Effect of diabetes compensation on ovarian function recovery in women of reproductive age with type 1 diabetes mellitus

Full Text

Обоснование

Сахарный диабет (СД) 1-го типа оказывает неблагоприятное влияние на репродуктивную систему женщины. К нарушению функции яичников у женщин с сахарным диабетом обычно приводит декомпенсация заболевания [1–5]. В то же время в ряде исследований не выявлено связи между нарушением функции яичников и уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) [6–9]. По данным иссле дования Е.В. Сибирской [6], не обнаружена зависимость между компенсацией СД 1-го типа и частотой нарушений менструального цикла. M. Snajderova [7] и И.П. Мешкова и др. [8] в своих работах не нашли достоверных различий между средним уровнем HbA1c у пациенток с регулярным циклом и олигоменореей.

По данным литературы, помимо компенсации СД на функцию яичников оказывают влияние такие факторы, как увеличение частоты гипогликемических состояний [1], низкий индекс массы тела (ИМТ) [4], высокий ИМТ [5, 9], доза вводимого инсулина [2, 4, 10]. В своем исследовании X. Gaete [2] установил наличие положительной корреляции между выраженностью нарушений менструального цикла и дозой вводимого инсулина у пациенток с идентичным уровнем HbA1c.

По данным литературы [11–14], у больных СД 1-го типа содержание гонадотропинов в крови (ФСГ, ЛГ) не отличается от колебаний их базального уровня у здоровых женщин. В исследовании Ia A. Marca [15], напротив, показано, что уровень ФСГ и ЛГ у больных диабетом и аменореей ниже, чем у больных СД 1-го типа с регулярным циклом. В работе C.J. Adcock [5] обнаружено, что у больных диабетом с нарушением менструального цикла соотношение ЛГ/ФСГ выше по сравнению с больными диабетом с регулярным овуляторным циклом.

До настоящего времени недостаточно изучена возможность восстановления функции яичников у женщин с СД 1-го типа в зависимости от компенсации СД. В работе O’Hare [16] проводилось сравнение уровня гормонов у женщин с СД 1-го типа и вторичной гипогонадотропной аменореей на фоне компенсации углеводного обмена. При улучшении метаболического контроля в течение 6 месяцев существенных различий в уровне гормонов (ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона, тестостерона) у женщин с СД 1-го типа не наблюдалось.

Цель — изучить влияние достижения компенсации углеводного обмена на гормональную и овуляторную функции яичников у женщин с СД 1-го типа.

Материалы и методы

Обследовано 180 женщин репродуктивного возраста с СД 1-го типа, наблюдавшихся в центре «Сахарный диабет и беременность» НИИ АГиР имени Д.О. Отта. Из них 132 женщины (73,3 %) обратились в центр с целью планирования беременности.

Критерии включения в исследование:

• наличие сахарного диабета 1-го типа;
• возраст женщин от 20 до 40 лет;
• отсутствие беременности во время исследования.

Критерии исключения из исследования:

• использование гормональной контрацепции;
• наличие тяжелой сопутствующей соматической или гинекологической патологии.

В зависимости от результатов обследования функции яичников было выделено две группы:

• основная группа — женщины с СД 1-го типа, имеющие гормональную недостаточность яичников (n = 112);
• группа сравнения — больные СД 1-го типа с нормальным овуляторным циклом (n = 68).

При включении в исследование всем женщинам проводили обследование, в том числе:

• изучение показателей гликемии в течение суток (6–8 раз в сутки);
• определение уровня HbA1c в капиллярной крови;
• оценку состояния глазного дна;
• оценку функции почек (микроальбуминурия, проба Реберга, суточная протеинурия);
• изменения ИМТ у пациенток за время обсле дования;
• гормональное обследование (содержание гормонов в крови на 3–5-й день менструального цикла — ФСГ, ЛГ, общего тестостерона (Test), свободного тестостерона (FTest), 17-гидроксипрогестерона (17-OHP), дегидроэпиандростерон-сульфата (ДЭАS), дигидротестостерона (DHTest), пролактина (Prol), эстрадиола (Е2), стероидсвязывающего глобулина (ССГ); на 20–21-й день менструального цикла — прогестерона (Prog));
• ультразвуковое исследование органов малого таза (размеры яичников и число антральных фолликулов на 3–5-й день менструального цикла, толщина эндометрия и наличие желтого тела на 20–21-й день менструального цикла).

Овуляторную функцию яичников оценивали по совокупности ультразвуковых и гормональных данных.

Для больных диабетом была разработана специальная карта, включающая особенности анамнеза и течения СД, показатели общего, гинекологического, инструментального, лабораторного обследования. Ежедневный самоконтроль гликемии проводили 6–8 раз в сутки с помощью индивидуальных глюкометров. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) определяли в цельной капиллярной крови один раз в два месяца методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Содержание в сыворотке крови ФСГ, ЛГ, Prol, Test, ДЭАS, 17-ОНР, ССГ оценивали на 3–5-й день менструального цикла иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов «Алкор Био» (Россия). Содержание Е2, FTest, DHTest выявляли в крови с помощью стандартных наборов DRG Diagnostics(Германия). Прогестерон определяли на 20–21-й день менструального цикла иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов «Алкор Био» (Россия). Эхографию органов малого таза выполняли на аппарате Medison Accuvix V10 при помощи трансвагинального датчика с частотой 4–9 МГц.

Всех женщин госпитализировали на отделение гинекологической эндокринологии с целью обучения и подбора правильного режима питания и инсулинотерапии, выявления и лечения сопутствующей соматической и гинекологической патологии. Далее пациенток наблюдали амбулаторно. Из всех обследованных женщин у 38 после коррекции углеводного обмена в течение 6–24 месяцев наступила беременность, средний уровень HbA1c при наступлении беременности составил 6,9 ± 0,2 %.

Для дальнейшего обследования были выбраны женщины (n = 63) с декомпенсированным диабетом и гормональной недостаточностью яичников. Этим пациенткам через 18–24 месяца наблюдения проводили повторную оценку гормональной функции яичников с учетом степени компенсации диабета на данный момент.

При оценке углеводного обмена у женщин, регулярно посещавших эндокринолога и соблюдавших все рекомендации, через 18–24 месяца средний уровень HbA1c был ниже 7,0 % и в среднем составил 6,6 ± 0,1 %. Эти пациентки вошли в первую подгруппу (n = 34).

Пациентки, не соблюдавшие и нарушавшие рекомендации эндокринолога, вошли во вторую подгруппу (n = 29). Средний уровень HbA1c в этой подгруппе составил 8,9 ± 0,2 %.

У 8 женщин после повторного обследования наступила беременность, средний уровень HbA1c при наступлении беременности был равен 7,2 ± 0,3 %.

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с применением стандартных пакетов программ статистического анализа (Statistica for Windows v.7.0, Microsoft Excel 2007).

Результаты

Возраст обследованных больных СД 1-го ти па составил от 20 до 40 лет (в среднем — 27,8 ± 0,3 года). Впервые диагноз СД 1-го типа у обследованных больных был установлен в различные возрастные периоды (от 1 года до 38 лет). Продолжительность диабета у женщин варьировала от 6 месяцев до 31 года (в среднем — 11,6 ± 0,5 года). Множественные инъекции инсулина (МИИ) получали 146 пациенток, постоянную подкожную инфузию инсулина (ППИИ) в течение трех и более месяцев использовали 34 женщины. Микрососудистые осложнения сахарного диабета были выявлены у 114 больных (63,3 %), отсутствовали у 66 женщин (36,7 %). Непролиферативная ретинопатия встречалась у 79 женщин (43,9 %), пролиферативная ретинопатия — у 19 (10,5 %). Диабетическая нефропатия была выявлена у 51 пациентки (28,3 %): в стадии микроальбуминурии она наблюдалась у 29 женщин (16,1 %), в стадии протеинурии — у 22 (12,2 %). Диабетическая полинейропатия встречалась у 70 больных (38,9 %).

На основании гормонального и ультразвукового обследования во вторую фазу цикла все женщины были разделены на две группы:

• основную — с гормональной недостаточностью яичников (отсутствие овуляции по совокупности уровня прогестерона в крови и ультразвуковых признаков на 20–21-й день менструального цикла);
• сравнения — с нормальным овуляторным циклом (признаки овуляции по совокупности данных УЗИ на 20–21-й день менструального цикла и уровня прогестерона).

Уровень HbA1c в основной группе и группе сравнения достоверно (p < 0,05) отличался и составил 8,3 ± 0,2 и 7,5 ± 0,1 % соответст венно. Установлена зависимость овуляторной функции яичников от состояния углеводного обмена. Среди пациенток основной группы уровень HbA1c, соответствующий компенсированному диабету, был выявлен у 24,2 % женщин. Значения HbA1c, соответствующие субкомпенсированному и декомпенсированному диабету, были выявлены у 75,8 % больных. В группе сравнения СД был компенсированным у 60,3 % женщин, субкомпенсированным и декомпенсированным — у 39,7 %.

Продолжительность диабета (11,6 ± 0,6 и 11,8 ± 0,9 года), возраст дебюта диабета (15,4 ± 0,9 и 16,3 ± 0,7 года) были сопоставимы в обеих группах. Не было обнаружено зависимости гормональной недостаточности яичников от продолжительности и возраста дебюта диабета (табл. 1).

 

Таблица 1. Характеристики сахарного диабета 1-го типа у женщин основной группы и группы сравнения

Table 1. Characteristics of type 1 diabetes mellitus in patients of the main group and the comparison group

Показатели	Основная группа (n = 112)	Группа сравнения (n = 68)
Длительность диабета, лет	11,6 ± 0,6	11,8 ± 0,9
Возраст дебюта диабета, лет	15,4 ± 0,9	16,3 ± 0,7
HbA1с, %	8,3 ± 0,2*	7,5 ± 0,1
Суммарная доза инсулина за сутки, ед.	42,9 ± 2,0*	37,4 ± 1,4
Доза инсулина на килограмм веса, ед./кг	0,68 ± 0,02*	0,61 ± 0,02

Примечание. * достоверное отличие при p < 0,05.

 

ИМТ женщин в основной группе и группе сравнения достоверно не отличался и составил 23,1 ± 0,3 и 22,2 ± 0,3 кг/м2 соответственно.

Существенных отличий в частоте и степени выраженности микрососудистых диабетических осложнений между группами получено не было. Также не было выявлено значимой разницы в частоте гипогликемических состояний между этими двумя группами.

Среди женщин основной группы 78,6 % больных получали МИИ и 21,4 % были на ППИИ. Среди женщин группы сравнения 85,3 % получали МИИ и 14,7 % — ППИИ. Существенной зависимости гормональной функции яичников от режима инсулинотерапии не наблюдалось.

Среднесуточная доза вводимого инсулина в основной группе (42,9 ± 2,0 ед.) была достоверно (p < 0,05) выше, чем в группе сравнения (37,4 ± 1,4 ед.). Доза инсулина из расчета на килограмм массы тела в основной группе составила 0,68 ± 0,02 ед., что достоверно (p < 0,05) превышало соответствующий показатель в группе сравнения (0,61 ± 0,02 ед.). Результаты указывают на зависимость гормональной недостаточности яичников от дозы вводимого инсулина. Причем среди женщин, получавших ППИИ, среднесуточная доза инсулина в основной группе (42,4 ± 1,9 ед.) была достоверно (p < 0,05) выше, чем в группе сравнения (37,5 ± 1,5 ед.), а доза инсулина из расчета на килограмм массы тела в основной группе составила 0,64 ± 0,02 ед. и была выше, но достоверно не отличалась от группы сравнения (0,61 ± 0,02 ед.). У больных диабетом, получавших МИИ, также достоверно (p < 0,05) отличалась доза вводимого за сутки инсулина в основной группе (43,1 ± 2,2 ед.) и группе сравнения (37,4 ± 1,6 ед.).

При анализе содержания гонадотропинов у женщин с диабетом было установлено, что концентрация ФСГ у больных основной группы (5,8 ± 0,3 МЕ/л) достоверно (p < 0,05) ниже по сравнению с женщинами группы сравнения (7,4 ± 0,7 МЕ/л). Уровень ЛГ при этом достоверно не отличался и составил 4,8 ± 0,3 и 4,4 ± 0,3 МЕ/л соответственно. Соотношение ЛГ/ФСГ в основной группе было выше, чем в группе сравнения, но достоверно не отличалось (0,83 ± 0,05 и 0,71 ± 0,05 соответственно). Не было выявлено достоверных различий в концентрации эстрадиола и андрогенов у больных диабетом основной группы и группы сравнения (табл. 2).

 

Таблица 2. Содержание гонадотропинов, пролактина, половых стероидных гормонов, стероидсвязывающего глобулина в крови больных сахарным диабетом 1-го типа основной группы и группы сравнения

Table 2. Blood gonadotropin, prolactin, sex steroid, and sex hormone-binding globulin levels in patients with diabetes mellitus type 1 of the main group and the comparison group

Показатели	Основная группа (n = 112)	Группа сравнения (n = 68)
ФСГ, МЕ/л	5,8 ± 0,3*	7,4 ± 0,7
ЛГ, МЕ/л	4,8 ± 0,3	4,4 ± 0,3
Общий тестостерон, нмоль/л	2,0 ± 0,3	1,9 ± 0,1
Свободный тестостерон, пмоль/л	8,9 ± 1,6	7,2 ± 0,9
17-ОНР, нмоль/л	2,6 ± 0,3	2,4 ± 0,1
Дигидротестостерон, пг/мл	419,0 ± 86,8	312,1 ± 31,7
ДЭАS, мкмоль/л	6,3 ± 0,4	5,7 ± 0,4
Пролактин, мМЕ/л	355,1 ± 22,5	303,5 ± 31,0
Эстрадиол, пмоль/л	206,2 ± 16,5	173,4 ± 13,4
ССГ, нмоль/л	71,4 ± 9,8*	96,0 ± 6,4

Примечание. * достоверные отличия при p < 0,05.

 

В основной группе наблюдалось достоверное (p < 0,05) снижение уровня ССГ — 71,4 ± 9,8 нмоль/л, а у пациенток из группы сравнения — 96,0 ± 6,4 нмоль/л.

У больных диабетом в основной группе и группе сравнения размеры матки и толщина эндометрия на 5–8-й и 20–21-й день цикла достоверно не различались. Были выявлены достоверные (р < 0,05) отличия в объеме яичников и количестве антральных фолликулов в этих двух группах. У больных диабетом в основной группе средний объем яичников (7,7 ± 0,4 см3) был достоверно (p < 0,05) больше, чем в группе сравнения (6,0 ± 0,2 см3). Количество антральных фолликулов было достоверно больше (p < 0,05) в основной группе (10,0 ± 0,5), чем в группе сравнения (6,7 ± 0,2). Яичники с признаками поликистозных изменений (более 12 фолликулов диаметром 2–9 мм в каждом яичнике и/или объем яичников более 10 см3) в группе сравнения были у 17,8 % женщин, в основной группе наблюдались чаще — у 52,4 % пациенток.

У женщин первой подгруппы (n = 34), соблюдавших рекомендации эндокринолога, средний уровень HbA1c при первичном обследовании был 8,2 ± 0,3 %, при повторном обследовании он был достоверно (p < 0,05) ниже и составил 6,6 ± 0,1 %. У женщин второй подгруппы, не соблюдавших рекомендации эндокринолога (n = 29), при первичном обследовании HbA1c был 9,0 ± 0,3 %, при повторном — 8,9 ± 0,2 %.

В первой подгруппе больных за время наблюдения 8 женщин было переведено с МИИ на ППИИ, и из них у 6 (75 %) был восстановлен овуляторный цикл. Доза инсулина при этом была снижена с 36 ± 3,6 до 33 ± 4,0 ед. и с 0,64 ± 0,04 до 0,57 ± 0,04 ед./кг. Во второй подгруппе все женщины остались на МИИ.

За время наблюдения в первой подгруппе доза инсулина была снижена с 43,6 ± 3,1 до 40,4 ± 2,8 ед. (с 0,68 ± 0,03 до 0,64 ± 0,03 ед./кг).

Во второй подгруппе доза инсулина составила 44,4 ± 3,1 и 44,3 ± 2,5 ед. (с 0,74 ± 0,04 до 0,73 ± 0,04 ед./кг), то есть существенно не изме нилась.

ИМТ в обеих подгруппах достоверно не различался, и не было выявлено достоверных различий ИМТ при первичном и повторном обследовании в этих подгруппах.

В обеих подгруппах не было обнаружено достоверных изменений в содержании гона до тропинов и андрогенов при первичном и повторном обследовании, что совпадает с данными литературы. Изменения наблюдались в содержании ССГ при первичном и по вторном обследовании у женщин первой подгруппы. Так, при некомпенсированном диабете в первой подгруппе его уровень составил 78,0 ± 9,1 нмоль/л, при компенсации диабета его уровень достоверно (p < 0,05) повысился и составил 103,4 ± 11,2 нмоль/л. Была выявлена достоверная отрицательная (p < 0,05) корреляция (r = –0,29) между уровнем HbA1с и ССГ в крови (табл. 3).

 

Таблица 3. Содержание гонадотропинов, пролактина, половых стероидных гормонов, стероидсвязывающего глобулина в крови больных сахарным диабетом 1-го типа первой и второй подгрупп

Table 3. Blood gonadotropin, prolactin, sex steroid, and sex hormone-binding globulin levels in patients with diabetes mellitus type 1 of the first and second subgroups

Показатели	Первая подгруппа		Вторая подгруппа
	первичное обследование	повторное обследование	первичное обследование	повторное обследование
ФСГ, МЕ/л	6,1 ± 0,4	5,9 ± 0,3	6,1 ± 0,5	5,9 ± 0,5
ЛГ, МЕ/л	4,6 ± 0,7	4,2 ± 0,6	4,6 ± 0,5	4,7 ± 0,6
Test, нмоль/л	2,3 ± 0,5	1,6 ± 0,2	2,3 ± 0,4	1,5 ± 0,5
Ftest, пмоль/л	8,3 ± 2,1	4,5 ± 3,2	8,7 ± 2,0	8,3 ± 3,4
17OHP, нмоль/л	3,2 ± 0,6	1,5 ± 0,4	2,4 ± 0,4	1,9 ± 0,2
DHTest, пг/мл	335,0 ± 66,1	317,5 ± 54,6	321,5 ± 72,5	272,8 ± 34,5
ДЭАS, мкмоль/л	7,9 ± 1,5	8,7 ± 2,0	6,0 ± 0,6	7,0 ± 1,2
ССГ, нмоль/л	78,0 ± 9,1	103,4 ± 11,2*	82,3 ± 11,1	59,6 ± 19,0
Пролактин, мМе/л	252,7 ± 15,7	406,9 ± 70,2	357,2 ± 40,9	195,0 ± 45,6
Эстрадиол, пмоль/л	256,6 ± 93,9	151,0 ± 84,3	153,7 ± 20,8	109,1 ± 19,7

Примечание. * достоверное отличие при p < 0,05.

 

Объем яичников и число антральных фолликулов не имели достоверных различий в первой и второй подгруппах при первичном и повторном обследовании. В первой подгруппе объем яичников при первичном обследовании составил 7,4 ± 0,7 см3, при повторном — 7,1 ± 0,7 см3. Во второй подгруппе объем яичников составил 6,8 ± 0,6 см3 при первичном обследовании и 7,1 ± 0,5 см3 при повторном. Число антральных фолликулов при первичном и повторном обследовании также достоверно не отличалось в этих двух подгруппах.

В первой подгруппе при повторном обсле довании в результате компенсации диабета по данным уровня прогестерона, наличия желтого тела по данным УЗИ во вторую фазу цикла овуляция была диагностирована у 21 из 34 женщин (61,8 %). Овариальная недостаточность сохранялась у 38,2 % больных. Во второй подгруппе овуляторный цикл восстановился только у 3 женщин из 29 (10,3 %), причем из них у двух больных уровень HbA1c снизился с 8,5–8,7 до 7,7 % и у одной пациентки с 13,4 до 9,8 %. У остальных 89,7 % женщин второй подгруппы цикл остался ановуляторным.

Таким образом, компенсация углеводного обмена приводит к восстановлению овуляторного цикла у 61,8 % женщин.

Обсуждение

Результаты работы, как и данные многих иссле дований, показали зависимость овуляторной функции яичников от компенсации диабета [1–5]. В группе больных диабетом с овуляторным циклом уровень HbA1c был достоверно ниже, чем в группе больных с гормональной недостаточностью яичников. Компенсация диабета способствовала восстановлению овуляции в 61,8 % случаев. Возможно, такая зависимость гормональной недостаточности яичников от компенсации диабета связана с накоплением в тканях при длительной гипергликемии конечных продуктов гликирования и их повреждающим действием на яичники [11].

В соответствии с результатами наших иссле дований гормональная недостаточность яичников не зависела от продолжительности и возраста дебюта диабета, что совпадает с некоторыми данными литературы [3], хотя имеются работы, в которых отмечается прямая зависимость частоты нарушений менструального цикла от длительности заболевания и более раннего его начала [6, 17]. По данным литературы, имеются противоречивые данные о влиянии ИМТ на функцию яичников при СД 1-го типа [4, 5], в нашем исследовании зависимости между этими показателями не было получено. Также не было выявлено значимой разницы в частоте гипогликемических состояний у женщин с гормональной недостаточностью яичников и женщин с овуляторным циклом при СД 1-го типа.

Функция яичников существенно не зависела от вида инсулинотерапии, однако наблюдалась зависимость гормональной недостаточности яичников от дозы вводимого инсулина. Среднесуточная доза вводимого инсу лина и доза инсулина из расчета на килограмм массы тела в группе больных с гормональной недостаточностью яичников была достоверно выше, чем в группе больных с овуляторным циклом. Полученные данные совпадают с данными литературы [2, 4] и подтверждают, что применение неадекватно высоких доз инсулина способствует развитию гормональной недостаточности яичников у женщин с СД 1-го типа.

При анализе содержания гонадотропинов было установлено, что концентрация ФСГ у больных диабетом с гормональной недостаточностью яичников достоверно ниже по сравнению с женщинами с диабетом с овуляторным циклом, что совпадает с данными литературы [15]. Существенных изменений в уровне гормонов при компенсации диабета не было получено, что также не противоречит данным литературы [16, 18, 19].

У женщин с СД 1-го типа с гормональной недостаточностью яичников был достоверно снижен уровень ССГ по сравнению с больными диабетом с овуляторным циклом, что отмечено и в других исследованиях [5]. Изменения в содержании ССГ, а именно достоверное его повышение, выявлены у больных, достигших компенсации диабета. Наблюдалась достоверная отрицательная (p < 0,05) корреляция (r = –0,29) уровня HbA1с и ССГ в крови, что совпадает с данными литературы [20]. Между другими андрогенами и уровнем HbA1 достоверных корреляций выявлено не было, как и по данным других исследований [20].

Таким образом, у женщин репродуктивного возраста, страдающих СД 1-го типа, существует зависимость гормональной недостаточности яичников от уровня HbA1c. Компенсация диабета у больных СД 1-го типа способст вует восстановлению овуляторной функции в 61,8 % случаев.

About the authors

Margarita G. Tolpygina

Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Author for correspondence.
Email: chetmar@mail.ru

MD, Post-Graduate Student

Russian Federation, Saint Petersburg

Marina A. Tarasova

Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Email: tarasova@ott.ru

MD, PhD, DSci (Medicine), Professor, Honoured Scholar of the Russian Federation

Russian Federation, Saint Petersburg

Natalia V. Borovik

Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Email: borovik1970@yandex.ru

MD, PhD

Russian Federation, Saint Petersburg

Elena V. Misharina

Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Email: mishellena@gmail.com

MD, PhD, Senior Researcher

Russian Federation, Saint Petersburg

Alyona V. Tiselko

Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Email: alenadoc@mail.ru

MD, PhD, Senior Researcher

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files