Prevalence and biochemical markers of postpartum depression

Full Text

Введение

Послеродовая депрессия (ПРД) представляет собой одно из самых частых психических расстройств постнатального периода, при этом из-за высокой социальной значимости данная патология остается одной из актуальных проблем не только медицины, но и общества в целом. Депрессивные состояния послеродового периода, характеризующиеся нозологически неоднородными аффективными состояниями и сопровождающиеся в том числе тревогой, страхами, эмоциональной лабильностью и нарушением сна, в итоге приводят к снижению качества жизни, нарушению родительского инстинкта, социальной дезадаптации и являются крайне неблагоприятными факторами, влияющими на развитие семейных отношений. Также наличие ПРД сопровождается повышением суицидального риска, что в тяжелых случаях представляет угрозу как для матери, так и для новорожденного [1]. Однако в силу сложившихся в нашей стране медицинских, культурологических и ментальных традиций диагностика, стратификация факторов риска, диагностика и лечение ПРД вызывает определенные трудности. Наиболее частые из них: страх социальной стигматизации, препятствующий поиску квалифицированной помощи, реактивные и сублимированные «маски» заболевания в виде разнообразных соматических жалоб, эмоциональной неустойчивости, трудности по уходу за ребенком, — все это способствует тому, что в более половине всех случаев ПРД остаются нераспознанными [2].

Цель исследования — изучить лабораторные маркеры, ассоциированные с риском возникновения послеродовой депрессии.

Материалы и методы

Для достижения данной цели было проведено проспективное исследование (дизайн представлен на рис. 1) по изучению распространенности ПРД среди родильниц, находившихся на лечении в акушерском отделении Перинатального центра ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России со 2 марта 2015 по 31 октября 2016 г.

 

Рис. 1. Общий дизайн исследования распространенности послеродовой депрессии

Fig. 1. Study design

 

Общий дизайн исследования

Пациенток включали в исследование согласно критериям включения и исключения.

Критерии включения в исследование. Социальные: возраст матери в момент родоразрешения от 20 до 39 лет включительно, возраст мужа менее 55 лет, постоянное или временное проживание в Санкт-Петербурге или Ленинградской области в период включения в исследование. Медицинские: наличие одноплодной беременности, роды в сроке 37–42 недели гестации, оценка новорожденного по шкале Апгар 6 и более на 5-й минуте, отсутствие алкоголизма, наркомании, психиатрических заболеваний в анамнезе, отсутствие любых соматически значимых заболеваний, которые могут повлиять на течение беременности, родов и послеродового периода.

Критерии исключения из исследования. Социальные: возраст одного из родителей менее 20 лет, возраст матери 40 лет и старше, разница в возрасте между родителями более 25 лет, возраст мужа 55 лет и старше, проживание в течение 12 недель после родов за пределами Санкт-Петербурга и Ленинградской области, наличие ребенка-инвалида и/или гибель новорожденного и/или ребенка в анамнезе. Медицинские: многоплодная беременность, преждевременные роды ранее 37 недель беременности, оценка новорожденного по шкале Апгар ниже 6 баллов на 5-й минуте, прежде временные роды (ранее 32-й недели) в анамнезе, наличие верифицированного до беременности заболевания щитовидной железы, требующего хирургического лечения, по поводу которого была операция ранее и/или необходимо назначение постоянной лекарственной терапии, наличие алкоголизма, наркомании, психиатрических заболеваний в анамнезе, ранее выявленное злокачественное новообразование, включая Ca in situ любой локализации, болезни крови, тромбоэмболия в анамнезе, острый инфаркт миокарда, инсульт в анамнезе, вирусные гепатиты В и С в любой фазе заболевания, включая наличие значимого титра антител у пациентов, сахарный диабет до беременности, ожирение III степени, наличие любых соматически значимых заболеваний, которые могут повлиять на течение беременности, родов и послеродового периода (на усмотре ние исследователей).

Для исключения родильниц с очевидными факторами риска и/или соответствующим преморбидным фоном всем родильницам, отвечающим критериям включения и не имеющим критериев исключения (n = 927), на 2–3-й день послеродового периода после подписания инфор мированного согласия проводили анкетирование (n = 814).

Анкета содержала пять вопросов.

1. Отмечались ли у Вас ранее периоды длительного беспокойства и/или тревоги?
2. Имеются ли у Вас заболевания щитовидной железы?
3. Обращались ли ранее Вы или Ваши близкие родственники (отец, мать, родные братья или сестры) за медицинской по мощью к психиатру?
4. Проживаете ли Вы совместно со своими родственниками (отец, мать) или родственниками мужа?
5. Были ли у Вас черепно-мозговые травмы и/или сотрясение головного мозга в анамнезе?

Пациентки, давшие хотя бы один положительный ответ на вопрос, содержащийся в анке те, исключались из исследования.

Для скринингового выявления депрессивных расстройств у оставшихся пациенток (n = 384) использовали госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HADS).

Пациентки с высоким уровнем тревоги и/или депрессии проходили дальнейшее тестирование по следующим психометрическим опросникам:

1). Эдинбургская шкала постнатальной депрессии (EPDS);

2). Скрининг-шкала постпартальной депрессии С.Т. Бека (PDSS) (C.T. Beck, R.K. Gable).

В силу существующих методологических неточностей адаптированных с англоязычных версий опросников [3] диагноз ПРД устанавливали при получении данных за нарушение психоэмоциональной сферы по двум выше указанным психометрическим опросникам:

• при получении 13 и более баллов по EPDS;
• при получении данных за нарушение сна/питания, повышенную тревогу/отсутствие чувства безопасности по скрининг-шкале постпартальной депрессии С.Т. Бека.

С целью стандартизированной оценки уровня депрессии и динамики течения заболевания применяли шкалу Монтгомери – Асберг (MADRS). Одновременно оценивали выраженность тревоги по шкале личностной и ситуативной тревожности Спилберга – Ханина (STAI), а также тревоги и депрессии по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS).

Далее пациентки для подтверждения диагноза давали согласие на консультирование врачом-психиатром, который подтверждал и/или исключал наличие ПРД. Пациенток, не давших согласие на консультацию врачом-психиатром, исключали из исследования.

Таким образом, основную группу составили 37 (9,6 %) женщин, имеющих диагноз ПРД, из 384 родильниц. С целью минимизации себестоимости исследования из 347 родильниц с отсутствием ПРД после рандомизации в соотношении 1 : 5 были отобраны 72 женщины (рис. 2), которым выполняли лабораторное и инструментальное обследование. Таким образом, всем родильницам с ПРД (n = 37) и 72 пациенткам без ПРД на следующий после анкетирования день (3–4-й день послеродового периода) выполняли лабораторное обследование.

 

Рис. 2. Отбор пациентов для изучения распространенности послеродовой депрессии и лабораторных маркеров

Fig. 2. Selection of patients for clinical trials

 

Лабораторное обследование

Всем пациенткам на 2–5-й день послеродового периода проводили забор венозной крови с последующим определением:

• уровня тиреотропного гормона (ТТГ), референсные значения тест-системы 0,4–4,0 мкМЕ/мл;
• уровня антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО), референсные значения тест-сис темы 0–10,0 МЕ/мл;
• уровня антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ), референсные значения тест-системы 0–4,0 МЕ/мл;
• уровня гомоцистеина, референсные значения тест-системы 5,0–12,0 мкмоль/л.

Исследовали активность Na+/K+-АТФазы в эритроцитах (NKA); определяли уровень маринобуфагенина (МБФ) иммунофлуорометрическим методом по ранее описанному методу [4].

Инструментальное обследование

Всем пациенткам выполняли ультразвуковое исследование щитовидной железы: в случае визуализации узловых образований диаметром более 10 мм пациенток исключали из исследования.

Статистический анализ

В работе использовали методы описательной статистики, которые включали оценку среднего значения признака со стандартной ошибкой среднего. Так как полученные сравниваемые значения не соответствовали нормальному распределению, статистическую обработку результатов проводили с помощью методов непараметрической статистики. Для оценки межгрупповых различий применяли парный Ud-критерий (Вилкоксона). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05. Результаты клинико-лабораторного наблюдения обрабатывали на персональном компьютере с помощью программ Excel, SPSS Statistics17.0.

Этические правила и нормы

Исследования проводили согласно этическим принципам медицинской генетики, в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и Правилами клинической практики в РФ, утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 № 266. Дизайн исследования, порядок анкетирования, объем обследования были одобрены локальным этическим комитетом.

Результаты

Распространенность послеродовой депрессии составила 9,6 % (37 из 384 родильниц) (рис. 3). В синдромальной структуре психогенных послеродовых депрессий среди родильниц с ПРД преобладал тревожно-депрессивный тип (26 родильниц, 70,3 %), остальные синдромальные варианты были представлены истеро депрес сивными (8 родильниц, 21,6 %) и астено депрессивными формами (3 родильницы, 8,1 %).

При анализе социально-демографических параметров основной (n = 37) и группы сравнения (n = 347) выявлены достоверные снижение среднего возраста родильниц и больший удельный вес первородящих в основной группе (табл. 1).

 

Таблица 1 / Table 1. Социально-демографические показатели пациенток основной и группы сравнения

Sociodemographic characteristics of patients of the experimental and comparison groups

Показатель	Послеродовая депрессия		Критерий достоверности
	«+» (n = 37)	«–» (n = 347)
Демографические параметры
Возраст матери
средний возраст, лет	26,4 ± 3,2	35,2 ± 5,1	p < 0,05
до 30, n (%)	32 (86,5 %)	152 (43,8 %)
после 30, n (%)	5 (13,5 %)	195 (56,2 %)
Возраст отца
средний возраст, лет	29,4 ± 5,6	36,8 ± 8,9
до 30, n (%)	24 (64,7 %)	103 (29,7 %)
после 30, n (%)	13 (35,3 %)	244 (70,3 %)
Первые роды как стрессовый фактор
Первые роды, n (%)	28 (75,7 %)	146 (42,1 %)
Вторые и следующие роды, n (%)	9 (24,3 %)	201 (57,9 %)

 

Рис. 3. Распределение набранных баллов по EDPS в исследуемой выборке (n = 384) (а); синдромальная структура послеродовых депрессий (б)

Fig. 3. Distribution of the EDPS points in the study series (n = 384) (a); syndromic structure of postpartum depressions (b)

 

При сравнении исследуемых маркеров у родильниц основной (n = 37) и группы сравнения (n = 72) было установлено достоверное повышение уровня ТТГ, повышение уровня МБФ, снижение активности NKA (табл. 2).

 

Таблица 2 / Table 2. Лабораторные маркеры послеродовой депрессии

Biochemical markers for postpartum depression

Показатель	Послеродовая депрессия		Критерий достоверности
	«+» (n = 37)	«–» (n = 72)
Субклинический гипотиреоз	8/37 (21,6 %)	9/72 (12,5 %)
Уровень ТТГ, мкМЕ/мл	3,36 ± 0,52	1,98 ± 0,71	p < 0,05
Высокий уровень антител к ТГ и/или ТПО (выше референсных значений)	9/37 (24,3 %)	11/72 (15,3 %)
Уровень маринобуфагенина, нМ	0,928 ± 0,156	0,462 ± 0,119	p < 0,05
Активность Na+/K+-АТФазы в эритроцитах, мкмоль фн/мл/ч	1,68 ± 0,192	2,39 ± 0,19	p < 0,03
Уровень гомоцистеина, мкмоль/л	6,88 ± 2,41	7,09 ± 2,79

 

Однако при проведении корреляционного анализа между изучаемыми маркерами и наличием ПРД высокой корреляционной связи не установлено ни по одному из маркеров (табл. 3).

 

Таблица 3 / Table 3. Корреляция между лабораторными маркерами у пациенток с послеродовой депрессией

Correlation between biochemical markers for postpartum depression

Номер пациентки	Сохранение признаков ПРД		Субклинический гипотиреоз		Наличие повышенного уровня антител к ТПО и/или ТГ (выше референсных значений)		Уровень маринобуфагенина выше 1,0 нМ	Активность Na+/K+-АТФазы в эритроцитах ниже 1,5 мкмоль Фн/мл/ч	Уровень гомоцистеина выше 10,0 мкмоль/л
	Визит 1 (n = 24)	Визит 2 (n = 21)	Уровень ТТГ выше 4,0 мкМЕ/мл	Уровень ТТГ выше 6,0 мкМЕ/мл	Антитела к ТГ	Антитела к ТПО
1	+	+	+		+
2	+	+							+
3	+	+					+	+
4	+
5					+
6	+	+	+					+
7							+	+
8									+
9	+	+						+
10	+	+						+
11							+	+	+
12	+	+	+		+	+		+
13	+	+	+
14	+
15									+
16	+	+		+	+	+	+	+
17	+
18	+	+						+
19									+
20
21	+	+				+
22	+	+					+
23	+	+					+	+
24
25	+	+	+
26									+
27	+	+						+
28								+	+
29	+	+		+	+	+	+	+
30								+
31								+
32	+	+			+				+
33	+	+					+	+	+
34	+	+
35					+		+	+
36	+	+	+			+
37	+	+					+	+

Окончание табл. 3

 

Обсуждение

ПРД несет в себе колоссальные риски и потенциальную угрозу для жизни матери и новорожденного [5]. Ретроспективный анализ, проведенный в Англии и Уэльсе за период с 1973 по 1984 г., продемонстрировал, что матери юного возраста также составляют группу риска, при этом наибольшая частота завершенного суицида отмечалась в течение первого месяца после родов [6]. В Швеции суицид в течение 1 года после родов выступает одной из лидирующих причин смертности, связанной с беременностью [7]. В США за 1991–1999 гг. уровень самоубийств, связанных с беременностью, составил 1,7 на 100 000 живорожденных, при этом наиболее значимым социальным фактором являлся возраст моложе 20 лет [8]. В Финляндии обобщенный показатель суицидов при анализе периода с 1987 по 1994 г. составил 11,3 на 100 000 живорожденных, при этом риск суицида также имел обратную корреляцию с возрастом пациенток [9].

В среднем распространенность послеродовой депрессии (ПД) в общей популяции составляет около 10 % [5], однако, по данным различных исследователей, частота стрессовых расстройств после родов колеблется от 5 до 75 %, при этом высокая вариабельность распространенности данного заболевания в основном связана со следующими факторами [3]:

• объемом и структурой выборки;
• различными методами оценки ПРД;
• сроком проведения психологического тестирования (относительно родоразрешения);
• культурными, ментальными и социальными особенностями исследуемой выборки, особенно в моноэтнических группах (табл. 4).

 

Таблица 4 / Table 4. Исследования распространенности послеродовой депрессии в различных популяциях

Reported prevalence of postpartum depression in different study populations

№ п/п	Автор(ы), год публикации/страна	Емкость выборки	Дизайн исследования	Метод оценки	Отбор пациентов в исследование	Распространенность ПРД
1	Affonso D.D. et al., 2000/ 9 стран* [10]	n = 892 (полное тестирование завершили 763 респон дента)	Популяционное когортное	BDI, EPDS	1–2-я неделя после родов, 4–6-я неделя после родов	35,1 % (13‒50 %) по EPDS, 23,0 % (6,6–44,0 %) по BDI на 1–2-й неделе, 33,6 % (15,2–60,8 %), 16,9 % (3,5–34,0 %) на 4–6-й не деле
2	Aydin N. et al., 2004/Турция [11]	n = 341 (352 пациентки отобраны из 1750)	Популяционное когортное	EPDS, SCID-DSM	Через 1 год после родов	34,6 %
3	Cheng C.-Y., Pickler R.H. [12], США/2009	n = 162 (10 пациенток выбыли из исследования)	Перекрестное когортное (американки китайского и тайваньского происхождения)	CES-D, PSS-10, PSQ	В течение 1 года после родов	23,7 % — высокий уровень депрессивных симптомов
4	Garcia-Esteve L. et al., 2003/Испания [13]	n = 1201	Популяционное когортное	EPDS, SCID-DSM	6 недель после родов	21,7 % набрали ≥ 9 баллов по EPDS, при повторном исследовании 18,2 % набрали ≥ 9 баллов по EPDS
5	Gorman L.L. et al. [14], 2004/ 10 центров 8 стран**	n = 261 (от 17 до 60 в каждом центре)	Проспективное	EPDS, SCID-DSM	В первом триместре и на 34-й неделе гестации, на 17–26-й неделе после родов	До родов: генерализованная тревога — 11,8 %, глубокая депрессия — 3,5 %, после родов: генерализованная тревога — 10,0 %, глубокая депрессия — 4,0 %
6	Tammentie T. et al., 2002/Финляндия [15]	n = 373 (отобраны из 1000 семейных пар)	Проспективное когортное	EPDS	6–8-я неделя после родов	14,7 %
7	Thome M. [16], 2003/Исландия	n = 734 (отобраны из 4591 ро дильницы)	Перекрестное исследование	EPDS, PSI/SF	В течение 1 года после родов	5,04 %
8	Yonkers K.A. et al., 2001/ США [17]	n = 802	Популяционное когортное	EPDS, IDS, SCID-DSM	3, 4, 4–5-я не деля после родов	36,5 % (депрессивные симптомы при первом визите), 8,4 % (глубокая депрессия)
9	Zlotnick C. et al., [18], 2001/США	n = 122 (исследование завершили 35 человек, из которых 17 получали профилактическую терапию)	Проспективное когортное (беременные с высоким риском развития ПРД)	BDI, SCID-DSM	Отбор в сроке гестации 20–32 недели/наблюдение в течение 6 месяцев после родов	33 % из группы беременных, не получающих профилактическую терапию

Примечание: BDI — шкала депрессии Бека; CES-D — Center for Epidemiologic Studies Depression Scale for Depressive Symptoms; EPDS — Эдинбургская шкала послеродовой депрессии; IDS — The Inventory of Depressive Symptomatology; PSI/SF Parenting Stress Index/Short Form; PSQ — Postpartum Support Questionnaire for Social Support; PSS-10 — Perceived Stress Scale for Perceived Global Stress; *США, Италия, Швеция, Финляндия, Южная Корея, Тайвань, Гайана, Индия, Австралия; ** Бордо и Париж (Франция), Дублин (Ирландия), Флоренция (Италия), Айова (США), Киль и Лондон (Великобритания), Порто (Португалия), Вена (Австрия), Цюрих (Швейцария).

 

В нашем исследовании с помощью предварительного анкетирования были исключены пациентки с явным преморбидным фоном, что могло снизить распространенность ПРД в исследуемой выборке до установленных значений — 9,6 %, при этом отбор выборки был необходим для усиления достоверности лабораторных маркеров.

В РФ отсутствуют традиции обращения к врачу-психиатру, а также механизмы охвата населения скринингом на предмет наличия и/или раннего выявления нарушений психо эмоциональной сферы, поэтому одной из дополнительных задач службы родовспоможения является формирование групп риска по развитию послеродовой депрессии (рис. 4) [2].

 

Рис. 4. Мультифакторная модель формирования послеродовой депрессии при действии психологических и физиологических факторов

Fig. 4. Multifactor model of postpartum depression formation under the influence of psychological and physiological factors

 

В генезе патологии психоэмоциональной сферы лежат нарушения, в том числе генетически детерминированные, различных уровней: изменения синтеза нейромедиаторов, моноаминов или гормонов и/или полиморфизм их рецепторов, нарушение экспрессии факторов ангиогенеза и синтеза цитокинов и т. д. [19]. Полученные в нашем исследовании достоверные различия по уровню ТТГ, повышению уровня МБФ, снижению активности NKA, по всей видимости, представляют собой звенья одной патогенетической цепи, так как тиреоидные гормоны увеличивают активность NKA [20], а кардиотонические стероиды (КТС), наоборот, уменьшают активность натрий-калие вой помпы [21]. Нарушение активности NKA и/или изменение секреции эндогенного дигиталисоподобного фактора (ЭДФ) определяется в патогенезе различных заболеваний [22], одна ко их влияние на ЦНС изучено мало. В исследовании M. Balestrino et al. высокий уровень КТС посредством блокирования NKA изменяет функ циональную активность нейронов ЦНС, как при гипоксическом повреждении головного мозга [23]. По экспериментальным данным P.T. Tonin et al., высокие уровни КТС снижают синтез провоспалительных цитокинов, которые в ЦНС играют роль вторичных мессенджеров [24].

При оценке взаимосвязи между развитием ПРД и эндокринной патологией убедительно продемонстрировано, что на фоне аутоиммунных процессов в щитовидной железе и/или гипотиреоза, в том числе субклинического, возрастает риск развития малых и больших депрессивных расстройств [25], однако нет единства о патогенетических механизмах данных нарушений [26]. Известно, что при гипотиреозе и/или его последствиях нарушаются процессы ангиогенеза в ЦНС, пищевое поведение, термогенез и вегетативная регуляция, что провоцирует клиническую манифестацию депрессивных расстройств [27]. Также при гипотиреозе происходит снижение синтеза проопиомеланокортина, являющегося предшественником эндорфинов [28], и некоторых провоспалительных цитокинов, являющихся нейротрансмиттерами, что, в свою очередь, может приводить к «закреплению» патогенетических механизмов депрессивных нарушений [24]. Длительные нарушения системного и/или локального гомеостаза способны закреп ляться в эпигенетических изменениях экспрессии генов, что обусловливает длительность нарушений [29].

Таким образом, определение уровней ЭДФ (маринобуфагенина) как одного из вероятностных лабораторных маркеров ПРД, скрининг заболеваний щитовидной железы в силу высокой распространенности субклинических форм (на 1 случай клинической манифестации гипотиреоза приходится 20 субклинических вариантов [30]), а также психологическое тестирование являются вполне оправданными методами формирования групп высокого риска по развитию послеродовой депрессии.

About the authors

Vitaliy A. Reznik

Saint Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: vitaliy-reznik@mail.ru

MD, PhD, Assistant Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Elena V. Kozyrko

Saint Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: lenochka525@gmail.com

Senior Assistant of the Department of Pharmacology

Russian Federation, Saint Petersburg

Oksana V. Ryazanova

Saint Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: oksanaryazanova@mail.ru

MD, PhD, Assistant Professor. The Department of Anesthesiology, Intensive Care and Emergency Pediatrics, Faculty of Retraining and Postgraduate Education

Russian Federation, Saint Petersburg

Yuriy S. Aleksandrovich

Saint Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: Jalex1963@mail.ru

MD, PhD, DSci (Medicine), Professor, the Head of the Department of Anesthesiology, Intensive Care and Emergency Pediatrics, Faculty of Retraining and Postgraduate Education

Russian Federation, Saint Petersburg

Nikolay N. Rukhliada

Saint Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: nickolasr@mail.ru

MD, PhD, DSci (Medicine), Professor, the Head of the Department of Obstetrics and Gynecology with the Course of Children and Adolescent Gynecology

Russian Federation, Saint Petersburg

Natalia I. Tapilskaya

Saint Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: tapnatalia@yandex.ru

MD, PhD, DSci (Medicine), Professor. The Department of Obstetrics and Gynecology with the Course of Children and Adolescent Gynecology

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files