Endometrium and polycystic ovary syndrome

Abstract

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder in women of reproductive age. Patients with PCOS present with several endometrial abnormalities possibly explaining some of the adverse endometrium-related outcomes in these women. PCOS is inconsistently associated adverse pregnancy outcomes and an increased risk of endometrial cancer. The purpose of this review is to systematize the available data on endometrial dysfunction associated with PCOS.

Full Text

Преодоление бесплодия при синдроме поликистозных яичников (СПЯ) представляет собой достаточно сложную научно-практическую задачу. Это обусловлено не только частотой данной патологии в общей популяции, ее значительной неоднородностью в плане клинико-лабораторных проявлений, — что позволило международным экспертным сообществам даже выделить несколько так называемых фенотипов заболевания, — но и мультифакторной природой нарушения репродуктивной функции [1–3].

К настоящему времени получены данные о том, что у пациенток с СПЯ морфофунк циональные характеристики эндометрия имеют ряд особенностей, становящихся одним из веских препятствий на пути реализации репродуктивной функции и основой формирования акушерской патологии (невынашивание беременности, повышенный риск преждевременных родов, преэклампсия, перинатальные ослож нения) [4–8].

Основными из них являются следующие (часто сочетаются):

• отсутствие нормального хода циклических ежемесячных морфологических изменений структуры эндометрия вследствие хронической ановуляции;
• нарушение чувствительности эндометрия к основным половым стероидным гормонам (эстрогенам, прогестерону), проявляющееся состоянием так называемой прогестеронорезистентности;
• повышенная секреция лютеинизирующего гормона (ЛГ);
• инсулинорезистентность и гиперинсули немия;
• изменение экспрессии андрогеновых рецепторов;
• провоспалительный цитокиновый профиль.

Известно, что у здоровых женщин репродуктивного возраста эндометрий подвергается циклическим изменениям в рамках подготовки к имплантации и вынашиванию беременности. Изменения уровня стероидных гормонов яичников, главным образом эстрогенов и прогестерона, регулируют структуру и функцию эндометрия [9, 10]. Во время фолликулярной фазы менструального цикла в эндометрии происходят пролиферативные изменения, при этом возрастающая концентрация эстрогенов приводит к экспрессии эстрогеновых рецепторов α (ER-α) и β (ER-β) с максимальными значениями в поздней пролиферативной фазе [11, 12]. Посредством активации ER-α эстрадиол увеличивает экспрессию прогестероновых рецепторов, что позволяет последнему инициировать секреторную трансформацию эндо метрия после овуляции. Во время менструального цикла синтез и секреция прогестерона в основном регулируются ЛГ, а во время беременности — хорионическим гонадотропином человека. Прогестерон абсолютно необходим для имплантации, децидуализации и поддержки беременности. Он, в свою очередь, ингибирует экспрессию ER эндометрия, особенно в эпителиальных железах, инициируя перепрограммирование эндометрия с последующей децидуализацией и подготовкой к имплантации эмбриона.

Помимо эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в железистом эпителии и строме эндометрия человека также экспрессируются андрогеновые рецепторы. Во время менструального цикла воздействие эстрадиола приводит к экспрессии андрогенных рецепторов, тогда как воздействие прогестерона снижает уровень данных рецепторов [13–17]. Таким образом, экспрессия андрогеновых рецепторов достигает пика в пролиферативной фазе [14, 17], а затем уменьшается в секреторной фазе. Андрогеновые рецепторы участвуют в регуляции экспрессии генов децидуализации стромальных фибробластов эндометрия человека [18]. В соответствии с этим их активация поддерживает децидуализацию. Так, например, в экспериментальных исследованиях было показано, что дигидротестостерон способствует развитию и расширению цитоплазматических органелл и щелевых соединений в эндометриальных стромальных фибробластах [19]. Децидуализация включает трансформацию эндо метрия, в том числе железистую секрецию, морфологические изменения стромальных клеток, ремоделирование сосудистой сети и увеличение числа натуральных киллеров (NK) в матке [20, 21]. Если имплантации не происходит, наблюдается деградация желтого тела со снижением уровня прогестерона, апоптозом и воспалительным каскадом в эндометрии с последующей менструацией [22, 23].

Наличие прогестеронорезистентности эндометрия пациенток с СПЯ [24–26] подразумевает снижение чувствительности ткани-мишени (эндо метрия) к биодоступному прогестерону [27]. Резистентность к действию прогестерона может быть обусловлена как изменением соотношения изоформ прогестероновых рецепторов А и В в эндометрии, так и изменением распределения их в строме и эпителии [26]. При СПЯ нарушение созревания фолликула и последующая ановуляция приводят к дефициту прогестерона и длительному воздействию эстрогенов на эндометрий. В связи с этим у женщин с СПЯ сохраняется повышенная экспрессия эстрогеновых рецепторов в эпителии и в строме эндометрия по сравнению с эндо метрием женщин без СПЯ [15, 28, 29]. При этом у женщин с СПЯ отмечается чрезмерная экспрессия не только ER-α, но и коактиваторов стероидных рецепторов семейства p160.

Данные изменения сохраняются в том числе и в секреторной фазе [15, 29], что также способствует активации ER-α стероидными гормонами и модуляции эстрогеновых эффектов. Помимо выраженной экспрессии ER в секреторной фазе эндометрия, у пациенток с СПЯ наблюдается снижение экспрессии прогестерон-опосредованных генов, которые играют решающую роль в рецептивности эндометрия и имплантации спонтанного либо индуцированного цикла [14, 15, 25]. Так, анализ экспрессии более 5000 генов секреторного эндомет рия у женщин с СПЯ показал значительное снижение прогестерон-регулирующих генов (митоген-индуцируемого гена 6, лейкемия-инги бирующего фактора (LIF), GAB1, S100P и клаудина-4) и повышение экспрессии генов клеточной пролиферации (анилина и циклина B1), что подтверждает снижение чувствительности к про гестерону [25]. Снижение экспрессии LIF может приводить к неудачной имплантации эмбриона, так как LIF оказывает значительное влияние на адгезию бластоцисты и является важным маркером имплантации.

Повышенная экспрессия мРНК LIF обнаружена в популяции лимфоцитов децидуальной оболочки, которые накапливаются в большом количестве в месте имплантации; это позволяет предполагать, что LIF опосредует взаимодействие между материнскими децидуальными лимфоцитами и цитотрофобластом. Serafini et al. продемонстрировали, что у женщин с бесплодием и выраженной экспрессией LIF в середине лютеиновой фазы шансы на достижение беременности в 6 раз выше по сравнению с пациентками со сниженной экспрессией LIF [30]. Более того, у пациенток с СПЯ нарушена экспрессия ряда генов в период «окна имплантации» [31]. Например, HOX-гены — регуляторы морфогенеза и дифференцировки тканей эмбрио на — принимают участие в рецептивности и децидуализации эндометрия [32].

Увеличение экспрессии мРНК HOXA10 и HOXA11 происходит в эпителиальных и стромальных клетках эндометрия в среднюю и позднюю секреторные фазы эндометрия, достигая пика во время «окна имплантации» [33]. Кроме того, на ранних сроках беременности децидуальная оболочка продолжает экспрессировать высокие уровни мРНК HOXA10 и HOXA11. Биопсия эндо метрия у женщин с СПЯ демонстрирует снижение мРНК HOXA10. Уменьшение экспрессии в матке HOXA10 может способствовать уменьшению репродуктивного потенциала женщин с СПЯ [34].

Также при децидуализации огромное значение имеет сопутствующая продукция дифференцированными стромальными клетками эндо метрия белка-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-1), который необходим для прикрепления и инвазии эмбрио на. В дополнение к этому экспрессия стромальными клетками эндометрия IL-6 играет важную роль в инвазии трофобласта и процессах плацентации [35]. У части женщин с СПЯ, имеющих нарушение децидуализации стромальных фибробластов эндометрия, при воздействии эстрадиолом и прогестероном in vitro определяется снижение продукции IGFBP-1 и аберрантная продукция IL-6. Это может вызывать изменения паракринной сигнализации во всем эндометрии с последующим нарушением имплан тации и возможным прерыванием беременности [24].

Таким образом, у пациенток с СПЯ преобладание непрерывного воздействия эстрогенов как в пролиферативной, так и в секреторной фазе и прогестеронорезистентность могут влиять на рецептивность эндометрия и приводить к гиперплазии и раку эндометрия [29]. Однако не все женщины с СПЯ имеют гиперплазию эндо метрия, обусловленную хронической ановуляцией. В связи с этим другие механизмы, связанные с гиперандрогенизмом, генетическими вариациями, гиперинсулинемией или воспалением, могут также лежать в основе повреждения эндометрия [35, 36].

Некоторые женщины с СПЯ имеют высокую концентрацию ЛГ в сыворотке крови, которая может влиять на состояние эндометрия. Экспрессия рецептора ЛГ в эндометрии коррелирует с более инвазивными и метастатическими типами рака, в связи с этим ЛГ может вносить определенный вклад в развитие рака эндометрия [37]. ЛГ главным образом контролирует пролиферацию клеток и апоптоз в раковых клетках, и, следовательно, высокая секреция ЛГ может вызывать ухудшение прогноза при неопластических процессах эндометрия с высокой экспрессией рецепторов ЛГ [38]. Кроме того, ЛГ стимулирует синтез андрогенов в тека-клетках яичников, внося определенный вклад в развитие гиперандрогенемии у женщин с СПЯ. Также у таких пациенток увеличена экспрессия андрогеновых рецепторов эндометрия, скорее всего, в результате низкого уровня прогестерона, что, возможно, предрасполагает к неблагоприятным репродуктивным исходам и раку эндометрия [14, 28, 39]. Воздействие через андрогеновые рецепторы может способствовать прогрессированию рака эндометрия не только путем увеличения экспрессии CD133, миграции клеток и эпителиально-мезенхимному переходу [40], но и посредством эпигенетических механизмов, в частности влияния на метилирование ДНК [41]. На сегодняшний день проведено недостаточно исследований, определяющих связь между аномалиями эндометрия при СПЯ и влиянием гиперандрогенемии на эндометрий через свои рецепторы. По этой причине сложно оценивать влияние гиперандрогенемии у пациенток с СПЯ на эндометрий, поскольку гиперинсулинемия способствует гиперандрогении в клетках яичников, а андрогены и инсулин оказывают прямое воздействие на функцию эндометрия [39].

Инсулин и инсулиноподобный фактор роста (ИФР) играют ключевую роль в функцио нировании эндометрия. Инсулин действует через рецепторы инсулина/ИФР, которые необходимы для энергетического обмена [42, 43]. Экспрессия рецепторов инсулина повышена в секреторном эндометрии, и, поскольку инсулин секретируется клетками трофобласта, его взаимодействие важно для связи плода и матери в период имплантации [44, 45]. Большинство женщин с СПЯ имеют инсулинорезистентность и системную гиперинсулинемию. Инсулин действует как мощный фактор роста и индуцирует секрецию андрогенов тека-клетками, стимулирует гиперандрогенизм посредством активации цитохрома P450cl7a (CYP17a1) в яичнике [46]. Кроме того, инсулин снижает синтез глобулина, связывающего половые гормоны в печени, приводя к повышению уровня свободного тестостерона. Инсулин также снижает синтез белка, связывающего ИФР-1 в печени, тем самым повышая биоактивность ИФР, который, в свою очередь, способствует синтезу андрогенов в яичнике [47, 48]. Важно отметить, что препарат метформин, который обычно используют для лечения резистентности к инсулину при диабете 2-го типа, снижает экспрессию андро геновых рецепторов в эндометрии женщин с СПЯ, тем самым восстанавливает функцию эндометрия [49]. Инсулин регулирует поглощение глюкозы через инсулинзависимый белок — переносчик глюкозы (GLUT), в основ ном GLUT4, который осуществляет перенос глюкозы посредством облегченной диффузии через клеточную мембрану. В эпителиальных клетках эндометрия под воздействием тестостерона снижается экспрессия GLUT4 и субстрата инсулинового рецептора 1, что может индуцировать резистентность к инсулину в эндо метрии [50]. Кроме того, у женщин с СПЯ наблюдается сниженная экспрессия инсу линового рецептора и GLUT4, что в большей мере связано не только с гиперандрогенемией, но и с гиперинсулинемией [51]. Интересно отме тить, что применение метформина восстанавливает экспрессию GLUT4 в эндометрии женщин с СПЯ [51, 52].

Инсулин также ингибирует секрецию белка, связывающего ИФР-1 в стромальных клетках эндометрия [53], путем активации фос фа тинилинозитол-3-киназы, а в более высоких концентрациях через митоген-активированные протеинкиназные пути [45]. Инсулиноре зистентность и гиперинсулинемия могут приводить к нарушению децидуализации и инва зии трофобласта. Неполная инвазия трофобласта может объяснить повышенный риск развития преэклампсии и преждевременных родов у женщин с СПЯ или сахарным диабетом 2-го типа [5, 6, 54]. Кроме того, исследование Chang et al. показало снижение частоты имплантации, клинической беременности и текущих показателей беременности у женщин с инсулинорезистентностью по сравнению с женщинами с СПЯ без инсулинорезистентности [55].

Нужно заметить, что стероидные гормоны оказывают влияние не только на эпителиальные и стромальные клетки эндометрия, но и на активность и миграцию иммунных клеток [22, 23]. Эндометрий содержит комплекс иммунных клеток, которые вместе с цитокинами и хемокинами играют центральную роль в нормальной функции эндометрия [56]. Профили воспалительных и иммунных клеток колеблются в ответ на гормональные изменения во время менструального цикла. Причем в фолликулярной фазе происходит доминирование Т-клеточного звена, а в секреторной — увеличение количества макрофагов и особенно NK-клеток [57]. Профиль цитокинов и хемокинов также изменяется в ответ на действие стероидных гормонов. Например, количество LIF; интерлейкинов-1, 6, 11 и 15 и хемокин (C-C motif) лигандов (CCLs) 2, 4, 5, 8 и 14 увеличивается к середине секреторной фазы («окно имплантации»). У женщин с СПЯ в пролиферативной фазе цикла в эндометрии наблюдается повышение воспалительного профиля (высокие уровни IL-6 и CCL2) и уменьшение числа NK-клеток в поздней секреторной фазе [35, 58]. По данным T.T. Piltonen et al. (2015), часть женщин с СПЯ также имеют повышенный воспалительный профиль в эндометрии [24]. Эти воспалительные изменения в эндометрии женщин с СПЯ могут способствовать развитию бесплодия, увеличению распространенности осложнений беременности и рака эндометрия [59, 60].

Таким образом, эндометрий пациенток с СПЯ имеет характерные черты, которые способны приводить к инфертильности, гестационным осложнениям и неопластическим процессам. Преодоление данных осложнений должно лежать в основе терапии СПЯ.