Perimenopause - from contraception to hormone replacement therapy

Abstract

Perimenopause is a period of age-related decline in ovarian function, mostly after age 45, including premenopause and one year after menopause or 2 years after the last independent menstruation. Menopause is the last independent menstruation due to the function of the reproductive system. The date of menopause is set retrospectively, that is, after 12 months of no menstruation. Menopause occurs on average around the age of 50.

Full Text

Перименопауза - это период возрастного снижения функции яичников, в основном после 45 лет, включая пременопаузу и один год после менопаузы или 2 года после последней самостоятельной менструации.

Менопауза - это последняя самостоятельная менструация, обусловленная функцией репродуктивной системы. Дата менопаузы устанавливается ретроспективно, а именно - после 12 месяцев отсутствия менструации. Менопауза наступает в среднем около 50 лет.

Эндокринология перименопаузы. Перименопауза характеризуется: 1) прогрессирующим истощением функции яичников, 2) изменением чувствительности оставшихся фолликулов, 3) изменением секреции яичниковых гормонов.

К моменту рождения в яичниках девочки находится около двух миллионов ооцитов, к пубертатному периоду - около 300 000 - 400 000, а к 50 годам у большинства женщин их лишь несколько сотен. С возрастом, наряду с истощением фолликулов, также снижается число рецепторов к гонадотропинам. Это способствует снижению чувствительности яичников к собственным гонадотропным стимулам и уменьшению частоты овуляторных циклов.

С уменьшением числа фолликулов отмечается селективное снижение секреции иммунореактивного ингибина яичниками, что чаще предшествует снижению секреции эстрадиола. Поэтому

ранним маркером предшествующей менопаузы является повышение уровня ФСГ, т.к. между ингибином и ФСГ существует обратная связь. Поскольку секреция ЛГ не взаимосвязана с ингибином, то повышение ЛГ наступает позже и степень повышения его меньше, чем ФСГ.

По мере прекращения овуляции исчезает цикличность в секреции эстрадиола и прогестерона яичниками. Итак, для перименопаузы характерны следующие изменения в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе:

1. Прогрессирующее истощение фолликулярного аппарата яичников;
2. Эпизодическое повышение уровней ФСГ задолго до менопаузы и постепенное более стабильное повышение его по мере приближения к менопаузе;
3. Прогрессирующее снижение уровней эстрадиола крови;
4. Урежение частоты овуляторных циклов;
5. Снижение фертильности.

Клиническим отражением изменённой функции яичников в пременопаузе являются менструальные циклы, которые могут характеризоваться следующим образом:

• регулярные циклы вплоть до наступления менопаузы;
• чередование регулярных циклов с пролонгированными;
• задержки менструаций от недели до нескольких месяцев;
• чередование задержек менструаций различной продолжительности с метрорагиями.

Следует отметить, что однократное определение уровня гонадотропных (ФСГ, ЛГ) и стероидных гормонов в сыворотке крови (Е_э, прогестерон) является информативным только для данного цикла или данного периода времени при задержке менструации. Дело в том, что у одной и той же женщины в течение одного года пременопаузы могут отмечаться различные эндокринные характеристики циклов: от овуляторных или недостаточности лютеиновой фазы до ановуляторных; от нормальных уровней эстрадиола до сниженных или эпизодически повышенных; от нормальных уровней ФСГ до повышенных (>30 ME/л).

Соответственно и в эндометрии может быть как полноценная фаза секреции, так и атрофия эндометрия, в зависимости от гормональной функции яичников в ближайший к исследованию эндометрия период времени. В практической деятельности нередко приходится решать следующие основные сложные проблемы периода перименопаузы:

1. Контрацепция;
2. Восстановление фертильности;
3. Лечение дисфункциональных маточных кровотечений у женщин с метаболическими расстройствами;
4. Лечение климактерических расстройств.

Сложность решения вышеизложенных проблем определяется главным образом возрастом женщины, в котором частота экстрагенитальных заболеваний растёт и, соответственно, растут противопоказания для беременности и различных медикаментозных препаратов.

1. Контрацепция - в перименопаузе представляет важную медицинскую и социальную проблему, которая нередко недооценивается. Особенно остро стоит эта проблема для женщины старше 45 - 47 лет, с регулярными менструальными циклами или с чередованием регулярных циклов с пролонгированными. Нередко довольно сложно оценить, сохранилась ли способность к зачатию. Число беременностей на 100 женщин в год в пременопаузе составляет 10 - 20 - в возрасте старше 45 лет, и 0 - 5 — в возрасте старше 50 лет.

Хотя частота овуляций и половых контактов к 45 годам и старше урежается, однако у части женщин может повышаться сексуальность и/или появляться новые партнёры. Следовательно, риск наступления нежелательной беременности в перименопаузе существует. Последствия наступления нежелательной беременности могут быть довольно тяжелые: стыд, депрессия, страх сохранения и/или прерывания беременности. Иногда у одиноких женщин могут даже появляться суицидальные мысли.

Частота самопроизвольных выкидышей в перименопаузе на очень малых сроках составляет 25 - 50%, что нередко расценивается как климактерическая дисфункция яичников.

Основные методы контрацепции в перименопаузе:

1) трубная стерилизация;

• низкодозированные оральные контрацептивы для некурящих (марвелон, марселон, фемоден);
• прогестагены (мини-пили в таблетках, пролонгированные инъекционные - депо-провера или с ВМС - мирена);
• барьерные методы.

Суммируя личный клинический опыт и данные литературы, можно заключить:

• Применение контрацепции в перименопаузе показано при регулярных менструальных циклах или при чередовании их с нерегулярными.
• Контрацепцию следует рекомендовать до 6 - 12 месяцев после наступления менопаузы. Во всяком случае следует женщину предупреждать об этом и о возможности наступления беременности. Во избежание неприятных неожиданностей женщина должна помнить об этом, и лучше лишний раз провести тест на беременность, измерить базальную температуру или провести УЗИ.
• Предпочтение отдаётся барьерным методам, но в этом возрасте нередко трудно начать применение презервативов, если не было опыта в репродуктивном возрасте. Это может быть также связано с трофическими изменениями в слизистой оболочке влагалища и с проблемами эрекции у мужчин.
• Стерилизация является слишком радикальным методом для перименопаузального возраста. После стерилизации у женщин могут появиться ациклические кровянистые выделения.
• При наличии внутриматоч- ных спиралей у 40-летних женщин целесообразнее удалять их после наступления менопаузы.
• Женщины могут продолжать принимать КОК после 40 лет, если они не курят и отсутствуют другие факторы риска для развития тромбоза глубоких вен и ИБС.

Депо-провера уменьшает кровопотерю при менструации, предотвращает развитие климактерических симптомов и отмечается лечебный эффект при гиперпластических процессах в эндометрии, миоме, эндометриозе и мастопатии. Мини-пили и депо-провера эффективны как контрацептивы, но могут возникать ациклические кровянистые выделения.

Внутриматочная система с левоноргестрелом мирена уменьшает менструальную кровопотерю. При появлении приливов и ночных потов можно дополнительно назначить натуральные эстрогены: эстрадиол валерат 2 мг/сутки (прогинова), 17ß-эстрадиол - 2 мг/сутки (эстрофем) или эстриолорально или вагинально (овестин).

2. Восстановление фертильности в перименопаузе Основные причины обращений, гибель детей, поздний или повторный брак, бесплодие или невынашивание беременности в позднем репродуктивном возрасте, овариэктомии в молодом возрасте, социально-экономические факторы. Использование методов вспомогательной репродукции (ЭКО и яйцеклетки донора) и популяризация их способствуют увеличению числа обращений с целью восстановления фертильности.

В последнее десятилетие на различных уровнях обсуждается вопрос о целесообразности восстановления фертильности у женщин в пери- и в постменопаузе с различных точек зрения: медицинской, юридической, демографической, генетической, религиозной и пр. Широкая реклама успехов медицины (использование ооцитов молодых здоровых доноров, ранняя диагностика состояния плода и своевременное прерывание беременности) увеличила число обращений женщин в перименопаузе.

Вопрос о восстановлении фертильности в перименопаузе решается консультативно с учетом следующих факторов:

• оценки здоровья супругов и психо-социальной ситуации;
• целесообразности ЭКО с использованием яйцеклетки донора;
• максимальной информации супружеской пары о риске для матери и плода, о возможности стимуляции онкологических и др. заболеваний;
• предварительной подготовки эндометрия препаратами натуральных эстрогенов (17ß-эстрадиол - эстрофем, эстрадиол валерат - прогинова);
• положительной оценки здоровья матери и плода в период беременности;
• максимально щадящем родоразрешении.

Мы не призываем к активному восстановлению фертильности в перименопаузе, но акцентируем внимание на существовании проблемы, отношение к которой не может быть однозначным.

3. Лечение дисфункциональных маточных кровотечении в пременопаузе. Клиническая дисфункция яичников в пременопаузе чаще характеризуется длительными кровянистыми выделениями различной интенсивности после задержек менструации от недели до нескольких месяцев. Термин не очень удачный, но все же объясняется возрастом женщины и указывает на кровотечение, которое может быть частым, длительным или обильным и не связанным с органическими заболеваниями в половых органах, беременностью или с другими медицинскими проблемами.

Чаще всего причиной кровотечения в пременопаузе являются ановуляторные циклы или недостаточность лютеиновой фазы цикла. В эндометрии может выявиться гиперплазия - от простой (железисто-кистозной) до аденоматозной и/или атипической.

Главное в обследовании - исключить органические заболевания в матке и яичниках, инфекцию, беременность, изменения в системе гемостаза и пр. Поэтому, кроме гематологических исследований, показаны УЗИ, гистероскопия и раздельное диагностическое выскабливание и, по показаниям, лапароскопия и другие исследования.

В нашей стране накоплен более чем 30-летний опыт применения прогестагенов - производных 19-норстероидов (норколут, примолют), а также 17-ОПК и депо-провера. Однако особые сложности в практической деятельности отмечаются при выборе типа гестагенного препарата у женщин с метаболическими нарушениями: ожирение по центральному типу, индекс отношения объёма талии к объёму бёдер > 0.8, гипертензия, участки гиперпигментации кожи, симптомы гиперандрогении (гирсутизм, гипертрихоз, акне). Нередко выявляются инсулин-независимый диабет II типа, дислипопротеинемия. На фоне терапии прогестагенами - производными 19-норстероидов у таких больных может отмечаться отрицательная динамика метаболических проявлений: увеличение массы тела, задержка жидкости, повышение триглицеридов и ЛПНП в крови, гипертензия, прогрессирование симптомов гиперандрогении.

Для лечения подобного контингента больных наиболее показанным является использование дидрогестерона (дюфастона). Дидрогестерон по химической структуре и фармакологическому действию является пероральным аналогом натурального прогестерона. Он применяется в странах Западной Европы с начала 60-х годов, имеет широкий спектр показаний.

В отличие от натурального прогестерона он имеет преимущество: предсказуемую биоактивность после приёма внутрь. Дидрогестерон отличается от природного прогестерона лишь по иному расположению в пространстве атома водорода и одной из метильных группировок. Поэтому его называют также «ретро прогестероном». Но именно эти различия обеспечивают высокую активность препарата при пероральном приёме. Он хорошо абсорбируется, после перорального приема максимальная концентрация в крови достигается через 0,5 -2,5 часа.

Дюфастон обладает исключительно прогестагенной активностью и лишен других гормональных эффектов. Для лечения дисфункциональных маточных кровотечений в пременопаузе дюфастон назначают по 10-20 мг/ сутки в течение 14 дней или по контрацептивной схеме в течение 21 дня. Лечение проводится в течение 3-6-9 месяцев. Параллельно назначается терапия, направленная на коррекцию метаболических нарушений: диета, липолитические и гипотензивные средства, поливитамины и коррекция изменённой функции других эндокринных желез.

Гормонопрофилактика и терапия симптомов климактерического синдрома. Ранние симптомы КС (приливы, гипергидроз и др.) чаще появляются в перименопаузе у женщин с пролонгированными циклами. Это указывает на прогрессирующее снижение синтеза половых гормонов. Клинический диагноз может быть подтвержден постоянным повышенным уровнем ФСГ - более 20 - 30 ME/л и уровнем Е₂ ниже 100 нмоль/л. В перименопаузе могут также появиться урогенитальные и сексуальные расстройства (40 - 60%). При подобном течении перименопаузы показана заместительная гормонотерапия (ЗГТ), что является также и гормонопрофилактикой трофических изменений в мочеполовом тракте и поздних обменных нарушений - атеросклероза и остеопороза.

Таблица. Двухфазные эстроген-гестагенные препараты, зарегистрированные в России

Препарат	Эстроген	Доза (мг/сут.)	Прогестаген	Доза (ж/сут.)
Дивина	эстрадиол-валерат	2,0	медроксипрогестерон ацетат	10,0
Климен	эстрадиол-валерат	2,0	ципротерон ацетат	1,0
Климонорм	эстрадиол-валерат	2,0	левоноргестрел	0,15
Циклопрогинова	эстрадиол-валерат	2,0	норгестрел	0,5
Фемостон	17ß-эстрадиол (микронизированный )	2,0	дидрогестерон	10,0

Мы не исключаем возможности назначения нейролептиков и транквилизаторов, а также препаратов растительного происхождения (климадинон) и гомеопатических средств (климактоплан), но они не предупреждают развития и не нормализуют имеющиеся обменно-трофические изменения.

В последние 3-4 года назначение ЗГТ чаще практикуется начиная с перименопаузы, что способствует более ранней и благоприятной биологической трансформации до наступления менопаузы и улучшению качества жизни.

При решении вопроса о выборе типа препарата для ЗГТ крайне важно определить:

1) фазу климактерия: перименопауза или постменопауза;

2) интактная матка или отсутствует, и по поводу чего произведена гистерэктомия.

Дело в том, что в перименопаузе гормональная функция яичников, пусть на низком уровне, но все же существует. Поэтому эндометрий испытывает на себе влияние различных концентраций эстрогенов и, соответственно, состояние эндометрия может быть различным - от фазы пролиферации до секреции или гиперплазии. Следовательно, для женщин в перименопаузе с интактной маткой подбираются двух- или трёхфазные гормональные препараты, в которые наряду с эстрогенным компонентом обязательно включен прогестаген. Последний способствует секреторной трансформации пролиферирующего эндометрия и, таким образом, проводится реальная профилактика гиперпластических процессов в эндометрии. В дни менструальноподобной реакции происходит отторжение эндометрия. Перед назначением двух- или трёхфазных препаратов обязательно уточняется состояние эндометрия на 5 - 6-й день менструального цикла. При задержке менструации назначается гестаген в течение 12-14 дней (дюфастон по 10-20 мг/сутки, норколут или примолут по 5 мг/сутки, либо провера по 30 мг /сутки). Итак, на 5-6-й день спонтанного или искусственного цикла проводится УЗИ эндометрия. При толщине эндометрия до 5 мм ЗГТ не противопоказана.

При отсутствии матки может назначаться монотерапия эстрогенами прерывистыми курсами (по 3-4 недели) с недельными перерывами или в непрерывном режиме. Если гистерэктомия произведена по поводу эндометриоза, показано применение двух- либо трёхфазных препаратов для ЗГТ. Многолетние многоцентровые исследования позволили определить минимально-оптимальную дозу натуральных эстрогенов, которая реально способствует улучшению состояния больных и способствует профилактике и коррекции метаболических нарушений (атеросклероза и остеопороза). При приеме этой дозы уровень эстрадиола в сыворотке крови соответствует таковому в ранней фазе пролиферации. Для эстрадиола валерата (прогинова) и 17ß -эстрадиола (эстрофем) эта доза равна 2 мг/сутки.

В нашей стране имеется многолетний клинический и научный опыт (1991 - 1993 гг.) применения двухфазных гормональных препаратов и с 1996 года - трёхфазного препарата «Трисеквенс». Гестагены, представленные в этих препаратах, двух типов: производные либо прогестерона, либо 19-норстероидов.

Основное свойство всех прогестагенов - это способность вызывать секреторные измененения в эндометрии. Наряду с этим, прогестагены могут обладать антиандрогенным (ципротерон- ацетат), андрогенным, слабым эстрогенным и антиэстрогенным эффектами. Прогестерон и дидрогестерон (дюфастон) полностью лишены андрогенных эффектов. Производные 19-норстероидов обладают выраженным прогестагенным эффектом, но имеют и андрогенный эффект.

Начиная с 1998 года в клиническую практику внедряется двухфазный препарат фемостон, в котором эстрогенный компонент представлен микронизиро- ванным 17ß-эстрадиолом. Микронизированная форма быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и имеет постоянную концентрацию в плазме крови без флюктуаций. Дидрогестерон (дюфастон) лишен андрогенных эффектов и надежно защищает эндометрий. Наряду с положительным влиянием на симптомы климактерического синдрома, фемостон оказывает положительный эффект на сердечно-сосудистую и костную системы. Наряду со снижением общего холестерина, ЛПНП (-15%), повышением ЛПВП (+16,3%), на фоне фемостона снижаются липопротеида) (-24,4%) и триглицериды, что крайне важно при инсулин- резистентности. Кроме того, снижается синтез ангиотензин- конвертирующего фактора и гомоцистеина — маркера сердечно-сосудистых заболеваний.

Фемостон назначается в непрерывном режиме, регулярная менструальноподобная реакция отмечена более чем у 85% принимающих препарат. Средняя длительность менструации составляет 5,5 дней с колебаниями до 1 - 2 дней.

Методика обследования больных перед назначением фемостона и противопоказания являются общими, как и для других видов ЗГТ. Нередко в практической деятельности приходится решать вопрос о времени перевода больной с двух-, трехфазных препаратов на препараты, применяемые в постменопаузе. Непросто ответить, наступила ли менопауза. Нам представляется, что кандидатами на ЗГТ, назначаемую в постменопаузе, являются женщины:

- принимающие двух- или трёхфазные препараты в пременопаузе, в течение последних 2-3 месяцев не отвечающие менструльноподобной реакцией;

- женщины старше 50 лет.

Получив информированное согласие женщины, можно отменить двух- или трёхфазную терапию на 2 - 4 и более недель. Если менструальноподобная реакция отсутствует, появились симптомы климактерического синдрома (ФСГ > 30 МЕ/л, а уровень эстрадиола <100 пмоль/л), то можно рекомендовать препараты ЗГТ для постменопаузы (клиогест, ливиал).

В заключение следует отметить, что мы остановились лишь на некоторых проблемах перименопаузы. Своевременное решение проблем - от контрацепции до ЗГТ — это реальный путь сохранения здоровья женщин и профилактики трофических изменений в постменопаузе.