Отправить статью по E-mail Роль полиморфизмов генов системы гемостаза и фолат-метионинового цикла в развитии привычного невынашивания беременности
- Авторы: Белоцерковцева Л.Д.1,2, Коваленко Л.В.1, Мордовина И.И.1, Донников М.Ю.1, Бабаева А.Э.1
-
Учреждения:
- Сургутский государственный университет
- Сургутский окружной клинический центр охраны материнства и детства
- Выпуск: Том 72, № 4 (2023)
- Страницы: 5-14
- Раздел: Оригинальные исследования
- URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/112514
- DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD112514
- ID: 112514
Цитировать
Полный текст
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Доступ платный или только для подписчиков
Аннотация
Обоснование. Привычное невынашивание беременности представляет собой серьезную клиническую проблему, осложняющую течение около 2 % беременностей. Существуют данные, что причинами привычного невынашивания беременности могут быть тромбофилии и нарушения фолат-метионинового обмена.
Цель исследования — оценить вклад полиморфных вариантов генов системы гемостаза и фолат-метионинового цикла у женщин с привычным невынашиванием беременности.
Материалы и методы. Проведено клиническое обследование 406 беременных женщин, разделенных на две группы: основную группу составили 206 женщин с двумя потерями беременности и более в сроке до 12 нед. в анамнезе, в контрольную группу включены 200 условно здоровых пациенток с двумя живорождениями и более в анамнезе, отсутствием самопроизвольных и искусственных прерываний беременности, бесплодия, эндометриоза. Всем пациенткам однократно проведено молекулярно-генетическое исследование статуса 12 однонуклеотидных полиморфизмов генов системы гемостаза и фолат-метионинового цикла методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.
Результаты. Изучены однонуклеотидные полиморфизмы в 8 генах, отвечающих за систему гемостаза, и 4 генах фолат-метионинового цикла. Выявлена ассоциация альтернативных вариантов 1565C (rs5918) гена интегрин бета-3 ITGB3 и A66G (rs1801394) гена метионин-синтаза-редуктазы MTRR c развитием привычного невынашивания беременности. Частота их встречаемости составила 29,1 и 77,7 % в группе с привычным невынашиванием беременности против 12,0 и 49,0 % в контрольной группе соответственно (р < 0,01). Сочетанное носительство альтернативных вариантов 1565C (rs5918) гена ITGB3 и A66G (rs1801394) гена MTRR в группе с привычным невынашиванием беременности диагностировали статистически значимо чаще, чем в контрольной группе — в 47 (22,8 %) против 12 (6,0 %) случаев (φ = 5,047; р < 0,01; отношение шансов 3,631; 95 % доверительный интервал 2,374–9,034). Создана трехлокусная модель синергизма действия аллельных вариантов генов системы гемостаза и фолат-метионинового цикла в развитии привычного невынашивания беременности на ранних сроках, включающая 10976 G>А (rs6046) гена F7, −455 G>A (rs1800790) гена FGB и 1565 T>C (rs5918) гена ITGB3. Воспроизводимость модели составила 8/10, чувствительность — 65,6 %, специфичность — 68,8 % (χ² = 15,7415; р < 0,0001; отношение шансов 3,341; 95 % доверительный интервал 1,824–6,118).
Заключение. Исследование позволяет подтвердить предположение об эффективном использовании в качестве предикторов развития привычного невынашивания беременности статусов генетических вариантов генов ITGB3 и MTRR, а также ассоциации трех однонуклеотидных полиморфизмов: rs6046 гена F7, rs1800790 гена FGB и rs5918 гена ITGB3.
Полный текст
ОБОСНОВАНИЕ
Привычное невынашивание беременности (ПНБ) представляет собой серьезную клиническую проблему, осложняющую течение около 2 % беременностей [1]. Патофизиологию ПНБ активно изучают в последние десятилетия, в том числе, с использованием новых молекулярно-генетических технологий [2].
Потеря беременности может быть вызвана различными причинами, такими как генетические факторы, дефекты иммунной системы, инфекция и анатомические аномалии [3, 4]. Однако даже после тщательного изучения этиология невынашивания в 50 % случаев остается неясной, что представляет огромную проблему для современного акушерства [5]. Есть данные, что причинами ПНБ могут быть тромбофилии и нарушения фолат-метионинового обмена [6, 7]. В ряде недавних исследований изучена частота мутаций и варианты в специфических генах гемостаза и фолатного цикла у женщин с идиопатической потерей беременности [8–12]. Прошлые работы показали, что альтернативные варианты однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) генов гемостаза и фолат-метионинового цикла влияют на связанные с беременностью патологии, такие как преэклампсия и самопроизвольные выкидыши [13, 14]. Несмотря на это, доказательства связи между полиморфными вариантами этих генов и ПНБ остаются противоречивыми [15] при сравнении исследований, проведенных на разных этнических группах [16–18]. Для гетерогенной женской популяции Ханты-Мансийского автономного округа (ХМАО) – Югры подобное исследование проведено впервые.
Цель исследования — оценить связь ряда SNP генов системы гемостаза и фолат-метионинового цикла с развитием ПНБ в выборке популяции женщин с ПНБ, постоянно проживающих на территории ХМАО – Югры.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведено обследование 406 беременных женщин, проживающих на территории ХМАО – Югры и наблюдавшихся во время беременности в 2018–2019 гг. в Сургутском окружном клиническом центре охраны материнства и детства (медицинской организации III уровня). По результатам анализа исходов беременности, родов и послеродового периода все обследованные пациентки разделены на две группы: основную группу составили 206 женщин с двумя потерями беременности и более в сроке до 12 нед. в анамнезе, в контрольную группу включены 200 условно здоровых пациенток с двумя живорождениями и более в анамнезе, отсутствием самопроизвольных и искусственных прерываний беременности, бесплодия, эндометриоза.
К критериям невключения в исследование относились наличие ВИЧ-инфекции, хромосомные аномалии у плода, а также анатомические, гормональные, аутоиммунные или инфекционные причины невынашивания.
Всем пациенткам однократно проведено молекулярно-генетическое исследование SNP генов системы гемостаза и фолат-метионинового цикла методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием детектирующего амплификатора ДТ-96 и коммерческих наборов «КардиоГенетика тромбофилия» и «Генетика метаболизма фолатов» (ООО «ДНК-Технология», Россия). У обследованных женщин определяли следующие SNP генов, ассоциированных с системой гемостаза и фолатного цикла:
- 20210 G>А (rs1799963) генаF2;
- 1691 G>A (мутация Leiden, rs6025) генаF5;
- 10976 G>A (rs6046) генаF7;
- 103 G>T (rs5985) генаF13A1;
- −455 G>A (rs1800790) генаFGB;
- 807 C>T (rs1126643) генаITGA2;
- 1565 T>C (rs5918) генаITGB3;
- −675 5G>4G (rs1799768) генаSERPINE1 (PAI1);
- 677 C>T (rs1801133) и 1298A>C (rs1801131) генаMTHFR;
- 2756 A>G (rs1805087) генаMTR;
- 66 A>G (rs1801394) генаMTRR.
Степень различия по частоте аллелей между группами оценивали путем расчета критерия углового преобразования Фишера (φ). Статистически значимыми показателями считали значения р < 0,05. Для определения связи ПНБ с наличием альтернативных аллелей (SNP) генов системы гемостаза и фолат-метионинового цикла применяли отношение шансов (ОШ) с 95 % доверительным интервалом (ДИ).
Межгенные взаимодействия проанализированы методом сокращения многофакторной размерности (Multifactor Dimensionality Reduction) в среде открытой программы MDR 3.0.2.
РЕЗУЛЬТАТЫ
По возрасту, началу менархе и сроку проживания в ХМАО – Югре группы статистически значимо не различались.
При анализе данных молекулярно-генетического тестирования 12 SNP генов системы гемостаза и фолат-метионинового цикла выявлена ассоциация вариантов 1565C (rs5918) гена интегрин бета-3 (ITGB3) и 66G (rs1801394) гена метионин-синтаза-редуктазы (MTRR) c развитием ПНБ (таблица). Аллельная частота встречаемости этих двух вариантов составила 29,1 и 77,7 % в основной группе против 12,0 и 49,0 % в группе контроля соответственно (р < 0,01). Известно, что аллель 1565C гена ITGB3 повышает предрасположенность к преждевременному развитию острого коронарного синдрома и риск инсульта у молодых женщин европеоидной расы [19]. Аллель 66G гена MTRR, ответственного за активность ферментов метионинсинтаз-редуктазы и метионинсинтазы, фенотипически может проявляться развитием гипергомоцистеинемии и тромботических нарушений [20, 21].
Таблица. Частота изучаемых однонуклеотидных полиморфизмов генов-маркеров системы гемостаза и фолат-метионинового цикла у женщин с привычным невынашиванием беременности и условно здоровых беременных
Table. Frequency of the single nucleotide polymorphisms in the marker genes of the hemostasis system and the folate-methionine cycle in women with recurrent pregnancy loss and in apparently healthy pregnant women
Аллель | Основная группа (n = 206), n (%) | Контрольная группа (n = 200), n (%) | Критерий углового преобразования Фишера (φ), статистическая значимость (р) | Отношение шансов (95 % доверительный интервал |
Полиморфизм 20210 G>А гена F2 | ||||
G/G | 205 (99,52) | 200 (100) | φ = 1,405 р > 0,05 | – |
G/A | 0 (0,00) | 0 (0,00) | ||
A/A | 1 (0,48) | 0 (0,00) | ||
Полиморфизм 1691 G>A (мутация Leiden) гена F5 | ||||
G/G | 200 (97,09) | 200 (100) | φ = 3,455 р < 0,01 | – |
G/A | 6 (2,91) | 0 (0,00) | ||
A/A | 0 (0,00) | 0 (0,00) | ||
Полиморфизм 10976 G>A гена F7 | ||||
G/G | 168 (81,55) | 128 (64,00) | φ = 3,916 р < 0,01 | 0,408 (0,258–0,643) |
G/A | 35 (16,99) | 51 (25,50) | ||
A/A | 3 (1,46) | 20 (10,50) | ||
Полиморфизм 103 G>T гена F13A1 | ||||
G/G | 111 (53,88) | 110 (55,00) | φ = 1,245 р > 0,05 | 1,046 (0,708–1,546) |
G/T | 80 (38,84) | 76 (38,00) | ||
T/T | 15 (7,28) | 14 (17,00) | ||
Полиморфизм −455 G>A гена FGB | ||||
G/G | 114 (55,34) | 118 (59,00) | φ = 0,745 р > 0,05 | 1,161 (0,784–1,721) |
G/A | 75 (36,41) | 82 (41,00) | ||
A/A | 17 (8,25) | 0 (0,00) | ||
Полиморфизм 807 C>T гена ITGA2 | ||||
С/C | 75 (36,41) | 87 (43,50) | φ = 1,562 р > 0,05 | 1,345 (0,903–2,003) |
C/T | 98 (47,57) | 82 (41,00) | ||
T/T | 33 (16,02) | 31 (15,50) | ||
Полиморфизм 1565 T>C гена ITGB3 | ||||
T/T | 146 (70,87) | 180 (90,00) | φ = 4,358 р < 0,01 | 3,014 (1,789–5,078) |
T/C | 50 (24,27) | 20 (10,00) | ||
C/C | 10 (4,85) | 0 (0,00) | ||
Полиморфизм −675 5G>4G гена SERPINE1 (PAI1) | ||||
5G/5G | 31 (15,05) | 36 (18,00) | φ = 0,801 р > 0,05 | 1,239 (0,733–2,096) |
5G/4G | 107 (51,94) | 97 (48,50) | ||
4G/4G | 68 (33,01) | 67 (33,50) | ||
Полиморфизм 677 C>T гена MTHFR | ||||
C/C | 110 (53,40) | 120 (60,00) | φ = 1,343 р > 0,05 | 1,309 (0,883–1,941) |
C/T | 85 (41,26) | 74 (37,00) | ||
T/T | 11 (5,34) | 6 (3,00) | ||
Полиморфизм 1298 A>C гена MTHFR | ||||
A/A | 90 (43,69) | 100 (50,00) | φ = 1,577 р > 0,05 | 1,289 (0,872–1,905) |
A/C | 88 (42,72) | 85 (42,50) | ||
C/C | 28 (13,59) | 15 (7,50) | ||
Полиморфизм 66 A>G гена MTRR | ||||
A/A | 46 (22,33) | 102 (51,00) | φ = 6,109 р < 0,01 | 3,620 (2,356–5,562) |
A/G | 98 (47,57) | 61 (30,50) | ||
G/G | 62 (30,10) | 37 (18,50) | ||
Полиморфизм 2756 A>G гена MTR | ||||
A/A | 112 (54,37) | 107 (53,50) | φ = 0,175 р > 0,05 | 0,966 (0,654–1,427) |
A/G | 80 (38,84) | 67 (33,50) | ||
G/G | 14 (6,80) | 26 (13,00) | ||
Статистически значимые различия по частоте носительства вариантных аллелей SNP других генов системы гемостаза и фолат-метионинового цикла между исследуемыми группами не обнаружены.
Сочетанное носительство вариантов 1565C гена ITGB3 и 66G гена MTRR в группе с ПНБ диагностировали статистически значимо чаще, чем в контрольной группе. Оно составило 47 (22,8 %) против 12 (6,0 %) случаев (φ = 5,047; р < 0,01; ОШ 3,631; 95 % ДИ 2,374–9,034).
Сформирована трехлокусная модель совместного влияния альтернативных аллельных вариантов генов системы гемостаза и фолат-метионинового цикла на развитие ПНБ в ранние сроки гестации, включающая 10976 G>А (rs6046) гена F7, −455 G>A (rs1800790) гена FGB и 1565 T>C (rs5918) гена ITGB3. Оперативные характеристики модели: воспроизводимость — 8/10, чувствительность — 65,6 %, специфичность — 68,8 % (χ² = 15,7415; p < 0,0001; ОШ 3,341; 95 % ДИ 1,824–6,118).
В группе контроля статистически значимо чаще встречался wild-type вариант SNP 10976G (rs6046) гена F7 (таблица). Этот ген кодирует витамин К-зависимый фактор VII — гликопротеид, играющий ключевую роль в свертывании крови за счет активации фактора свертывания X. Концентрация фактора VII во время беременности в норме повышается, а также зависит от внешнесредовых факторов и высокого уровня триглицеридов. Курение, ожирение и сахарный диабет могут ее увеличивать. Наличие гомозиготного по альтернативному аллелю варианта GG ассоциируют с повышенными сосудистыми рисками и тромбообразованием, что может усугубляться физиологическим повышением активности фактора VII во время гестации. При этом варианты GA и AA можно рассматривать как протективные, снижающие риски неблагоприятного течения беременности в отсутствии других факторов риска тромбозов.
ОБСУЖДЕНИЕ
Здоровье матери и ребенка, а также уровень рождаемости являются одними из ведущих показателей качества оказания медицинской помощи в стране, поэтому вопросы вынашивания беременности актуальны.
ПНБ является частым акушерским осложнением, включающим нарушения свертывания крови, аутоиммунные дефекты, эндокринные нарушения и дефекты эндометрия [22, 23]. По данным различных исследований, у 15 % женщин в репродуктивном возрасте встречается один выкидыш, а почти у 5 % — два выкидыша и более [24, 25]. Точная этиология ПНБ остается в значительной степени неизвестной. В последние десятилетия отечественные и зарубежные ученые выявили высокое значение тромбозов сосудов маточно-плацентарной системы в развитии патологии, связанной с беременностью, в том числе потери беременности [26, 27].
При физиологическом течении беременности с целью адаптации организма матери и нормального функционирования системы мать – плацента – плод на уровне гемостаза происходит повышение всех факторов свертывания до 200 % (кроме фактора XIII), снижается активность естественных ингибиторов свертывания (антитромбина III, протеина С), угнетается активность фибринолиза, увеличиваются адгезивно-агрегационные свойства тромбоцитов [23, 26, 27]. При наличии врожденных тромбофилий эти процессы нарушаются, что может привести к потере беременности, внутриутробной гипоксии, а также недостаточному росту плода и его антенатальной гибели [23].
Ряд недавних исследований были сосредоточены на поиске связи между генетическими вариантами тромбофилий, метаболической циркуляцией фолиевой кислоты, метионина и ПНБ [10, 28, 29].
Ген ITGB3 кодирует белок интегрин бета-3 — мембранный гликопротеин, известный как тромбоцитарный гликопротеин IIIа (GPIIIa), образующий комплекс с GPIIb на мембране тромбоцитов. Этот комплекс играет основную роль в регуляции адгезии и агрегации тромбоцитов во время гемостаза. При активации тромбоцитов агонистом инициируется процесс передачи сигналов, приводящий к конформационным изменениям внутри GPIIb/IIIa, что увеличивает сродство рецептора к его первичному лиганду — фибриногену. Связанный фибриноген затем действует как «мостик», облегчая взаимодействие соседних тромбоцитов. После связывания фибриногена комплекс GPIIb/IIIa претерпевает дальнейшие изменения, запуская передачу сигнала от рецептора внутрь тромбоцитов, что в конечном итоге приводит к ускорению процесса агрегации. Качественные или количественные аномалии в GPIIb/IIIa приводят к патологическому тромбообразованию и снижению воздействия антиагрегантов. Авторы нескольких зарубежных исследований продемонстрировали ассоциацию SNP 1565 T>C (rs5918) гена ITGB3 с развитием невынашивания беременности [30–32]. При носительстве альтернативного варианта С в GPIIIa происходит замена аминокислот (лейцина на пролин) в позиции 59, повышающая склонность тромбоцитов к агрегации, что может стать причиной увеличения риска тромбообразования и привести к прерыванию беременности. Эта ассоциация является биологически правдоподобной, поскольку для успешного исхода беременности необходима эффективная маточно-плацентарная сосудистая система, которая может быть нарушена вследствие тромбоза в межворсинчатом пространстве и спиральных артериях, а также из-за неадекватной плацентарной перфузии. Частота встречаемости данного полиморфного варианта гена ITGB3 в популяции составляет от 16 до 25 %.
Ген MTRR кодирует 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеинметилтрансферазу редуктазу (MTRR) — фермент, взаимодействующий с метионинсинтазой для непрерывного производства незаменимой аминокислоты — метионина. Недавно проведенное в Китае исследование по изучению ассоциации полиморфизмов генов фолат-метионинового обмена с ПНБ показало, что альтернативный аллель G (rs1801394) связан с более высокой восприимчивостью к ПНБ, что, видимо, связано с возникновением гипергомоцистеинемии [28]. MTRR представляет собой фермент, активизирующий метионинсинтазу, играющую важную роль в фолатном цикле. Более того, MTRR также имеет решающее значение для использования метильных групп, что вызывает необходимость метилирования ДНК и гистонов из фолатного цикла [29, 33]. Нарушения функции этого жизненно важного фермента в метаболизме фолиевой кислоты приводят к выраженным эпигенетическим изменениям многих генов. Несмотря на то что в нескольких исследованиях изучена взаимосвязь между вариантом c.66 A>G гена MTRR и ПНБ, результаты достаточно противоречивы.
Комбинация SNP 10976 G>А (rs6046) гена F7, −455 G>A (rs1800790) гена FGB и 1565 T>C (rs5918) гена ITGB3 также может приводить к ПНБ вследствие нарушения фибринолиза и тромбообразования. Ген FGB кодирует β цепь фибриногена, вырабатываемую в печени. Фибриноген играет ключевую роль в первичном гемостазе, во время которого происходят поверхностные взаимодействия между фибриногеном и рецептором GPIIb/IIIa тромбоцитов [34]. Этим взаимодействиям способствует высвобождение внутриклеточного троса GPIIb/IIIa, возможно, путем высвобождения из цитоскелетных актиновых компонентов (так называемой передачи сигналов наизнанку), что позволяет внеклеточным доменам рецепторного комплекса GPIIb/IIIa подвергаться воздействию множественных сайтов связывания для фибриногена и фактора фон Виллебранда. В свою очередь, это событие запускает агрегацию тромбоцитов путем соединения рецепторов GPIIb/IIIa соседних активированных тромбоцитов. Связывание лигандов и кластеризация GPIIb/IIIa впоследствии активируют внешнюю сигнализацию, инициирующую и усиливающую различные клеточные тромбоцитарные процессы: распространение и консолидацию тромба, а также ретракцию сгустка [35]. Мутации в гене FGB представляют интерес, поскольку цепь β считается фактором, ограничивающим скорость в печеночной продукции гексамера фибриногена и, следовательно, может привести к количественным изменениям фибриногена из-за нарушения его секреции. Возможно, это подмножество мутаций способно нарушать образование гексамеров, частично избегающих деградации после контроля качества в эндоплазматическом ретикулуме, и может быть обнаружено в циркуляции, хотя и на низких уровнях. В этих случаях даже низкие уровни мутированного фибриногена могут способствовать гиперкоагуляционному состоянию, влияя на свойства сгустка фибрина, такие как фибринолиз [36]. Сочетанное носительство SNP генов, отвечающих за систему гемостаза, может воздействовать на агрегацию тромбоцитов и формирование фибринового сгустка, а также способствует гиперкоагуляционным состояниям, нарушающим течение беременности.
Частота носительства альтернативных вариантов SNP других генов, отвечающих за гемостаз и фолат-метиониновый цикл, таких как 20210 G>А (rs1799963) гена F2, 1691 G>A (мутация Leiden, rs6025) гена F5, 103 G>T (rs5985) гена F13A1, 807 C>T (rs1126643) гена ITGA2, −675 5G>4G (rs1799768) гена SERPINE1 (PAI1), 677 C>T (rs1801133) и 1298 A>C (rs1801131) гена MTHFR, а также 2756 A>G (rs1805087) гена MTR, не показала статистически значимых различий между группой с ПНБ и группой условно здоровых пациенток.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Исследование позволяет подтвердить возможность использования в качестве предикторов развития ПНБ для женской популяции, постоянно проживающей в ХМАО – Югре, гетерозиготный или гомозиготный статус альтернативных вариантов SNP 1565С (rs5918) гена ITGB3, 66G (rs1801394) гена MTRR, и наличие комбинации альтернативных вариантов SNP, включающей 10976А (rs6046) гена F7, −455A (rs1800790) гена FGB и 1565C (rs5918) гена ITGB3. При небольшом размере выборки в настоящем исследовании полученные результаты статистически значимы. С учетом существующих противоречивых результатов генотипирования при поиске генетических причин ПНБ в различных этносах и незначительного количества опубликованных исследований, посвященных изучению вклада SNP гена ITGB3 в патогенезе ПНБ, необходимо изучение данной темы на более крупной региональной выборке.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке Фонда научно-технологического развития Югры в рамках научного проекта № 2022-05-04.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Вклад авторов. Л.Д. Белоцерковцева, Л.В. Коваленко, И.И. Мордовина, М.Ю. Донников — концепция и дизайн исследования, редактирование; И.И. Мордовина, А.Э. Бабаева — сбор и обработка материала, статистическая обработка данных; Л.Д. Белоцерковцева, Л.В. Коваленко, И.И. Мордовина, М.Ю. Донников, А.Э. Бабаева — написание текста.
Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, пpoчли и одобрили финальную версию перед публикацией.
Этическое утверждение. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом БУ ВО «Сургутский государственный университет» (протокол № 5 от 16.05.2022).
ADDITIONAL INFORMATION
Funding. The research was carried out with the financial support of the Foundation for Scientific and Technological Development of Ugra in the framework of scientific project No. 2022-05-04.
Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.
Author contributions. L.D. Belotserkovtseva, L.V. Kovalenko, I.I. Mordovina, M.Yu. Donnikov — the concept and design of the study, editing; I.I. Mordovina, A.E. Babaeva — collection and processing of material, statistical data processing; L.D. Belotserkovtseva, L.V. Kovalenko, I.I. Mordovina, M.Yu. Donnikov, A.E. Babaeva — writing of the text.
All authors made a significant contribution to the study and preparation of the article, read and approved the final version before its publication.
Ethics approval. This study was approved by the local Ethics Committee of the Surgut State University (protocol No. 5 dated May 16, 2022).
Об авторах
Лариса Дмитриевна Белоцерковцева
Сургутский государственный университет; Сургутский окружной клинический центр охраны материнства и детства
Email: info@surgut-kpc.ru
ORCID iD: 0000-0001-6995-4863
Scopus Author ID: 37007307200
д-р мед. наук, профессор, заслуженный врач РФ
Россия, Сургут; СургутЛюдмила Васильевна Коваленко
Сургутский государственный университет
Email: kovalenko_lv@surgu.ru
ORCID iD: 0000-0002-0918-7129
Scopus Author ID: 7103412682
д-р мед. наук, профессор
Россия, СургутИнна Игоревна Мордовина
Сургутский государственный университет
Автор, ответственный за переписку.
Email: mordovina_ii@surgu.ru
ORCID iD: 0000-0003-4415-7897
канд. мед. наук, доцент
Россия, СургутМаксим Юрьевич Донников
Сургутский государственный университет
Email: donnikov_myu@surgu.ru
ORCID iD: 0000-0003-0120-4163
канд. мед. наук
Россия, СургутАйсель Эльвиновна Бабаева
Сургутский государственный университет
Email: babaeva_ae@edu.surgu.ru
студент Медицинского института
Россия, СургутСписок литературы
- Dimitriadis E., Menkhorst E., Saito S., et al. Recurrent pregnancy loss // Nat. Rev. Dis. Primers. 2020. Vol.6. No. 1. P. 98. doi: 10.1038/s41572-020-00228-z
- Downes K., Megy K., Duarte D., et al. Diagnostic high-throughput sequencing of 2396 patients with bleeding, thrombotic, and platelet disorders // Blood. 2019. Vol. 134. No. 23. P. 2082–2091. doi: 10.1182/blood.2018891192
- Udumudi A., Lava C. Genetic markers for inherited thrombophilia related pregnancy loss and implantation failure in Indian population — implications for diagnosis and clinical management // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2022. Vol. 35. No. 25. P. 9406–9414. doi: 10.1080/14767058.2022.2038560
- Bespalova O., Bakleicheva M., Ivashchenko T., et al. Expression of HLA-G and KIR2DL4 receptor in chorionic villous in missed abortion // Gynecol. Endocrinol. 2020. Vol. 36 (suppl.). P. 43–47. doi: 10.1080/09513590.2020.1816716
- van Dijk M.M., Kolte A.M., Limpens J., et al. Recurrent pregnancy loss: diagnostic workup after two or three pregnancy losses? A systematic review of the literature and meta-analysis // Hum. Reprod. Update. 2020. Vol. 26. No. 3. P. 356–367. doi: 10.1093/humupd/dmz048
- Davenport W.B., Kutteh W.H. Inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: a review of screening patterns and recommendations // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2014. Vol. 41. No. 1. P. 133–144. doi: 10.1016/j.ogc.2013.10.005
- Eslami M.M., Khalili M., Soufizomorrod M., et al. Factor V Leiden 1691G > A mutation and the risk of recurrent pregnancy loss (RPL): systematic review and meta-analysis // Thromb. J. 2020. Vol. 18. P. 11. doi: 10.1186/s12959-020-00224-z
- Andreeva T., Komsa-Penkova R., Langari A., et al. Morphometric and nanomechanical features of platelets from women with early pregnancy loss provide new evidence of the impact of inherited thrombophilia // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22. No. 15. doi: 10.3390/ijms22157778
- Zhao X., Zhao Y., Ping Y., et al. Association between gene polymorphism of folate metabolism and recurrent spontaneous abortion in Asia: a meta-analysis // Medicine (Baltimore). 2020. Vol. 99. No. 40. doi: 10.1097/MD.0000000000021962
- Talwar S., Prasad S., Kaur L., et al. MTR, MTRR and CBS gene polymorphisms in recurrent miscarriages: a case control study from North India // J. Hum. Reprod. Sci. 2022. Vol. 15. No. 2. P. 191–196. doi: 10.4103/jhrs.jhrs_186_21
- Jivraj S., Rai R., Underwood J., et al. Genetic thrombophilic mutations among couples with recurrent miscarriage // Hum. Reprod. 2006. Vol. 21. P. 1161–1165. doi: 10.1093/humrep/dei466
- Deng Y-J., Liu S-J., Zhao M. Research trends and hotspots of recurrent pregnancy loss with thrombophilia: a bibliometric analysis // BMC Pregnancy Childbirth. 2022. Vol. 22. No. 1. P. 944. doi: 10.1186/s12884-022-05210-z
- Rey E., Kahn S.R., David M., Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis // Lancet. 2003. Vol. 361. P. 901–908. doi: 10.1016/s0140-6736(03)12771-7
- Colucci G., Tsakiris D.A. Thrombophilia screening revisited: an issue of personalized medicine // Review J. Thromb. Thrombolysis. 2020. Vol. 49. No. 4. P. 618–629. doi: 10.1007/s11239-020-02090-y
- Barut M.U., Bozhkurt M., Kahraman M., et al. Thrombophilia and recurrent pregnancy loss: the enigma continues // Med. Sci. Monit. 2018. Vol. 24. P. 4288–4294. doi: 10.12659/MSM.908832
- Ahangari N., Doosti M., Mousavifar N., et al. Hereditary thrombophilia genetic variants in recurrent pregnancy loss // Arch. Gynecol. Obstet. 2019. Vol. 300. No. 3. P. 777–782. doi: 10.1007/s00404-019-05224-7
- Turki R.F., Assidi M., Banni H.A., et al. Associations of recurrent miscarriages with chromosomal abnormalities, thrombophilia allelic polymorphisms and/or consanguinity in Saudi Arabia // BMC Med. Genet. 2016. Vol. 17(suppl. 1). P. 69. doi: 10.1186/s12881-016-0331-1
- Joksic I., Mikovic Z., Filimonovic D., et al. Combined presence of coagulation factor XIII V34L and plasminogen activator inhibitor 1 4G/5G gene polymorphisms significantly contribute to recurrent pregnancy loss in Serbian population // J. Med. Biochem. 2020. Vol. 39. No. 2. P. 199–207. doi: 10.2478/jomb-2019-0028
- Khidri F.F., Waryah Y.M., Ali F.K., et al. MTHFR and F5 genetic variations have association with preeclampsia in Pakistani patients: a case control study // BMC Med. Genet. 2019. Vol. 20. No. 1. P. 163. doi: 10.1186/s12881-019-0905-9
- Zhang L., Fu H., Wei T., et al. MTHFR gene polymorphism and homocysteine levels in spontaneous abortion of pregnant women // Am. J. Transl. Res. 2021. Vol. 13. No. 6. P. 7083–7088.
- Li W-X., Cheng F., Zhang A-J., et al. Folate deficiency and gene polymorphisms of MTHFR, MTR and MTRR elevate the hyperhomocysteinemia risk // Clin. Lab. 2017. Vol. 63. No. 3. P. 523–533. doi: 10.7754/Clin.Lab.2016.160917
- Беспалова О.Н., Жернакова Т.С. Опыт применения препарата Интралипид при ранних репродуктивных потерях // Акушерство и гинекология. 2021. № 11. С. 194–201. doi: 10.18565/aig.2021.11.194-201
- Макацария А.Д. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии (синдром потери плода, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, тромбозы и тромбоэмболии). Руководство для врачей. Москва: Триада-Х, 2011.
- Carter A.M., Catto A.J., Bamford J.M., et al. Platelet GP IIIaPlA and GP Ib variable number tandem repeat polymorphisms and markers of platelet activation in acute stroke // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1998. Vol. 18. No. 7. P. 1124–1131. doi: 10.1161/01.atv.18.7.1124
- Larsen E.C., Christiansen O.B., Kolte A.M., et al. New insights into mechanisms behind miscarriage // BMC Med. 2013. Vol. 11. P. 154. doi: 10.1186/1741-7015-11-154
- Бицадзе В.О., Самбурова Н.В., Макацария Н.А., и др. Фолатный дефицит в акушерстве и проблема его коррекции // Акушерство, гинекология и репродукция. 2016. Т. 10. № 1. С. 38–48. doi: 10.17749/2313-7347.2015.10.1.038-048
- Белоцерковцева Л.Д., Исаев Т.И., Коваленко Л.В. Наследственные тромбофилии при осложненном течении и неблагоприятных исходах беременности // Вестник СурГУ. Медицина. 2019. Т. 42. № 4. C.67–70. doi: 10.34822/2304-9448-2019-4-66-73
- Zhang Y., Zhan W., Du Q., et al. Variants c.677 C>T, c.1298A>C in MTHFR, and c.66A>G in MTRR affect the occurrence of recurrent pregnancy loss in chinese women // Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2020. Vol. 24. No. 11. P. 717–722. doi: 10.1089/gtmb.2020.0106
- Буштырева И.О., Кузнецова Н.Б., Пелогеина Е.И. Роль генетических полиморфизмов, ассоциированных с нарушением фолатного цикла и риском развития тромбофилии в генезе ретрохориальной гематомы в I триместре беременности // Современные технологии в медицине. 2015. Т. 7. № 3. С. 84–89. doi: 10.17691/stm2015.7.3.12
- Abu-Heija A. Thrombophilia and recurrent pregnancy loss: is heparin still the drug of choice? // Sultan Qaboos Univ. Med. J. 2014. Vol. 14. No. 1. P. e26–e36. doi: 10.12816/0003333
- Ruzzi L., Ciarafoni I., Silvestri L., et al. Association of PLA2 polymorphism of the ITGB3 gene with early fetal loss // Fertil. Steril. 2005. Vol. 83. No. 2. P. 511–512. doi: 10.1016/j.fertnstert.2004.10.024
- Ivanov P., Komsa-Penkova R., Ivanov I., et al. High risk of recurrent spontaneous abortion during second trimester in women carriers of polymorphism A2 in platelet glycoprotein IIb/IIIa // Akush. Ginekol. (Sofia). 2008. Vol. 47. No. 4. P. 3–9. doi: 10.1097/mbc.0b013e32832545f3
- Kasak L., Rull K., Sõber S., et al. Copy number variation profile in the placental and parental genomes of recurrent pregnancy loss families // Sci. Rep. 2017. Vol. 7. doi: 10.1038/srep45327
- Joo S.J. Mechanisms of platelet activation and integrin αIIβ3 // Korean Circ. J. 2012. Vol. 42. No. 5. P. 295–301. doi: 10.4070/kcj.2012.42.5.295
- Zafar H., Shang Y., Li J., et al. αIIbβ3 binding to a fibrinogen fragment lacking the γ-chain dodecapeptide is activation dependent and EDTA inducible // Blood Adv. 2017. Vol. 1. No. 7. P. 417–428. doi: 10.1182/bloodadvances.2017004689
- Korte W., Poon M.C., Iorio A., et al. Thrombosis in inherited fibrinogen disorders // Transfus. Med. Hemother. 2017. Vol. 44. No. 2. P. 70–76. doi: 10.1159/000452864
Дополнительные файлы
