостерона (Т), дегидроэпиандростерона-сульфата (ДЭА-С), Δ4-андростендиона (Δ4-А) и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в сыворотке крови с использованием авто матического анализатора ИММУЛАЙТ-2000 фирмы Siemens (Герма ния). Методом иммуноферментного анализа определяли уровни 17-гидроксипрогестеро на (17-ОНП), свободного тестостерона (СТ) и 5α-дигидротестостерона (ДГТ) в сыворот ке крови с помощью стандартных тест-наборов фирмы DRG Instruments (Германия). Оптическую плотность измеряли на анализаторе STAT FAX-2100 (США). Проводили подавляющий дексаметазоновый тест с 2 мг (ПДТ) с определением кортизола, Т, ДЭА-С и Δ4-А. Методом ГХ-МС исследовали стероидные профили мочи (СПМ) с идентификацией 66 стероидов, сбор мочи осуществляли в фолликулярную фазу при сохранном менструальном цикле. СПМ получены на газовом хромато-масс-спектрометре SHIMADZU GCMS – QP2010 ULTRA в ресурсном центре «Методы анализа состава веществ» Санкт-Петербургского государственного университета.

Статистическую обработку данных осуществляли с использованием программной системы STATISTICA for WINDOWS (версия 7). Результаты представлены в виде медианы (МЕ) и межквартильного интервала (LQ-UQ), для сравнения которых использован непараметрический критерий Манна – Уитни. Статистически значимым считался критерий достоверности р < 0,05.

Результаты

При помощи стандартных тестов, основанных на методах иммуноанализа, были получены лабораторные признаки СПКЯ-А и СПКЯ-В: повышение уровней ДЭА-С, Δ4-А, СT, ДГТ и нормальные уровни АКТГ, кортизола и 17-ОНП в сыворотке крови в сравнении с пациентами с ОЖ (табл. 3). У больных СПКЯ-А в отличие от пациентов с СПКЯ-В был снижен уровень ГСПГ, а у пациентов с СПКЯ-В отмечено увеличение уровня Т в крови в сравнении с пациентами с ОЖ (см. табл. 3). Наблюдалось снижение уровня кортизола после проведения ПДТ ниже 50 нмоль/л у женщин всех групп. У больных СПКЯ-А после проведения ПДТ уровни Т (44/39–47 %), ДЭА-С (40/31–45 %) и Δ4-А (45/44–48 %) были снижены меньше чем на 48 %. У больных СПКЯ-В уровень Δ4-А снижался больше чем на 50 % (70/57–77 %), а уровни ДЭА-С (49/40–65 %) и Т (47/36–61 %) — больше чем на 40 %. Следует отметить, что процент снижения андрогенов у больных СПКЯ-А был достоверно ниже (p < 0,001), а у больных СПКЯ-В не отличался от показателей у пациенток с ОЖ (p = 0,14).

 

Таблица 3 / Table 3. Содержание стероидов в крови у больных синдромом поликистозных яичников с фенотипами А и В в сравнении с пациентами с ожирением по данным методов иммуноанализа

Blood steroid levels in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS) with phenotypes A and B in comparison  with patients with obesity, according to immunoassay

Показатель

МЕ (LQ-UQ)

р3–1

Пациенты с ожирением

n = 23

Пациенты с СПКЯ-А

n = 25

Пациенты c СПКЯ-В

n = 31

1

2

3

АКТГ, пг/мл

16 (14,7–18,6)

19,05 (15,1–27,7)

20,5 (15,9–22,45)

0,2

Кортизол, нмоль/л

430 (329–510)

384 (240–484)

359 (303,5–375)

0,2

Кортизол после ПДТ, нмоль/л

40 (28–52)

27,7 (25–28,4)

27,8 (27,2–31,8)

0,43

Тестостерон, нмоль/л

1,5 (1,2–2,0)

1,9 (1,3–2,7)

2,0 (1,6–2,8)

0,018

Тестостерон после ПДТ, нмоль/л

0,5 (0,5–0,6)

1,4 (1,0–2,0)

p = 0,001

1,0 (0,7–1,2)

0,002

Дегидроэпиандростерон-сульфат (ДЭА-С), мкг/мл

1,5 (1,5–2,0)

2,5 (2,1–3,2)

p = 0,02

2,7 (2,0–4,2)

0,001

ДЭА-С после ПДТ, мкг/мл

0,6 (0,5–0,7)

1,5 (1,2–1,7)

p = 0,006

1,1 (0,9–2,2)

0,02

Δ4-Андростендион, нг/мл

1,8 (1,6–3,0)

4,2 (3,6–7,3)

p = 0,0004

5,7 (3,5–6,2)

0,0008

Δ4-Андростендион после ПДТ, нг/мл

1,1 (0,6–1,3)

2,2 (1,9–3,2)

p = 0,003

1,6 (1,3–1,8)

0,02

Свободный тестостерон, пг/мл

2,4 (0,8–4,0)

7,2 (4,7–10,5)

p = 0,02

5,7 (2,0–9,9)

0,046

5α-Дигидротестостерон, пг/мл

185

(160–354)

467 (424–760)

p = 0,003

769 (516–1223)

0,0007

ГСПГ, нмоль/л

37 (24–50)

20 (15–24)

p = 0,009

22 (15–39)

0,26

Примечание: р — достоверность различий в сравнении с показателями пациентов с ожирением. ПДТ — подавляющий дексаметазоновый тест с 2 мг; СПКЯ-А и СПКЯ-В — синдром поликистозных яичников с фенотипами А и В.

 

Результаты исследования СПМ методом ГХ-МС у больных СПКЯ-А выявили увеличение экскреции с мочой андростерона (An) и метаболита дегидроэпиандростерона (DHEA) 16-oxo-андростендиола (16-oxo-dA2) в сравнении с пациентами с ОЖ (табл. 4). У больных СПКЯ-А отмечено снижение соотношений THF/THE, (THF + allo-THF)/THE, (THF + allo-THF + cortols)/(THE + allo-THE + cortolons), что указывает на уменьшение активности 11β-ГСДГ 1-го типа (рис. 1). Экскреция с мочой тетрагидрометаболитов глюкокортикоидов: тетрагидро-11-дезоксикортизола (ТНS), allo-тетрагидрокортизона (allo-THE) и allo-тетра гидрокортикостерона (allo-THB) была увеличена в сравнении со здоровыми лицами (табл. 5).

 

Таблица 4 / Table 4. Экскреция основных стероидов с мочой по данным газовой хромато-масс-спектрометрии у женщин с синдромом поликистозных яичников с фенотипами А и В

Urinary steroid excretion in women with polycystic ovary syndrome (PCOS) with phenotypes A and B,  according to gas chromatography-mass spectrometry

Стероиды

МЕ (LQ-UQ), мкг/24 ч

р3–1

Пациенты с ожирением

n = 23

Пациенты с СПКЯ-А

n = 25

Пациенты c СПКЯ-В

n = 31

1

2

3

Андрогены

Андростерон (An)

911 (506–1146)

1985 (912–3477)

p = 0,045

1391 (972–2715)

0,009

Этиохоланолон (Et)

572 (497–647)

1100 (398–1603)

1055 (572–1200)

0,035

Андростендиол-17β (dA2-17β)

109 (38–129)

246 (79–408)

222 (133–449)

0,003

Дегидроэпиандростерон (DHEA)

184 (70–191)

288 (127–534)

501 (216–807)

0,003

16β-ОН-DHEA

156 (82–187)

239 (77–754)

517 (300–1040)

0,036

11-ОН-An

824 (553–1170)

606 (330–900)

610 (493–900)

0,52

11-ОН-Et

216 (133–398)

250 (110–400)

167 (127–325)

0,64

Андростентриол (dA3)

178 (103–252)

79 (66–109)

314 (165–735)

0,039

16-oxo-андростендиол (16-охо-dA2)

13 (11–16)

173 (101–185)

p = 0,022

36 (25–50)

0,027

Метаболиты прегнанолона и прегненолона

17-ОН-прегнанолон (17-ОНП)

152 (116–200)

194 (130–318)

184 (57–305)

0,73

Прегнантриол (P3)

546 (415–683)

880 (529–1411)

771 (490–1375)

0,14

Прегнандиол (P2)

593 (198–685)

855 (350–1426)

593 (369–1231)

0,62

11-oxo-Р3

10 (9–30)

9 (9–10)

10 (9–34)

1,0

Прегнендиол

240 (195–542)

314 (209–813)

564 (391–980)

0,089

16-ОН-прегнендиол (16-OH-dP2)

137 (65–158)

160 (59–285)

191 (141–241)

0,037

Прегнентриол (dP3)

206 (108–334)

318 (149–606)

402 (301–685)

0,003

Примечание: р — достоверность различий в сравнении с показателями пациентов с ожирением; СПКЯ-А и СПКЯ-В — синдром поликистозных яичников с фенотипами А и В.

 

Таблица 5 / Table 5. Экскреция метаболитов глюкокортикоидов с мочой по данным газовой хромато-масс-спектрометрии у женщин с синдромом поликистозных яичников с фенотипами А и В

Urinary glucocorticoid metabolite excretion in women with polycystic ovary syndrome (PCOS) with phenotypes A and B, according to gas chromatography-mass spectrometry

Стероиды

МЕ (LQ-UQ), мкг/24 ч

р3–1

Здоровые лица

n = 25

Пациенты с СПКЯ-А

n = 25

Пациенты c СПКЯ-В

n = 31

1

2

3

Метаболиты глюкокортикоидов

Тетрагидро-11-дезоксикортизол (ТНS)

13 (11–14)

76 (24–225)

p = 0,03

37 (27–46)

0,008

Тетрагидрокортизон (THE)

1265

(1179–1710)

1515

(1128–3181)

1902

(1515–2713)

0,02

allo-THE

50 (35–90)

150 (93–350)

p = 0,012

154 (100–250)

0,003

Тетрагидрокортикостерон (THB)

52 (32–80)

73 (29–230)

117 (71–126)

0,027

allo-ТНВ

45 (20–75)

142 (82–299)

p = 0,03

187 (75–300)

0,004

Тетрагидрокортизол (THF)

556 (404–628)

405 (252–912)

670 (571–1009)

0,03

аllo-THF

314 (270–394)

503 (332–965)

826 (505–983)

0,0002

α-кортолон

232 (194–300)

422 (212–911)

466 (349–569)

0,004

β-кортолон

147 (100–159)

208 (167–594)

p = 0,015

246 (169–288)

0,002

Примечание: р — достоверность различий в сравнении с показателями здоровых лиц; СПКЯ-А и СПКЯ-В — синдром поликистозных яичников с фенотипами А и В.

 

Рис. 1. Признаки снижения активности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы у женщин с синдромом поликистозных яичников с фенотипом А: ТНF — тетрагидрокортизол; THE — тетрагидрокортизон; CL — α + β-кортолы; CN — α + β-кортолоны

 

У больных СПКЯ-В была увеличена экскреция с мочой метаболитов Δ4-А: андростерона (An) и этиохоланолона (Et), DHEA и его метаболитов: андростендиол-17β (dA2-17β), 16β-DHEA, андростентриола (dA3) и 16-oxo-dA2, 5-еn-прегненов: прегнентриола (dP3) и 16-ОН-прегнендиола (16-OH-dP2) в сравнении с пациентами с ОЖ (см. табл. 4). Экскреция с мочой ТНS, тетрагидрометаболитов кортизона, кортизола и кортикостерона (5α и 5β), α- и β-кортолонов была увеличена в сравнении со здоровыми лицами (см. табл. 5).

У больных СПКЯ-В получены четыре лабораторных признака увеличения активности 5α-редуктазы: повышение соотношений An/Et, 11-ОН-An/11-ОН-Et, allo-THB/THB и allo-THF/THF, а у больных СПКЯ-А — три признака (рис. 2).

 

Рис. 2. Признаки повышения активности 5α-редуктазы у женщин с синдромом поликистозных яичников с фенотипами А и В: Аn — андростерон; Et — этиохоланолон; THF — тетрагидрокортизол; THB — тетрагидрокортикостерон

 

Обсуждение результатов

Известно, что СПКЯ является диагнозом исключения. Лабораторная диагностика требует проведения большого количества тестов, основанных на методах иммуноанализа с проведением проб с дексаметазоном и синтетическим аналогом кортикотропина для исключения НФ ВДКН и автономной продукции кортизола. Наши исследования с использованием методов иммуноанализа позволили установить у пациентов с СПКЯ с фенотипом А снижение уровня ГСПГ, нормальный уровень тестостерона в крови и снижение уровней тестостерона, ДЭА-С и андростендиона менее чем на 45 % после ПДТ. Однако у ряда больных СПКЯ-В уровни Т и ДЭА-С после проведения ПДТ снижались менее чем на 50 %, что дает возможность предположить смешанный характер гиперандрогении у данных  пациенток.

Одновременное количественное определение метаболитов андростендиона и DHEA, прогестинов, α- и β-метаболитов глюкокортикоидов при исследовании СПМ методом ГХ-МС дало возможность выявить общие и дифференциально-диагностические признаки СПКЯ различных фенотипов за один анализ.

Выводы

  1. Синдром гиперандрогении у женщин с поликистозными изменениями в яичниках обусловлен повышением андростерона и 16-oxo-андростендиола, а у женщин без изменений в яичниках по данным ультразвукового исследования — повышением этиохоланолона, дегидроэпиандростерона и его метаболитов, а также увеличением активности фермента 5α-редуктазы у всех обследованных.
  2. Повышение глюкокортикоидной активности коры надпочечников было наиболее выражено у женщин с абдоминальным ожирением, без признаков поликистозных изменений в яичниках по данным ультразвукового исследования, о чем свидетельствует увеличение экскреции с мочой 5α- и 5β-метаболитов глюкокортикоидов.
  3. У женщин с поликистозными изменениями в яичниках выявлены признаки снижения активности фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа, что способствует уменьшению продукции глюкокортикоидов с высокой биологической активностью.

About the authors

Mariya V. Matyushenko

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Author for correspondence.
Email: tatarinova.maria@mail.ru

Russian Federation, Saint Petersburg

Post-Graduate Student

Nataliya V. Vorokhobina

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: natalya.vorokhobina@szgmu.ru

Russian Federation, Saint Petersburg

MD, PhD, DSci (Medicine), Professor, the Head of the Department of Endocrinology named after V.G. Baranov

Lyudmila I. Velikanova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: velikanova46@gmail.com

Russian Federation, Saint Petersburg

PhD, DSci (Biology), Professor, the Head of the Research Laboratory of Chromatography

Yuliya V. Kovalyova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: yuliya_kovalyova@inbox.ru

Russian Federation, Saint Petersburg

PhD, Associate Professor

References

  1. Bala M, Meenakshi KM, Gupta A. Correlation of HbA1C Levels With Body Mass Index in Newly Diagnosed Polycystic Ovary Syndrome. EJIFCC. 2017;28(3):196-204.
  2. Moran C, Arriaga M, Rodriguez G. Obesity Differentially AffectsPhenotypes of Polycystic Ovary Syndrome. Int J Endocrinol. 2012;2012:1-16. doi: 10.1155/2012/317241.
  3. Baldani DP, Skrgatić L, Simunić V, et al. Characteristics of different phenotypes of polycystic ovary syndrome based on the Rotterdam criteria in the Croatian population. Coll Antropol. 2013;37(2):477-82.
  4. Azziz R, Woods KS, Reyna R, et al. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. J Clin Endocrinol Metabol. 2004;89(6):27-45. doi: 10.1210/jc.2003-032046
  5. Barker DJ, Eriksson JG, Forsén T, Osmond C. Fetal origins of adult disease: strength of effects and biological basis. Int J Epidemiol. 2002;31(6):12-25.
  6. Concha CF, Sir PT, Recabarren SE, Pérez BF. Epigenetics of polycystic ovary syndrome. Rev Méd Chile. 2017;145(7):907-915. doi: 10.4067/s0034-98872017000700907.
  7. Гафарова Е.А. Клинико-лабораторные проявления СПКЯ в зависимости от фенотипических особенностей и уровня витамина D в крови // Практическая медицина. - 2016. - Т. 1. - № 93. - С. 80-84. [Gafarova E.A. Clinical and laboratory manifestations of PCOS depending on phenotypic characteristics and vitamin D blood level. Prakticheskaja medicina. 2016;1(93):80-4. (In Russ.)]
  8. The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-7.
  9. Murri M, Insenser M, Fernández-Durán E, et al. Effects of polycystic ovary syndrome (PCOS), sex hormones, and obesity on circulating miRNA-21, miRNA-27b, miRNA-103, and miRNA-155 expression. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(11):E1835-44. doi: 10.1210/jc.2013-2218.
  10. Smitka K, Maresova D. Adipose tissue as an endocrine organ an update on pro-inflammatory and anti-inflammatory microenvironment. Prague Medical Report. 2015;116(2):87-111. doi: 10.14712/23362936.2015.49.
  11. Jungheim ES, Travieso JL, Carson KR, Moley KH. Obesity and Reproductive Function. Obstet Gynecol Clin North Am. 2012;39(4):479-93. doi: 10.1016/j.ogc.2012.09.002.
  12. Jung CH, Kim MS. Molecular mechanisms of central leptin resistance in obesity. Arch Pharm Res. 2013;36(2):21-7. doi: 10.1007/s12272-013-0020-y.
  13. Welsh S, Whigham LD, Maxwell R, Lindheim SR. A review of the impact of obesity on reproduction and potential barriers in conveying the message. Gynecol Obstet Res Open J. 2016;SE(3):S1-S7. doi: 10.17140/GOROJ-SE-3-101.
  14. Chennaf C, Yahia M, Bouafia W, et al. Impact of Obesity on Fertility in a Population of Women in the Wilaya of Batna. International Journal of Medical, Health, Pharmaceutical and Biomedical Engineering. 2014;8(2):105-8.
  15. Zera C, McGirr S, Oken E. Screening for obesity in reproductive-aged women. Prev Chronic Dis. 2011;8(6):1-5.
  16. Jungheim ES, Macones GA, Odem RR, et al. Associations between free fatty acids, cumulus oocyte complex morphology and ovarian function during in vitro fertilization. Fertil Steril. 2011;95(6):17-35. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.01.154.
  17. Jungheim ES, Macones GA, Odem RR, et al. Elevated serum alpha-linolenic acid levels are associated with decreased chance of pregnancy after in vitro fertilization. Fertil Steril. 2011;96(4):880-3. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.07.1115.
  18. Echiburu B, Perez-Bravo F, Galgani JE, et al. Enlarged adipocytes in subcutaneous adipose tissue associated to hyperandrogenism and visceral adipose tissue volume in women with polycystic ovary syndrome. Steroids. 2018;130:15-21. doi: 10.1016/j.steroids.2017.12.009
  19. Sang Q, Li X, Wang H, et al. Quantitative methylation level of the EPHX1 promoter in peripheral blood DNA is associated with polycytic ovary syndrome. PLoS One. 2014;9(2):e88013. doi: 10.1371/journal.pone.0088013.

Supplementary files

Supplementary Files Action
1.
Fig. 1. Signs of decreased activity of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase in women with polycystic ovary syndrome (PCOS) with phenotype A: ТНF — tetrahydrocortisol; THE — tetrahydrocortisone; CL — α + β-cortols; CN — α + β-cortolones

Download (33KB) Indexing metadata
2.
Fig. 2. Signs of increased activity of 5α-reductase in women with polycystic ovary syndrome (PCOS) with phenotypes А and B: Аn — androsterone; Et — ethiocholanolone; THF — tetrahydrocortisol; THB — tetrahydrocorticosterone

Download (43KB) Indexing metadata

Statistics

Views

Abstract - 487

PDF (Russian) - 207

Cited-By


PlumX


Copyright (c) 2018 Matyushenko M.V., Vorokhobina N.V., Velikanova L.I., Kovalyova Y.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies