Substantiated approaches to the diagnosis and treatment of tamoxifen-induced endometrial conditions in patients with breast cancer

Anna E. Protasova; Протасова Анна Эдуардовна; Irina A. Solntseva; Солнцева Ирина Александровна; Anna A. Tsypurdeyeva; Цыпурдеева Анна Алексеевна; Tatyana Yu. Semiglazova; Семиглазова Татьяна Юрьевна; Marina B. Stenina; Стенина Марина Борисовна; Svetlana V. Yureneva; Юренева Светлана Владимировна; Oksana V. Yakushevskaya; Якушевская Оксана Владимировна

doi:10.17816/JOWD67669-78

Substantiated approaches to the diagnosis and treatment of tamoxifen-induced endometrial conditions in patients with breast cancer

Authors: Protasova A.E.¹, Solntseva I.A.², Tsypurdeyeva A.A.¹, Semiglazova T.Y.³, Stenina M.B.⁴, Yureneva S.V.⁵, Yakushevskaya O.V.⁵
Affiliations:
1. Saint Petersburg State University
2. North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
3. N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology
4. N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology
5. National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov
Issue: Vol 67, No 6 (2018)
Pages: 69-78
Section: Articles
URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/10972
DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD67669-78
ID: 10972

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Currently, tamoxifen is the gold standard in the treatment of hormone receptor-positive breast cancer, which reduces recurrent tumor risk by more than 40%. Tamoxifen, which belongs to selective estrogen receptor modulators, can cause endometrial changes in women of different age groups and increase the risk of hyperplasia and endometrial cancer by several times. In clinical practice, the occurrence of various endometrial alterations during tamoxifen treatment often leads to groundless drug withdrawal. Oncology, gynecology and radiology community knowledge related to optimal methods and criteria for diagnosing different tamoxifen-induced endometrial conditions, as well as in choosing the optimal treatment tactics, will be instrumental in the unified and correct approach to managing patients with hormone receptor-positive breast cancer and maintaining tamoxifen therapy due to its high effectiveness.

Keywords

breast cancer, tamoxifen, endometrium, endometrial cancer, endometrial hyperplasia, endometrial polyp, transvaginal ultrasonography

Full Text

Рак молочной железы (РМЖ) относится к наиболее часто встречающимся злокачественным опухолям в мире и входит в первую пятерку причин смертности онкологических больных. В России в структуре онкологической заболеваемости женского населения РМЖ прочно удерживает первое место, составляя, по статистическим данным на 2018 г., 21,1 % [1, 2].

Более 80 % РМЖ представляют гормонозависимые формы заболевания, в комбинированную программу лечения которых включена гормональная терапия. Тамоксифен и ингибиторы ароматазы являются наиболее широко используемыми препаратами.

Тамоксифен относится к пероральным селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов и с адъювантной целью может назначаться на длительный период (5–10 лет). Показано, что при приеме тамоксифена в течение пяти лет снижается риск развития рецидива на 41 % и риск смерти на 34 %, однако более половины рецидивов и смертей от РМЖ происходят после завершения пятилетнего срока приема препарата. В исследованиях ATLAS и aTTom продемонстрировано преимущество продленной до 10 лет адъювантной гормонотерапии при метастастатическом поражении регионарных лимфатических узлов [3–5].

Наряду с несомненной пользой адъювантной терапии тамоксифеном его длительное применение может вызывать побочные эффекты. Различные альтерации эндометрия на фоне терапии тамоксифеном, как правило, приводят к необоснованной отмене препарата. Осведомленность онкологов и гинекологов в данных вопросах необходима для правильной диагностики и выбора оптимальной тактики дальнейшего лечения больных.

Известно, что использование тамоксифена ассоциируется с повышенным риском развития гиперплазии, полипов, рака эндометрия (РЭ), а также саркомы матки [6–17]. Риск развития РЭ на фоне приема тамоксифена зависит от возраста, дозы и продолжительности лечения и может различаться в 3–6 раз в различных подгруппах больных. Среди женщин старше 50 лет коэффициент риска развития РЭ на фоне приема тамоксифена составляет 5,33 (95 % ДИ 2,47–13,17), в то время как у пациенток моложе 49 лет — 1,42 (95 % ДИ 0,55–3,81) [31].

В основе механизма развития патологических состояний эндометрия лежит эстрогеноподобное действие тамоксифена, которое может обусловливать избыточную пролиферацию стромального компонента и гиперплазию базального слоя эндометрия и, соответственно, увеличение его толщины. Также возможно увеличение размеров матки за счет роста лейомиоматозных узлов и очагов аденомиоза.

Тамоксифен-индуцированные альтерации эндометрия не относятся к истинной гиперплазии эндометрия, и их возникновение не должно быть поводом для прекращения лечения антиэстрогенами, поскольку положительное влияние препарата в лечении пациентов РМЖ значительно превышает риск развития РЭ. К сожалению, до сих пор мы сталкиваемся с ситуациями, когда при утолщении эндометрия более 5 мм в постменопаузе по данным УЗИ пациентки подвергаются раздельному диагностическому выскабливанию полости матки и цервикального канала как «наиболее углубленному методу обследования». В этих условиях крайне важным становится внедрение высокочувствительной и специфичной диагностики состояния эндометрия на фоне лечения тамоксифеном и знание стандартов обследования и лечения больных в случае обнаружения изменений эндометрия.

При трансвагинальном УЗИ эстрогеноподобное действие тамоксифена (развитие кистозной атрофии эндометрия) проявляется увеличением толщины эндометрия за счет стромальной пролиферации, возникновением субэндометриальных кист, неровностью границы эндометрий/миометрий, эндометрий приобретает вид «пчелиных сот» (рис. 1) [18, 19].

Рис. 1. Пациентка Н., постменопауза 9 лет. Прием тамоксифена 3 — года 5 месяцев. Толщина эндометрия — 10 мм. Структура эндометрия — гиперэхогенная, с щелевидными кистозными включениями. Эндометрий — аваскулярный. Визуализируются субэндометриальные кисты. Граница эндометрий/миометрий — нечеткая (кистозная атрофия эндометрия)

Fig. 1. Patient N., 9 years postmenopausal, after 3 years 5 months of Tamoxifen therapy. Endometrial thickness = 10 mm. The structure of the endometrium is hyperechogenic, with slit-like inclusion cysts. Endometrial tissue is avascular. Subendometrial cysts are visualized. The endometrial-myometrial border is blurred (cystic endometrial atrophy)

У половины пациенток, принимающих тамоксифен, толщина эндометрия превышает 8 мм и может увеличиваться в среднем на 0,75 мм в год, достигая после 5 лет приема препарата 12 мм (от 6 до 21 мм). После прекращения гормонотерапии тамоксифеном толщина эндометрия уменьшается в среднем на 1,27 мм в год [20].

Согласно консенсусу ESMO-ESGO-ESTRO у женщин в постменопаузе толщина эндометрия до 11 мм при отсутствии кровянистых выделений из половых путей считается допустимой и не требует дополнительного обследования [21–23]. Риск развития РЭ при толщине эндометрия > 11 мм составляет 7 %, а при толщине < 11 мм — 0,002 % [24].

Помимо толщины эндометрия с помощью УЗИ необходимо оценить и отразить в протоколе исследования структуру, васкуляризацию, жесткость и наличие жидкости в полости матки. В случае тамоксифен-индуцированных изменений эндометрий аваскулярный, мягкий в режиме соноэластографии, жидкость в полости матки отсутствует (рис. 2). Из-за развития тамоксифен-индуцированной стромальной гиперплазии эндометрия корреляция между толщиной эндометрия и его патологическими изменениями у бессимптомных пациенток низкая, вследствие чего скрининговое вагинальное УЗИ и/или биопсия эндометрия не рекомендуются [25–27]. Перед началом терапии тамоксифеном целесоообразно выполнение трансвагинального УЗИ органов малого таза, так как пациентки с исходной патологией эндометрия имеют больший риск развития тамоксифен-индуцированного РЭ.

Рис. 2. Пациентка В. Постменопауза 5 лет. Прием тамоксифена — 3 года 8 месяцев. Толщина эндометрия — 10 мм. При ЦДК — эндометрий аваскулярный. При эластографии — второй (мягкий) тип эластичности. Кистозная атрофия эндометрия

Fig. 2. Patient V., 5 years postmenopausal, after 3 years 8 months of Tamoxifen therapy. Endometrial thickness = 10 mm. Endometrial tissue is avascular (colour Doppler imaging) and soft (elastography). Cystic endometrial atrophy

Современные клинические рекомендации ACOG предлагают разделять пациенток постменопаузального возраста на две группы риска (низкого и высокого) по результатам исследования эндометрия до начала терапии тамоксифеном. Однако даже в группе высокого риска у бессимптомных пациенток не рекомендовано проведение рутинного исследования эндометрия в связи с необходимостью инвазивной диагностической процедуры, которая может привести к серьезным осложнениям (болевой синдром, эндометрит, перфорация матки) и неэффективна при ранней диагностике РЭ [28–30].

Если методом УЗИ выявлены увеличение толщины эндометрия > 11 мм, усиление васкуляризации, неоднородность структуры, наличие жидкости в полости матки у бессимптомных больных, необходимо отразить данные признаки в протоколе и согласовать с онкологом дальнейший объем обследования пациентки (рис. 3). На первом этапе в этих случаях показана аспирационная биопсия эндометрия. При цитологических признаках гиперплазии эндометрия без атипии (независимо от возраста больных) показаний для гистероскопии с биопсией и/или с фракционированным кюретажем нет. Целесообразно продолжить терапию тамоксифеном и проводить динамическое УЗИ-наблюдение.

Рис. 3. Пациентка К. Постменопауза 8 лет. Прием тамоксифена — 5 лет. Увеличение толщины эндометрия до 18 мм

Fig. 3. Patient K., 8 years postmenopausal, after 5 years of Tamoxifen therapy. Endometrial thickness is increased to 18 mm

Цитологическая картина гиперплазии эндометрия с признаками клеточной атипии в репродуктивном возрасте достаточна для диагностики и требует терапии согласно рекомендациям гинекологических экспертных организаций. При отсутствии эффекта от консервативной терапии необходимо рассмотреть вопрос о хирургическом лечении в объеме экстирпации матки с маточными трубами. Решение вопроса о сохранении яичников больным РМЖ принимается индивидуально, в зависимости от состояния яичников, возраста, мутации генов BRCA 1, 2, молекулярного подтипа РМЖ, других значимых прогностических факторов. В постменопаузальном периоде в случаях атипической гиперплазии эндометрия предпочтение отдают лапароскопической пангистерэктомии. После хирургического лечения атипической гиперплазии эндометрия необходимо продолжить терапию тамоксифеном с адъювантной или паллиативной целью, а не менять ее на терапию препаратами других гормональных групп [31].

Все женщины, принимающие тамоксифен, должны быть информированы о риске развития патологии эндометрия и необходимости незамедлительно сообщать врачу о любых вагинальных кровотечениях в постменопаузальном периоде. Пациентки в постменопаузе требуют тщательного мониторирования симптомов гиперплазии и РЭ. Пациенткам в пременопаузе, принимающим тамоксифен, в связи с отсутствием повышенного риска развития РЭ нет необходимости в дополнительных обследованиях между рутинными гинекологическими осмотрами [32].

У пациенток с вагинальным кровотечением в постменопаузе частота гиперплазии эндометрия составляет 15 %, а РЭ — 10 %. Исследование по изучению распространенности РЭ у 50 больных РМЖ на фоне тамоксифена (30–75 лет) показало, что среди всех пациенток первично-множественным метахронным РМЖ и РЭ основной жалобой являлось кровотечение из половых путей в постменопаузе.

В пременопаузальном периоде (от менархе до менопаузы) подходы к диагностике и лечению патологии эндометрия стандартные (такие же, как и без приема тамоксифена).

По рекомендациям ACOG 2018 г. современный клинический подход к ведению пациенток с кровотечением в постменопаузе подразумевает на первом этапе выполнение трансвагинального УЗИ, а затем — биопсии эндометрия, независимо от его толщины. Несмотря на то что отрицательная прогностическая значимость показателя толщины эндометрия ≤ 4 мм в отношении РЭ составляет более 99 %, некоторые формы РЭ (папиллярный, серозный, муцинозный, светлоклеточный) могут развиться при толщине эндометрия менее 3 мм, что требует обязательного гистологического исследования [33–37]. В том случае если по результатам биопсии эндометрия не получено данных за наличие гиперплазии или РЭ, при продолжении кровянистых выделений показано дальнейшее обследование — гистероскопия с фракционированным кюретажем.

В ситуациях, когда по результатам УЗИ не удается убедительно визуализировать область эндометрия в виде тонкого линейного эхо или есть технические ограничения визуализации из-за ожирения, сопутствующих лейомиомы, аденомиоза, постхирургических изменений, показано проведение соногистероскопии [38].

При трансвагинальном УЗИ эндометриальная карцинома может иметь вид полипа, гиперплазии эндометрия или неоднородного образования в просвете неравномерно расширенной полости матки (рис. 4). В случае инвазии в миометрий в дополнение к увеличению толщины эндометрия его граница становится нечеткой [39, 40].

Рис. 4. Постменопауза 5 лет. Кровянистые выделения из половых путей. Прием тамоксифена 5 лет. Увеличение толщины эндометрия до 39 мм. Инвазия в миометрий. Морфологически — рак эндометрия

Fig. 4. 5 years postmenopausal, after 5 years of Tamoxifen therapy. Bleeding from the genital tract. Endometrial thickness is increased to 39 mm. Invasion of the myometrium. Endometrial cancer (morphology study)

Предоперационное диагностическое исследование должно включать степень инвазии опухоли в миометрий, оценку распространения на шейку матки, оценку регионарных лимфоузлов, а также признаков инвазии в окружающие ткани [41, 42]. Диагностическая точность трансвагинального УЗИ при определении степени инвазии опухоли в миометрий не превышает 69–73 %, то есть роль его в дооперационном стадировании опухоли эндометрия ограничена [43, 44]. МРТ с контрастным усилением обладает более высокой диагностической точностью при оценке степени инвазии опухоли в миометрий и распространении ее на шейку матки [45–49]. Методом выбора для оценки распространения РЭ на шейку матки является МРТ органов малого таза с динамическим контрастным усилением, чувствительность, специфичность и точность которого приближаются к 100 % [50].

Своевременное обращение и полноценное обследование (гистероскопия, фракционированный кюретаж или биопсия новообразования эндометрия и выскабливание цервикального канала) в 85 % случаев позволяют диагностировать РЭ на I–II стадиях распространенности опухолевого процесса, при которых после радикального хирургического или комбинированного лечения (операция + лучевая терапия) наблюдаются высокие показатели выживаемости. Основной метод лечения больных РЭ — хирургический. После радикальной операции дальнейший прием тамоксифена не увеличивает риск развития рецидива РЭ и не приводит к снижению показателей выживаемости.

Самой частой патологией эндометрия у пациенток в постменопаузе на фоне приема тамоксифена являются полипы, которые встречаются в 8–36 % случаев [51]. Частота РЭ в полипе не превышает 2–3 % [52]. Факторами риска развития РЭ в полипе выступают ожирение, артериальная гипертензия, сахарный диабет и размеры полипа более 15 мм. Типичный (доброкачественный) полип эндометрия выглядит при УЗИ как гиперэхогенное образование с четкими контурами в просвете полости матки, окруженное тонким гиперэхогенным хало. Тамоксифен-индуцированные полипы отличаются более крупными размерами, широким основанием и кистозными включениями в структуре, напоминая «пчелиные соты» (рис. 5). Иногда полип может выглядеть неспецифично, как участок утолщения эндометрия.

Рис. 5. Тамоксифен 5 лет. В полости матки — овальное гиперэхогенное образование с четкими контурами, тонким хало и питающим сосудом в области основания по передней стенке (полип)

Fig. 5. After 5 years of Tamoxifen therapy. In the uterine cavity, an oval shaped hyperechoic lesion with clear contours, a thin halo and a feeding vessel within the base along its front wall (endometrial polyp) is visualized

В диагностике полипов чувствительность УЗИ составляет от 19 до 96 %, специфичность находится в пределах 53–100 %. Применение цветного доплеровского картирования позволяет определить патогномоничный признак полипа эндометрия — питающий сосуд, что повышает чувствительность до 97 %, а специфичность — до 94–95 %. Применение 3D-реконструкции дает незначительное улучшение диагностики полипов эндометрия в сравнении с 2D УЗИ и повышает чувствительность до 100 % и специфичность до 71–99 % [53].

В сомнительных случаях у пациенток с увеличением толщины эндометрия перед решением вопроса о целесообразности гистероскопии и резектоскопии выполняют соногистероскопию для лучшей визуализации полости матки и повышения чувствительности УЗИ-методики (рис. 6) [54, 55].

Рис. 6. Пациентка Д., 67 лет. Прием тамоксифена 2 года 6 месяцев: а — при УЗИ толщина эндометрия 12 мм. Структура эндометрия — в виде пчелиных сот. В режиме ЦДК определяется одиночный сосуд; b — при соногистероскопии выявляется полип эндометрия по задней стенке полости матки, с кистозными включениями в структуре, на широком основании, размером 15 × 12 мм

Fig. 6. Patient D. aged 67 years, after 2 years 6 months of Tamoxifen therapy. Endometrial thickness = 12 mm. Endometrial tissue has a “honeycomb” appearance. A single vessel is visualized (color Doppler mapping) (a). A broad-based endometrial polyp with inclusion cysts, measuring 15 × 12 mm, is visualized along the posterior wall of the uterus (sonohysteroscopy) (b)

При выявлении тамоксифен-индуцированных полипов эндометрия следует придерживаться общих рекомендаций. Согласно рекомендациям общества минимальной инвазивной гинекологии 2012 г. оправдана и общепринята следующая тактика:

1) при полипах небольших размеров и отсутствии симптомов возможно динамическое наблюдение (уровень доказательности А);

2) медикаментозное лечение полипов эндометрия не рекомендовано в связи с неэффективностью, отсутствием лекарственных препаратов и методик (уровень доказательности В);

3) гистероскопическая полипэктомия является стандартом лечения полипов эндометрия (уровень доказательности В);

4) различные методы гистерорезектоскопии равноэффективны в отношении отдаленных результатов (уровень доказательности С);

5) удаление полипа в постменопаузе показано при наличии симптомов (кровянистые выделения из половых путей) с целью гистологической оценки (уровень доказательности В);

6) в любом возрасте расширение объема операции до гистерэктомии не рекомендовано в связи с отсутствием показаний, более высоких прогнозируемых осложнений (непосредственных и отдаленных), большей стоимостью лечения (уровень доказательности С) [56].

После гистероскопического удаления полипа эндометрия при отсутствии признаков злокачественности по данным гистологического исследования следует продолжить терапию тамоксифеном и дальнейшее наблюдение.

Заключение

Риск развития РЭ на фоне длительного приема тамоксифена возрастает лишь в группах женщин в постменопаузе (старше 50 лет). Пациентки, принимающие тамоксифен, должны быть информированы о риске развития патологии эндометрия и необходимости незамедлительно сообщать лечащему врачу о любом вагинальном кровотечении в постменопаузальном периоде.

У бессимптомных женщин со средним риском развития РЭ вагинальное УЗИ и/или биопсия эндометрия не рекомендуются.

Тамоксифен вызывает стромальные изменения эндометрия, что при УЗИ выглядит как его утолщение.

Перед началом применения тамоксифена целесообразно гинекологическое и ультразвуковое обследование пациенток.

Возникновение тамоксифен-индуцированных альтераций эндометрия, в том числе гиперпластических процессов без атипии, не должно быть поводом для прекращения лечения антиэстрогенами, поскольку положительное влияние препарата на течение РМЖ значительно превышает риск развития РЭ.

Любые патологические состояния, подозрительные в отношении РЭ, требуют своевременной диагностики.

Кровянистые выделения из половых путей в постменопаузе требуют на первом этапе выполнения трансвагинального УЗИ и биопсии эндометрия. При отсутствии данных за наличие гиперплазии или РЭ и продолжении кровянистых выделений показана гистероскопия с фракционированным кюретажем.

Рутинное выполнение УЗИ и биопсии эндометрия (диагностическое выскабливание) в отсутствие жалоб не рекомендуются.

Дополнительная информация

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Информация о вкладе каждого автора

А.Э. Протасова — сбор материала, анализ полученных результатов, написание текста.

И.А. Солнцева — написание текста, подготовка иллюстраций.

А.А. Цыпурдеева — научное консультирование.

Т.Ю. Семиглазова — научное консультирование.

М.Б. Стенина — научное консультирование.

С.В. Юренева — научное консультирование.

О.В. Якушевская — научное консультирование.

About the authors