Influence of the manifest adenomyosis surgical treatment on woman life quality

Full Text

Аденомиоз - заболевание, основными клиническими проявлениями которого являются альгоменорея (65 — 95%) и гиперполименорея (50—98%). Метроррагическая форма манифестного аденомиоза является одной из главных причин развития ургентных негравидарных метроррагий (УНМ), а высокая частота вторичных невротических нарушений при болевом аденомиозе косвенно указывает на отрицательное влияние заболевания на качество жизни (КЖ) женщин. При оценке полноценности жизнедеятельности пациенток необходимо учитывать и высокую частоту привычного невынашивания и бесплодия при аденомиозе (до 35%).

Развитие при аденомиозе УНМ, не эффективность гормональной терапии или ее непереносимость являются показаниями для хирургического лечения заболевания. Безусловно, любые инвазивные вмешательства оказывают более или менее выраженное отрицательное влияние на КЖ больных, однако использование современных эндоскопических методик позволяет снизить это влияние, ускорить процесс восстановления и, как следствие, улучшить КЖ.

В настоящее время нет единого мнения о преимуществах тех или иных видов оперативных вмешательств при аденомиозе. Отдаленные выводы об их успешности делаются чаще на основании только лишь показателей смертности, числа осложнений, факта ликвидации альго- или гиперполименореи, восстановлении фертильности после операции. Такие показатели здоровья и результатов лечения - показатели объективные, но не дающие возможности всесторонне оценить субъективное состояние здоровья женщины, которое часто является более полным и точным, чем объективная врачебная оценка. Именно субъективные показатели отражают восприятие пациентом степени собственного благополучия КЖ [2].

Современной методикой, позволяющей проводить анализ результатов лечения, является оценка КЖ больной, оценка которой может проводиться как общими вопросниками (SF-36, QWB, SIP, NHP, QLI, COOP, EuroQol, индексы Spitzer’a, Cronbach’a, Rosser’а), так и специфичными, заключающими в себе вопросы, позволяющие раскрытъ симптоматику, характерную только для конкретной патологии. Многие авторы указывают на более высокую чувствительность последних [3, 4, 5, 6].

Целью настоящей работы явилась оценка КЖ больных после различных операций по поводу аденомиоза при помощи разработанного специфичного вопросника КЖА.

Работа проводилась в два этапа:

• разработка специфичного вопросника для оценки качества жизни больных после хирургического лечения аденомиоза (КЖА);
• оценка КЖ после различных операций, сравнительный анализ полученных данных, проведение корреляционного анализа с соответствующими шкалами общего вопросника SF-36.

Материалы и методы

С целью оценки КЖ нами обследованы 50 женщин, оперированных по поводу манифестного

аденомиоза в отделении неотложной гинекологии НИИ СП им. И. И. Джанелидзе в 2000 — 2001 гг. Для сравнительного анализа результатов лечения были выделены 3 группы больных:

I - оперированных лапаротомным доступом в объеме тотальной гистерэктомии, n=25;

II - субтотальная гистерэктомия лапаротомным доступом, n=14;

III - аблация эндометрия и гистероскопическая селективная коагуляция аденомиоза по оригинальной методике (Hysteroscopic Selective Adenomyosis Coagulation - HSAC), n=11. Контрольную группу - для определения чувствительности шкал вопросника КЖА составили 10 соматически здоровых женщин с реализованной репродуктивной функцией, не имевших в анамнезе оперативных вмешательств на органах брюшной полости.

Средний возраст пациенток составил 34,5±8,3 года,44 пациентки (88%) направлены в НИИ СП после предоперационного обследования в плановом порядке,6 женщин доставлены в стационар с диагнозом УНМ по экстренным показаниям и прооперированы в течение 1—2 суток с момента поступления.

Показаниями для хирургического лечения и клинико-морфологические проявления аденомиоза были:

• группа - смешанный манифестный аденомиоз (наличие как очаговой, так и диффузной железистой инвазии). У всех пациенток данной группы наблюдалась умеренная метроррагическая манифестация заболевания, и у 19 (76%) - преимущественно болевая. В 14 наблюдениях (56% ) морфологический диагноз аденомиоза подтвержден трансцервикальной 6-точечной пункционной биопсией миометрия.
• группа - метроррагическая форма аденомиоза; глубокая диффузная железистая инвазия выявлена у 12 (86%) пациенток и у 2 (14%) - единичный железистый очаг в области дна тела матки; 2 женщинам в объеме предоперационного обследования выполнена прицельная пункционная биопсия миометрия под сонографическим контролем (доказан очаговый аденомиоз); 6 (43%) больных госпитализированы и прооперированы по экстренным показаниям.
• группа - поверхностный диффузный аденомиоз (глубина инвазии не превышала 5 мм) - 9 наблюдений (82%), и 2 (18%) - очаговый аденомиоз при нереализованной репродуктивной функции (наличие одного очага в дне матки ). В последнем случае выполнена селективная коагуляция аденомиоза (HSAC) с целью ликвидации болевого синдрома и сохранения фертильности. У 3 пациенток до операции диагноз диффузного аденомиоза и глубина его инвазии подтверждены пункционной биопсией миометрия.

Оценка КЖ проводилась нами за 1 неделю до операции (у плановых пациенток), на 3 сутки послеоперационного периода и через 1 и 6 месяцев после вмешательства. Составить профиль качества жизни (оценка на всех этапах лечебного процесса) удалось у 28 женщин; остальные пациентки по различным причинам не являлись на повторное обследование и не заполняли вопросник.

Результаты

При составлении вопросника нами использована общепринятая методика (по Kirshner В., Guyatt G. Н.,1985) [3]. С целью определения наиболее важных показателей результатов лечения аденомиоза (специфичных шкал) проводился метаанализ литературы в системах MEDLINE, HISTLINE, AIDSLINE, NLM, Excerpta Medica за период с 1980 по 2002 года. Проведенный факторный анализ частоты встречаемости характерных для аденомиоза признаков и их значимости позволил выделить 3 основные специфичные шкалы: альгоменорея, нарушение менструального цикла, бесплодие и невынашивание. При этом количество вопросов, включенное в вопросник, было пропорционально частоте встречаемости того или иного признака (табл. 1)

 

Таблица 1. Соотношение частоты встречаемости признака и количества вопросов

Признак (шкала)	Частота встречаемости	Количество вопросов
Альгоменорея (А)	0,88	9
Нарушения менструального цикла (НМЦ)	0,83	8
Бесплодие и невынашивание (Б)	0,31	3

 

Для всесторонней оценки КЖ в разработанный вопросник КЖА вошли также вопросы по следующим общим шкалам: самооценка здоровья (СЗ), самооценка КЖ (СКЖ), эмоциональное состояние (ЭС), социальная роль (СР), физическая работоспособность (ФР), умственная работоспособность (УР), сексуальность (С), финансовые вопросы лечения (ФИН). Общее число вопросов составило 35, для каждого вопроса определены 5 вариантов ответа. Для интегральной оценки данных нами разработана система вычисления интегрального показателя КЖ (ИПКЖ). При оценке качества жизни при помощи КЖА необходимо учитывать, что большему числовому значению соответствует худшее КЖ.

Достоверность полученных показателей по общим шкалам проводилась с использованием шкалы SF-36 при помощи корреляционного анализа данных вопросника КЖА и соответствующих шкал SF-36. Ни у одной из обследуемых женщин заполнение вопросника не вызвало затруднений или дополнительных вопросов.

 

Таблица 2. Корреляционная связь и значимость показателей общих шкалв опросников КЖА и SF-36

Вопросник SF-36	Вопросник КЖА	Коэффициент корреляции	Уровень значимости по критерию Бартлетета
Physical functioning-PF	ФР	0,932	Р=0,0001
Social Functioning-SF	СР	0,946	Р=0,001
Role-Emotional-RE	ЭС	0,967	Р=0,0005
General Health - GH	СЗ + СКЖ	0,99	Р=0,0001
Mental Health-MH	УР	0,952	Р=0,001

 

Высокие корреляционные показатели (табл. 2), полученные при исследовании по общим шкалам вопросника КЖА (в сравнении с SF-36), указывают на высокую достоверность полученных данных (по Багненко С. Ф.,1998); статистическая значимость данных, получаемых при помощи разработанного нами вопросника, также достоверно высока (0,82 — 0,98).

Достоверность вопросника проверяли методом оценки различий в значениях шкал при обследовании пациенток с манифестным аденомиозом и соматически здоровых женщин контрольной группы. Анализ показателей КЖ, полученных в контрольной группе женщин, показал их статистически значимое отличие от групп пациенток после оперативного лечения аденомиоза. Наибольшие отличия, а следовательно и более высокая чувствительность, отмечены по специфичным и общим шкалам СЗ, А, НМЦ, ЭС, С, Б (р < 0,001); также выявлены достоверные различия при оценке других шкал СКЖ, СР, ФР,УР (р < 0,05). В соответствии с ведущими клиническими проявлениями заболевания значение шкалы А при болевой форме аденомиоза достоверно выше, чем при метроррагической (33,9±6,7 и 17,7±4,2, р < 0,001); а шкалы НМЦ больше при синдроме гиперполименореи (32,2±5,7 и 19,3±6,2, р < 0,001). Особый интерес для дальнейшего анализа полученных данных и оценки результатов лечения представляли средние исходные показатели шкал для групп пациенток с различной манифестацией аденомиоза (табл. 3).

 

Таблица 3. Достоверность отличий исходных данных в группе обследованных женщин и контрольной группе

 

Шкала	Контрольная, группа, баллы	Пациентки с преимущественно метроррагической манифестацией аденомиоза (n=29), баллы	Пациентки преимущественно с болевой манифестацией аденомиоза (n=21), баллы	Р*
СЗ	5,1 ±0,6	11,1 ±4,0	13,6 ±3,3	Р< 0,001
СКЖ	2,8 ±0,7	6,6 ±3,1	6,4 ± 2,8	Р<0,05
А	9,4 ± 0,4	17,7 ±4,2	33,9 ±6,7	Р< 0,001
НМЦ	8,3 ± 0,2	32,2 ±5,7	19,3 ± 6,2	Р< 0,001
ЭС	5,3 ± 1,2	9,3 ±2,7	12,6 ± 4,4	Р< 0,001
СР	3,3 ± 1,0	6,4 ±2,1	6,1 ±2,3	Р<0,05
ФР	3,1 ±0,9	6,2 ± 1,1	7,2 ± 0,8	Р<0,01
УР	1,2 ± 0,2	2,8 ± 1,6	2,4 ± 1,7	Р<0,05
с	2,1 ±0,1	6,6 ±2,8	7,4 ± 2,9	Р< 0,001
ФИН	1,3 ± 0,2	4,1 ±0,6	3,8 ± 1,0	Р<0,05
Б	3,0	8,4 ±3,8	9,3 ± 2,9	Р< 0,001
ИПКЖ	45,2 ± 8,4	128,4 ±25,7	134,9 ± 27,6	Р< 0,001

* — Показатель р рассчитан исходя из суммы показателей для всех пациенток с аденомиозом в сравнении с контрольной группой

 

Учитывая то, что шкала А вопросника оценивает характеристику болевого синдрома связанного с менструацией, данный показатель не отражает выраженность послеоперационных болей, а следовательно, не может оценивать их изменение в послеоперационном периоде. Анализ КЖ жизни в раннем послеоперационном периоде основывался на значениях шкал СЗ, СКЖ, ЭС и ФР (рис. 1).

 

Рисунок 1. Значения некоторых показателей качества жизни на третьи сутки после вмешательств

 

Как видно, «радикальные» операции тотальной и субтотальной гистерэктомии лапаротомным доступом ввиду травматичности оказывают более сильное отрицательное влияние на КЖ, тогда как после малоинвазивных гистероскопических операций уже к 3 суткам средние значения общих шкал приближаются к таковым у женщин контрольной группы: СЗ - 6,3 и 5,1, СКЖ - 3,2 и 2,8, ЭС - 7,4 и 5,3, ФР - 3,6 и 3,1 соответственно (р > 0,05 во всех шкалах). При этом достоверных различий между группами I и II в раннем послеоперационном периоде нами не выявлено.

Определение рационального объема операций на матке при аденомиозе в группах I и II в зависимости от его морфологической формы (очаговый, диффузный) и выполнение тотальной гистерэктомии при подозрении на глубокую диффузную железистую инвазию или многоочаговый вариант, а также при наличии аденомиоза перешейка позволило добиться положительного клинического эффекта у всех пациенток. Нереализованность репродуктивной функции у 4 пациенток (в возрасте 38,40 и 42 лет) из этих групп привело к значительному ухудшению значения шкалы Б после выполненной операции (через 1 месяц). Незначительное улучшение данного показателя к шестому месяцу свидетельствует об умеренной психологической адаптации пациенток (рис. 2).

 

Рисунок 2. Динамика качества жизни через 1 и 6 месяцев после операций в группах I и II

 

Как показано на графике, только к 6 месяцу после операции наблюдается нормализация показателей шкал ФР, УР и С. Составляющие КЖ, отражающие эффективность лечения, - А и НМЦ, как в группе I (9,4 и 8,4), так и в группе II (12,3 и 8,8) приближаются к контрольным (9,4 и 8,3) уже через 1 месяц.

Выполненные в III группе операции в органосберегающем объеме преследовали основные цели: ликвидация у пациенток гиперполименореи путем аблации эндометрия (n=9), а также деструкция очага аденомиоза путем гистероскопической селективной коагуляции (n=2). Последние две операции выполнены молодым женщинам (27 и 30 лет), страдавшим

первичным необъяснимым бесплодием более 6 лет. Эти пациентки в течение нескольких лет безуспешно обследовались в нескольких медицинских учреждениях, где различными методами исключены возможные причины бесплодия, однако учитывая альгоменорею, не исключался аденомиоз. При последнем сонографическом исследовании обнаружены признаки очагового железистого поражения в дне тела матки. Затем была выполнена прицельная пункционная биопсия миометрия и доказано наличие аденомиоза.

Через 1 месяц после аблации эндометрия все пациентки отметили положительный эффект по специфичной шкале НМЦ, что повлекло улучшение показателей и других составляющих. Через полгода аменорея отмечена у 3 и нормальный менструальный цикл - у 3 женщин. У 3 пациенток через 6 месяцев возник рецидив гиперполименореи, потребовавшей проведения гормонального лечения. Именно неэффективность аблации эндометрия у 30% женщин послужила причиной ухудшения ряда показателей КЖ через 6 месяцев: СЗ - 4,8 и 5,8; НМЦ - 8,4 и 14,3 (р < 0,05); ФР - 3,2 и 5,7; С - 2,1 и 6,4 (р < 0,05); ФИН - 2,2 и 4,6 баллов.

Селективная коагуляция аденомиоза в обоих случаях была эффективна и ликвидировала болевой синдром, однако поскольку беременности за время наблюдения не наступили, нами отмечено ухудшение качества жизни пациенток через 6 месяцев. Таким образом, эффективность органосберегающих операций, выполненных по показаниям (гиперполи- и альгоменорея), составила 72,7%. Эффективность селективной коагуляции аденомиоза в лечении бесплодия, вызванного очаговым аденомиозом, требует дальнейшего исследования. Динамика показателей КЖ показана на рисунке 3.

 

Рисунок 3. Динамика качества жизни пациенток после органосберегающих операций по поводу манифестного аденомиоза

 

ВОПРОСНИК ДЛЯ ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ С АДЕНОМИОЗОМ

Ф.И.О.                                                                                                                      Дата

Этот вопросник содержит вопросы для оценки состояния Вашего здоровья. Ответьте на каждый вопрос, помечая только один ответ. Помните, что результаты опроса никак не повлияют на Вас. Не существует правильных, либо неправильных ответов. Если Вы не уверены в том, как ответить на вопрос, выберите ответ, наиболее точно отражающий Ваши ощущения.

 

№	Вопросы	Варианты ответов
		1	2	3	4	5
1	Как Вы оцениваете состояние своего здоровья?	Отличное	Хорошее	Среднее	Удовлетворительное	Плохое
2	Насколько болезненны у Вас месячные?	Совсем нет	Немного	Достаточно сильно	Сильно	Очень сильно
3	Хорошо ли Вы владеете собой в трудных жизненных ситуациях?	Отлично	Хорошо	Когда как	Чаще плохо	Плохо
4	Как сильно Вас беспокоят болезненные ощущения во время, до или после месячных?	Совсем не сильно	Немного	Достаточно сильно	Сильно	Очень сильно
5	Сколько раз за последний год вы обращались к врачу в связи с обильными месячными или кровотечением?	Ни разу	Один раз	2-3 раза	Лежала в больнице несколько раз	Во время каждых месячных
6	Мешает ли Вам Ваше эмоциональное или физическое состояние в общении с друзьями, коллегами и т.п. (последние 2 месяца)?	Совсем не мешает	Очень редко	Иногда	Часто	Постоянно
7	Бывает ли у Вас сильная слабость, головокружение во время месячных?	Не бывает	Очень редко	Иногда	Часто	Постоянно
8	Сколько дней в месяце Вас беспокоят боли в низу живота?	Ни одного	1-2 дня	Пока идут месячные	7-10 дней	Боли беспокоят постоянно
9	Насколько болезненные месячные влияют на Вашу физическую работоспособность?	Не влияют	Немного	Сильно	Очень сильно	Меняют мой образ жизни
10	Считаете ли Вы себя счастливой?	Да, без сомнения	В общем, да	Трудно сказать	Больше — нет	Нет
11	Как вы снижаете болевые ощущения в области таза?	Боли меня не беспокоят	Не обращаю внимания	Вынуждена принимать анальгетики	Вынуждена лежать в кровати и принимать анальгетики	Вынуждена обращаться к врачу
12	Насколько сильно мешают Вашей сексуальной жизни болезненные ощущения во время полового акта или длительные и обильные месячные?	Таких симптомов у меня нет	Не обращаю внимания	Умеренно	Достаточно сильно	Деалет жизнь невозможной
13	Часто ли Вы ощущаете себя в безвыходном положении?	Никогда	Очень редко	Иногда	Часто	Постоянно
14	Как Вы оцениваете свое КАЧЕСТВО ЖИЗНИ?	Отличное	Хорошее	Среднее	Удовлетворительное	Плохое
15	Можете ли Вы сосредоточенно выполнять какую-либо работу в течение дня?	Да, без сомнения	В общем, да	Трудно сказать	Наверное, нет	Нет
16	Считаете ли Вы, что Ваше заболевание влияет на Вашу сексуальность?	Абсолютно нет	Может быть, но немного	Наверное, да	Конечно	Очень сильно
17	Насколько сильно Вас беспокоят денежные затраты на необходимое лечение?	Абсолютно не беспокоят	Немного	Да, беспокоят	Да, это проблема	Даже не знаю, что делать
18	Насколько сильно Вас беспокоит бесплодие?	У меня нет бесплодия	Немного	Сильно	Очень сильно	Это мешает мне жить
19	Влияют ли боли в низу живота в течение цикла на Ваши внутрисемейные отношения?	Боли меня не беспокоят	Нет	Немного	Да	Да, очень сильно
20	Сколько раз Вам делали выскабливание полости матки по поводу маточных кровотечений?	Ни разу	Один раз в жизни	2-3 раза в жизни	1-2 раза за последний год	Более 2 раз за последний год
21	Насколько обильные у Вас месячные?	Скудные	Нормальные	Умеренно обильные	Очень обильные	Длительное кровотечение
22	Насколько сильно Вас беспокоят Ваши проблемы со здоровьем?	Даже не думаю об этом	В общем, нет	Да, немного	Да, беспокоят	Да, очень сильно беспокоят
23	Были ли у Вас проблемы с наступлением и вынашиванием беременности?	Нет проблем	Были роды и выкидыши	После родов — бесплодие	Все закончились выкидышами	У меня бесплодие
24	Насколько сильно Вас беспокоит то, что у Вас обильные месячные?	У меня нормальные месячные	Немного	Умеренно	Сильно	Это жизненная проблема
25	Вы боитесь приближения месячных, и связанных с ними болезненными ощущениями?	Боли меня не беспокоят	Нет, не боюсь	Морально готовлюсь	Да, ожидаю со страхом	Боли очень сильные и постоянные
26	Часто ли Вам кажется, что у Вас больше проблем со здоровьем, чем у Ваших знакомых?	Нет	Очень редко	Иногда	Часто	Постоянно
27	В течение какого времени и насколько сильно Вас беспокоят обильные месячные?	У меня нормальные месячные	Меня это не беспокоит	Последние 1-2 года, немного беспокоит	Более,3 лет беспокоит сильно	С первых месячных, очень сильно
28	Как часто Вы отмечаете что Ваши месячные нерегулярные и насколько сильно Вас это беспокоит?	У меня нормальные месячные	Меня это не беспокоит	1-2 раза в год, немного беспокоит	5-6 раз в год, беспокоит сильно	Постоянно нерегулярные, очень сильно
29	Радуют ли Вас Ваши успехи или успехи Ваших друзей?	Конечно	Иногда	Редко	Очень редко	Не радуют
30	Сколько раз за последний год вам приходилось обращаться к врачу (находиться в стационаре) из-за болей в низу живота?	Ни разу	Один раз	2-3 раза	Лежала в больнице несколько раз	Во время каждых месячных
31	Насколько влияют проблемы Вашего здоровья на Ваши отношения с друзьями?	Абсолютно не влияют	Скорее всего не влияют	Немного влияют	Влияют достаточно сильно	Очень сильно влияют
32	Как Вы оцениваете свою физическую работоспособность за последний месяц?	Отлично	Хорошо	Удовлетворительно	Плохо	Очень плохо
33	Считаете ли Вы, что Ваша жизнь как женщины полноценна?	Безусловно	Скорее да, чем нет	Скорее нет, чем да	Не совсем полноценна	Не полноценна
34	Хотите ли вы иметь детей? Если да, то сколько?	Нет	Еще не знаю	Наверное да	Да, одного	Да, двух или более
	Перед завершением опросника, пожалуйста, еще раз ответьте на вопрос:
35	«Как Вы оцениваете состояние своего здоровья?»	Отличное	Хорошее	Среднее	Удовлетворительное	Плохое

 

Большое Спасибо!

Самооценка здоровья	Эмоциональное состояние
Самооценка КЖ	Социальная роль
Бесплодие и невынашивание	Физическая работоспособность
Альгодисменоррея	Умственная работоспособность
НМЦ	Сексуальность
	Финансовые вопросы лечения

Интегральный показателъ качества жизни -

 

Несмотря на недостаточную эффективность некоторых органосберегающих операций, их выполнение приводило к достоверно более быстрому восстановлению показателей КЖ после операции в сравнении с выполненными лапаротомиями. Так, качество жизни женщин через / месяц после операций по шкале ФР составило 3,2±0,8 и 9,8±1,3 баллов (группа III в сравнении с I и II, р < 0,001, ); С - 2,1±0,1 и 6,6±0,9 (р < 0,001); ФИН - 1,7±0,4 и 3±0,7 (р < 0,05); СЗ - 4,7±0,5 и 8,3±1,2 (р <0,01); СКЖ - 2,8±0,7 и7,2±0,9 (р< 0,01).

Проведенное исследование позволяет сделать следующие выводы:

Как метроррагическая, так и болевая формы манифестного аденомиоза оказывают выраженное отрицательное действие на все составляющие качества жизни пациенток.

Разработанный нами вопросник для оценки качества жизни больных после хирургического лечения манифестных форм аденомиоза - КЖА - обладает высокой чувствительностью (от 0,82 до 0,98 по различным шкалам) и позволяет выявлять динамику изменений показателей КЖ в различные периоды после операции, а следовательно, и анализировать эффективность хирургического лечения.

Хирургическое лечение манифестного аденомиоза в любом объеме оказывает отрицательное влияние на качество жизни больных в раннем послеоперационном периоде, однако использование органосберегающих операций, выполненных по показаниям, позволяет свести это влияние до минимума. Выполнение аблации эндометрия и гистероскопической селективной коагуляции аденомиоза достоверно быстрее в сравнении с лапаротомными операциями нормализуют процесс нормальной жизнедеятельности женщин после хирургических вмешательств.

Аблация эндометрия в 66% случаев приводит к нормализации КЖ пациенток до уровня контрольной группы (здоровые женщины) при поверхностной диффузной форме аденомиоза. Основным критерием эффективности лечения, приводящим к восстановлению нормального КЖ является нормализация менструальной функции, достижение аменореи и ликвидация болевого синдрома при его наличии.

About the authors

N. N. Rukhliada

Research Institute of First Aid. I. I. Dzhanelidze

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Department of Emergency Gynecology

Russian Federation, Saint Petersburg

Yuri V. Tsvelev

Russian Military Medical Academy

Email: info@eco-vector.com

Doctor of Medical Sciences, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Natural Sciences, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, Honored Doctor of the Russian Federation

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files