Биомеханизмы ремоделирования шейки матки и современные подходы к оценке степени ее зрелости

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Характеристики шейки матки (ШМ) у небеременных женщин варьируют в зависимости от конституциональных особенностей, возраста, паритета родов [1]. При беременности ШМ претерпевает изменения: в отличие от плотной ШМ на ранних сроках, зрелая ШМ становится тонкой и легко растяжимой. Эта модификация консистенции ткани связана с гистологическими изменениями как внеклеточного матрикса, так и непосредственно самого клеточного состава. Изменения ШМ по типу размягчения впервые были описаны А. Хегаром в 1895 г. Основными компонентами субэпительной стромы ШМ являются фибриллярные белки и клеточные элементы: фибробласты, лимфоциты, гистиоциты. Внеклеточный матрикс преимущественно состоит из полисахаридов, белков, мукопротеидов, а также молекул воды и электролитов [2].

Во время беременности происходит частичная реорганизация структур ШМ и пролиферация эндоцервикальных эпителиальных клеток, благодаря чему эндоцервикальные железы к концу беременности занимают около 50 % всей массы ШМ. Эпителиальные клетки синтезируют дефензины, слизь, интерлейкин-6 и -8, ферменты (влияющие на биосинтез простагландинов), ингибиторы протеаз. Постепенное уменьшение площади цервикальных желез после 31-й недели беременности коррелирует с прогрессирующим размягчением ШМ [2].

ФАЗЫ СОЗРЕВАНИЯ ШЕЙКИ МАТКИ

В период беременности шейка матки претерпевает значительные структурные изменения, которые R. Word и соавт. (2007) [3] условно разделили на четыре фазы: размягчение, созревание, раскрытие и восстановление. Четких границ между фазами нет, и они могут протекать как синхронно, так и метахронно [4] (рис. 1).

 

Рис. 1. Изменения в шейке матки во время беременности [3] (перевод А.В. Мохначева, О.Н. Беспаловой)

Fig. 1. Changes in the cervix during pregnancy [3] (transl. by A.V. Mokhnachyov and O.N. Bespalova)

 

Фаза размягчения

Размягчение (фаза 1) — это наиболее длительная фаза, характеризующаяся изменением биомеханических свойств ШМ с прогрессирующим снижением жесткости ткани без потери ее прочности. Фаза начинается с первого месяца гестации под трофическим влиянием различных гормонов (преимущественно прогестерона) и стероидов яичников [5].

ШМ становится более податливой, и в то же время снижается ее прочность за счет реорганизации коллагена (I типа — на 70 % и III типа — на 30 %), усиления васкуляризации, отека, гипертрофии стромы и гиперплазии шеечных желез, снижения матрицеллюлярных белков. Коллаген — это наиболее распространенный белковый компонент ШМ, а фибриллярный коллаген — основной структурный белок, влияющий на ее растяжимость. Некоторые исследования показывают, что концентрация коллагена в ШМ прогрессирует с увеличением возраста пациентки, а его плотность коррелирует с паритетом родов [6]. На изменения в структуре коллагена влияет состав гликозаминогликанов внутриклеточного матрикса. Общее содержание гликозаминогликанов в ШМ увеличивается с прогрессированием беременности и сопровождается резким изменением состава [7]. Гликозаминогликаны включают несульфатированные гликозаминогликаны, гиалуроновую кислоту, а также белки, содержащие сульфатированные цепи гликозаминогликанов (дерматансульфат, хондроитинсульфат и гепаринсульфат) и протеогликаны (версикан, декорин, бигликан, фибромодулин и аспорин) [8].

Эластин кодируется геном ELN (геном эластина человека), синтезируется фибробластами с образованием предшественника — тропоэластина [9], и выполняет важные функции в органах, подверженных постоянному растяжению и сжатию. В процессе ремоделирования эластин может претерпевать деградацию с участием эластаз полиморфноядерных лейкоцитов, а также эндопептидаз с образованием аминокислот и путей миграции клеток [10]. В ходе исследования D. Rotten et al. (1988) в биопсийном материале ШМ беременных женщин выявлены снижение содержания эластина в тканях ШМ, а также постоянная дезорганизация и диссоциация его структур по мере прогрессирования беременности [11].

В раннем периоде размягчения количество зрелых перекрестно сшитых коллагеновых белков уменьшается и заменяется незрелыми коллагеновыми фибриллами, что способствует повышению податливости тканей. Ранние изменения прочности во время фазы размягчения частично являются результатом изменений количества и типа поперечных связей коллагена и ассоциированы со снижением экспрессии двух матрицеллюлярных белков — тромбоспондина 2 и тенасцина С [12]. Повышенная экспрессия водных каналов (аквапоринов) приводит к гидратации ткани, что вызывает диспергирование коллагеновых волокон и повышает их чувствительность к эндогенным протеазам [13].

Исследования экспрессии генов выявили потенциально важную роль эпителия ШМ в поддержании иммуномукозального барьера во время ее размягчения и созревания. Отмечено увеличение уровней защитных барьерных белков: фактора трилистника 1 (TFF1) и ингибитора сериновой протеазы Kazal типа 5 (SPINK5), препятствующих проникновению инфекции. Снижение или отсутствие выраженности этих защитных элементов может способствовать предрасположенности к преждевременным родам, опосредованным инфекцией [14, 15] (рис. 2).

 

Рис. 2. Изменения в строме и эпителии шейки матки мыши в процессе ремоделирования [14]: a — изменения в строме на 6-й и 18-й дни: этап дезорганизации внеклеточного матрикса (трансмиссионная электронная микроскопия поперечного сечения коллагеновых фибрилл, увеличение ×20 500); b — изменения в эпителии на 6-й и 18-й дни: повышенная экспрессия белков. TFF1 — фактор трилистника 1; SPINK5 — ингибитор сериновой протеазы Kazal типа 5; SRD5a1 — 5-альфа-редуктаза 1; HAS2 — гилауронансинтаза 2; S — строма; E — эпителий; Os — зев шейки матки; M — слизистые включения

Fig. 2. Changes in the mouse cervical stroma and epithelia during the remodeling process [14]: a, сhanges in the stroma on the 6th and 18th day: the stage of disorganization of the extracellular matrix (transmission electron microscopy of a cross section of mouse cervical collagen fibrils, zoom ×20,500); b, сhanges in the epithelium on the 6th and 18th day: the increased expression of proteins. TFF1 — trefoil factor 1; SPINK5 — serine protease inhibitor Kazal type 5; SRD5a1 — steroid 5 alpha reductase type1; HAS2 — hyaluronan synthase 2; S — stroma; E — epithelium; Os — cervical opening; M — mucus

 

Экспрессия гена Pcp4, кодирующего клеточный белок Пуркинье 4 (специфический для нейронов регуляторный белок кальмодулина, ингибирующий апоптоз), снижается по мере прогрессирования ремоделирования [2]. Кроме того, в эпителии вырабатываются ферменты, активность которых повышается во время созревания ШМ, такие как HAS2 (гилауронансинтаза 2) и SRD5a1 (5-альфа редуктаза 1). SRD5a1 участвует в локальном метаболизме прогестерона в ШМ. При инактивации этого фермента в ШМ накапливается неметаболизированный прогестерон, препятствующий инициации ее созревания [16].

Участие стероидных гормонов. У большинства видов млекопитающих стероидные гормоны, эстроген и прогестерон, оказывают минимальное влияние на созревание ШМ в отсутствие пептидного гормона релаксина. Прогестерон без релаксина или эстрогена не влияет на рост и растяжимость ШМ. Гормональная регуляция, пожалуй, наиболее изученный аспект созревания ШМ. Тем не менее на животных моделях не до конца воссоздана человеческая гормональная регуляция. Так, эффект прогестерона уменьшается пропорционально степени зрелости ШМ. У мышей это происходит в результате уменьшения синтеза прогестерона в яичниках, а также увеличения метаболизма прогестерона в ШМ из-за повышенной экспрессии SRD5a1. В случае ингибирования активности SRD5a1 выявлен локальный метаболизм стероидных гормонов в ШМ [14, 17].

Повышенная экспрессия 17β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 в эпителии ШМ поддерживает повышенный уровень прогестерона при сниженной концентрации эстрадиола. Во время созревания и раскрытия ШМ экспрессия этого фермента подавляется, что способствует увеличению синтеза эстрадиола и ослаблению действия прогестерона. Кроме того, сохраняющаяся активность редуктивной 20α-гидроксистероиддегидрогеназы (альдо-кеторедуктазы 1C1) способствует дальнейшей потере функции локального прогестерона [18].

Таким образом, уровни циркулирующих в крови стероидных гормонов не всегда отражают локальную концентрацию стероидов в микроокружении ШМ, как это было описано в экспериментальной модели мышей с отсутствием экспрессии SRD5a1. Хотя пути созревания ШМ разлинчны у человека и мыши, локальный метаболизм стероидных гормонов является общим механизмом для реализации процесса ремоделировнаия [14]. Необходимы дальнейшие исследования локальной гормональной активности как на животных, так и на человеческих моделях.

Фаза созревания

Быстротечная фаза 2 начинается до развития регулярной маточной активности за несколько недель/дней до родов. Характеризуется максимальной потерей прочности на растяжение. Переход к этой фазе опосредуется гормональным воздействием: снижением синтеза и усилением метаболизма прогестерона в ШМ и усилением синтеза эстрадиола и релаксина [14]. Исследование генов сборки коллагена [17] показывает продолжение процессов, начатых в фазе размягчения. К ним относятся повышение синтеза протеогликанов, разрушающих матрикс, таких как гиалуронан и декорин, а также васкуляризация, увеличение содержания гиалуроновой кислоты, разрыхление коллагеновой матрицы с повышенной растворимостью коллагена (деградацией поперечно сшитого коллагена), изменения в распределении воспалительных клеток (провоспалительных миелоидных и лимфоидных фенотипов, цитокинов, регуляторов хемотаксиса и клеток, способных индуцировать окислительные стрессоры), усиление роста и гидратации тканей ШМ [19, 20].

Повышенная экспрессия гиалуроновой синтазы 2 с последующим увеличением уровня гиалуроновой кислоты является отличительной чертой созревания и раскрытия ШМ [21]. Так, на моделях мышей молекулярная масса гиалуроновой кислоты ШМ преимущественно высокая до родов и низкая — сразу после родов. На первом этапе (во время созревания) большая молекулярная масса гиалуроновой кислоты и ее ассоциация с уровнем протеогликана версикана необходимы для повышения вязкости, упругости, растяжимости тканей, гидратации и дезорганизации коллагенового матрикса. Далее увеличиваются активность гиалуронидазы и количество дезинтегрина и металлопротеиназы с мотивами тромбоспондина 1 (ADAMTS1), что приводит к нарушению перекрестных связей и разрушению гиалуроновой кислоты. Так, повышенное расщепление на структуры меньшего размера может быть вторым шагом в необходимой для раскрытия ШМ потере ее прочности [14].

В экспериментальных исследованиях на животных моделях (крысах) показано увеличение пролиферации эпителия слизистой оболочки ШМ во второй половине беременности. В эпителии увеличивается количество вакуолей, секретирующих и содержащих муцин [22, 23]. Во время размягчения и созревания эпителий ШМ поддерживает баланс жидкости и барьер проницаемости за счет регулируемой экспрессии аквапоринов, белков щелевых соединений коннексинов 26 и 43, гиалуроновой синтазы 2, десмоглеинов и белков клаудина [13]. В фазу созревания, привлечение в строму макрофагов и нейтрофилов менее значимо, нежели в последующих [2, 14].

Таким образом, именно вариации изменений содержания протеогликанов и пропорций различных гликозаминогликанов (гиалуроновой кислоты, дерматансульфата, хондроитинсульфата и гепарансульфата) являются клиническим признаком созревания и раскрытия ШМ [24].

В экспериментальном исследовании М. Ruscheinsky и соавт. (2008) [25] предположили, что гиалуроновая кислота выполняет множественные клеточно-специфические функции в тканях ШМ: модуляцию структуры и целостности тканей, миграцию и дифференцировку эпителиальных клеток. Повышенная экспрессия гиалуроновой синтазы 2 и последующее увеличение гиалуроновой кислоты являются отличительными чертами созревания и раскрытия ШМ [21]. При этом протеогликаны, содержащие сульфатированные цепи гликозаминогликанов, модулируют размер фибрилл коллагена, расстояние между ними и доступ к протеазам [26].

В работе A. Dubickе и соавт. (2016) [27] с помощью проточной цитометрии выявлено увеличение количества макрофагов в биоптатах субэпителия и стромы ШМ на поздних сроках гестации. Это подтверждает концепцию о присутствии и вероятной активности макрофагов в процессе ремоделирования ШМ. Кроме того, увеличивается экспрессия макрофагами матриксных металлопротеиназ, участвующих в активации (CD147) и ремоделировании (CD169) клеточного матрикса, и снижается активность матриксных металлопротеиназ, связанных с адгезией (CD11bhigh) и миграцией (CD54). Исходя из этого некоторые авторы характеризируют нормальное созревание ШМ как стерильное воспалительное состояние, вызывающее ее ремоделирование, способствующее раскрытию [28]. Известно, что макрофаги могут синтезировать оксид азота и простагландины. Их ингибирование подавляет размягчение и созревание ШМ, в то время как стимуляция выработки оксида азота или применение простагландинов ускоряют ее ремоделирование и созревание как на животных моделях [29], так и на человеческих [30].

Изучая модели преждевременных родов, S.M. Yellon и соавт. (2020) [31] выдвинули гипотезу о том, что стромальные фибробласты объединяют локальные и системные факторы через паракринное (простагландины, в частности F2α, оксид азота, провоспалительные и связанные с фагоцитами цитокины, хемокины, связанные с гипоксией молекулы, васкулоэндотелиальные факторы роста и др.) влияние на рецепторы прогестерона и регулируют функции резидентных макрофагов, опосредующих изменения во внеклеточном матриксе стромы ШМ. Фибриллярный коллаген во внеклеточном матриксе стромы постепенно заменяется коллагеном с меньшими поперечными связями [5] (рис. 3).

 

Рис. 3. Схематическая модель преждевременных родов [5]: a — изменения в шейке матки при переходе с фазы размягчения к фазе созревания, характеризующиеся увеличением количества макрофагов; b — изменения в шейке матки при переходе с фазы созревания к фазе раскрытия под влиянием прогестерона и паракринных факторов (PGs, NO); c — воспалительные и другие факторы способны увеличивать риски преждевременных родов при влиянии на процессы ремоделирования. PGs — простагландины; NO — оксид азота

Fig. 3. Schema of preterm labor [5]: a, morphological structure changes in the cervix during the transition from the softening phase to the maturation phase, characterized by an increase in the number of macrophages; b, changes in the cervix in the transition from the phase of maturation to the phase of opening under the influence of progesterone and paracrine factors (PGs, NO); c, inflammatory and other factors are able to increase the risk of preterm birth when affecting the remodeling processes. PGs — prostaglandins; NO — nitric oxide

 

Програнулин — гликопротеид, участвующий в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировке. N. Akiba и соавт. (2022) отмечают повышение концентрации програнулина в сыворотке крови на поздних сроках беременности по сравнению с показателями в середине беременности и во время родов. Наиболее достоверно значимая корреляция обнаружена между концентрацией програнулина в цервикальной слизи и значением по шкале Бишопа в баллах перед началом родов [32].

Фаза раскрытия

Фаза 3 характеризуется полным раскрытием ШМ до таких размеров (10 см), чтобы обеспечить прохождение плода по родовым путям на всех сроках гестации. Учитывая короткую продолжительность фаз созревания и раскрытия, трудно идентифицировать процессы, различающие эти две параллельно протекающие фазы. Для фазы раскрытия характерна лейкоцитарная инфильтрация с высвобождением коллагеназ и протеаз во внеклеточный матрикс стромы ШМ. Это наиболее изученная фаза благодаря возможности взятия биопсийного матерала.

Согласно экспериментальной работе C.R. Mendelson (2009) [33] на мышах как срочные, так и преждевременные роды связаны с воспалительной реакцией. В случае преждевременных родов причиной повышения уровней воспалительных маркеров в амниотической жидкости и миграции воспалительных клеток является инфекционный агент [34]. Причина характерных изменений при срочных родах до сих пор не изучена.

Все больше данных свидетельствует о том, что при родах в условиях доношенной беременности механическое растяжение [35], вызванное растущим плодом, а также производимые им гормональные сигналы [36], способствуют выработке хемокинов, привлекающих макрофаги. Регуляция путей воспалительных реакций с высвобождением цитокинов и активацией факторов воспалительной транскрипции NF-κB и AP-1 также активируется растяжением миометрия. Так, активация фактора NF-κB способствует сократительной способности матки посредством прямой активации сократительных генов (например, циклооксигеназы 2, рецептора окситоцина и коннексина) [37] и невосприимчивости рецепторов прогестерона.

В экспериментальном исследовании E. Radnaa и соавт. (2021) с воссозданием модели искусственных экзосом, содержащих HMGB1 (амфотерин — ядерный негистоновый белок, играющий роль в воспалении, являясь цитоактивным медиатором, воздействующим на рецепторы RAGE и TLR4), подтверждает паракринную передачу сигналов экзосомами амниона, способствующих активации подготовки родовых путей. В исследовании также выявлено, что в совокупности экзосомы, содержащие другие белковые структуры (DAMP, SASP, MAPK), также могут формировать воспалительный порог, необходимый для инициации родов. В подтверждение этого Gomez-Lopez group (2021) доказала, что интраамниотическая инъекция HMGB1 индуцирует активацию инфламмасом для усиления локального воспаления, связанного с преждевременными родами, на модели мыши [38].

Возможным фактором, виляющим на экспрессию белков, в частности коннексина, является таурин (сульфокислота, образующаяся в организме из аминокислоты цистеина). В исследовании Y. Yan и соавт. (2022) выявлено, что таурин усиливает экспрессию α-SMA (актина) и SM-22 (тяжелых цепей гладкой мускулатуры 22), одновременно ослабляя клетки гладкой мускулатуры ШМ и подавляя экспрессию коннексина 43. Авторы сделали вывод, что таурин может играть роль в преждевременном созревании ШМ [39].

В исследовании Y. Stjernholm и соавт. (2000) показано, что у небеременных женщин при биопсии тканей ШМ дендритные клетки и миелоидные антигенпрезентирующие клетки малочисленны или практически не определяются, но в то же время эти же клетки в изобилии присутствуют в период родов [40]. Характерно увеличение Т-лимфоцитов с преобладанием CD4⁺ в ШМ при доношенной беременности и возрастание их уровня в 10 раз в период родов. Отмечено также увеличение количества резидентных макрофагов как в строме, так и в субэпителиальных областях ШМ мышей при срочных родах по сравнению с показателями при недоношенной беременности (на 30-й неделей гестации) [12].

Ряд исследователей [41] обнаружили взаимосвязь родов со значительным увеличением экспрессии мРНК интерлейкина-1β, -6 и -8 в ШМ и миометрии, экспрессии мРНК интерлейкина-6 и -8 в хорио-децидуальной оболочке и экспрессии мРНК интерлейкина-1β и -8 в амнионе. Характерно также повышенное присутствие индуцибельной синтетазы оксида азота в строме ШМ у женщин с доношенной беременностью независимо от наступления родов [42].

Можно предположить, что конвергенция воспалительных стимулов и факторов риска способствует раскрытию ШМ в срок. Разнообразные провоспалительные стимулы (бактериальный или вирусный биом во влагалище), патофизиологические факторы (чувствительность) или генетическая предрасположенность могут в конечном итоге изменить баланс между местными противовоспалительными процессами и метаболизмом простагландинов и превысить порог ускорения ремоделирования ШМ, что приведет к преждевременным родам [14, 31].

Описано влияние повышенной секреции кортизола надпочечниками плода человека на экспрессию гена простагландинсинтазы 2 в плаценте, что приводит к увеличению продукции простагландина E2 в области ШМ и последующему ремоделированию ее матрикса [43].

Гистологически фаза проявляется расщеплением гиалуроновой кислоты и версикана гиалуронидазой и ADAMTS [14] (рис. 4).

 

Рис. 4. Изменения в строме шейки матки в процессе ремоделирования [14]. a — изменение расположения фибрилл и преобладание гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой; b — беременность: образование перекрестных связей между гиалуроновой кислотой и версиканом; c — поздние сроки беременности, роды: разрушение гиалуронидазой, а атекже дезинтегрином и металлопротеиназой с мотивами тромбоспондина-1 перекрестных связей между гиалуроновой кислотой и версиканом; d — послеродовый этап: репарация с привлечением нейтрофилов и макрофагов. ГК — гиалуроновая кислота; ММ — молекулярная масса

Fig. 4. Cervical stroma changes during the remodeling process [14]. a, change of pattern in fibril arrangement and the increase in high molecular weight hyaluronic acid; b, pregnancy: cross-linking between hyaluronic acid and versican; c, late pregnancy, labor: cleavage of cross-links between hyaluronic acid and versican by hyaluronidase and a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin-like repeats-1; d, postnatal stage: repair involving neutrophils and macrophages. HA — hyaluronic acid; MW — molecular weight

 

Фаза восстановления

Фаза 4 направлена на восстановление целостности и барьерной функции ШМ для возможной реализации последующих родов.

Послеродовое ремоделирование характеризуется повышенной экспрессией генов, участвующих в сборке зрелого коллагена и синтезе матриксных белков, способствующих образованию плотной соединительной ткани [25]. Во время послеродового восстановления низкомолекулярная гиалуроновая кислота, фрагменты версикана и поврежденный коллаген уничтожаются с помощью нейтрофилов и макрофагов. В этот период также активируются металлопротеиназы, белки внеклеточного матрикса (SPARC, тромбоспондин-1, -2 и тенасцин С) [44] и гены, управляющие путями дифференцировки эпителия [45], а также эозинофилы [46]. Послеродовая активация макрофагов М1 и нейтрофилов генерирует провоспалительные молекулы, необходимые для очистки матрикса, тогда как активация макрофагов М2 предотвращает чрезмерную воспалительную реакцию и способствует восстановлению тканей. Таким образом, послеродовый период характеризуется провоспалительной реакцией [14, 47].

Важным компонентом в фазе восстановления являются эластиновые волокна, обеспечивающие обратную растяжимость и восстановление структур ШМ. Их роль подтверждена снижением содержания эластиновых волокон у женщин с истмико-цервикальной недостаточностью и увеличением частоты цервикальной недостаточности у женщин с генетической мутацией фибриллина (компонента эластиновых микрофибрилл) [48].

МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ЗРЕЛОСТИ ШЕЙКИ МАТКИ

Основываясь на фундаментальных сведениях о биохимических и гистофизиологических процессах, происходящих во время созревания ШМ, в клинической практике для оценки наступления родов наиболее часто применяют следующие методы: при преждевременных родах — цервикометрию, при доношенной беременности — пальпаторную оценку. Комбинированный подход к оценке зрелости ШМ помимо вышеупомянутых методов может включать эластографию, ультразвуковую диагностику ШМ и определение уровней протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (ПСИФР1), плацентарного α1-микроглобулина (ПАМГ) и релаксина.

Шкала Бишопа. Известен способ, позволяющий прогнозировать характер родовой деятельности по степени зрелости ШМ, определяемой по данным вагинального исследования. Данная шкала в модификации J. Burnett (1966) — это система оценки ШМ, наиболее часто используемая в клинической практике. В 1964 г. E. Bishop впервые представил Pelvic score для субъективной оценки готовности ШМ к индукции срочных родов у повторнородящих женщин, но в последствии она была перепрофилирована в индикатор созревания ШМ во время беременности и родов. Оценка зрелости ШМ по Бишопу является мануальной, поэтому ее основным недостатком стала субъективность интерпретации результатов ручного обследования [4]. Тем не менее этот метод самый распространенный и наименее финансово затратный.

Ультразвуковая цервикометрия. В 1986 г. J.A. O’Leary и R.E. Ferrell предприняли первую попытку оценить зрелость ШМ трансабдоминальным ультразвуковым датчиком. Затем в 2000 г. V. Ware и D. Raynor использовали для этих целей трансвагинальный датчик [49]. Ультразвуковые методики позволяют оценить более точно длину ШМ (при цервикометрии), нежели мануально, но не показывают консистенцию и упругость органа.

Чувствительность вышеупомянутых методов довольно низкая (25–30 % для гинекологического исследования и 35–40 % для цервикометрии), что не позволяет использовать их самостоятельно в качестве скрининга на наличие риска преждевременных родов [50]. Недостатки этих клинических методов и отсутствие их объективности дают возможность поиска новых прогностических подходов оценки готовности ШМ к родам.

Гистологические инвазивные методики исследования ШМ нашли применение лишь на экспериментальных животных моделях. Метод крайне трудно интерпретировать из-за сложности получения биологического материала и отсутствии диагностических критериев.

Эластография. Эластометрия/эластография ШМ впервые описана S. Yamaguchi в 2007 г. Она основана на измерении плотности тканей и предназначена для прогнозирования преждевременных родов и оценки готовности ШМ к родам [51]. Существуют следующие подтипы эластографии: эластография сдвиговой волны, компрессионная эластография (качественная и количественная), E-cervix. Недостатком методики является отсутствие общепринятых оценочных шкал, тем не менее предприняты попытки к их созданию, результатами которых стали цветовая шкала Preis 2010 и шкалы В.Е. Гажоновой (2008) и С.В. Нагорневой (2021). Несмотря на то что на сегодняшний день роль эластографии в клинической практике минимальная, методика позволяет прогнозировать успешную подготовку ШМ к родам более точно, чем пальпаторная оценка [52].

Допплерометрия. Изучению гемодинамики ШМ у беременных посвящено небольшое количество работ, ограниченных данными о допплеровских показателях в нисходящих ветвях маточных артерий без учета кровотока в сосудах стромы ШМ. Н.Е. Яннаева и соавт. утверждают, что изменение в последние 2 нед. гестации характеризуются не только увеличением кровотока в маточных артериях, но и усилением кровенаполнения ШМ за чет постоянно возрастающего артериального притока, снижения периферического сопротивления сосудов и увеличения объема венозного русла ШМ на фоне кавернозноподобной трансформации вен.

Ультразвуковое определение степени зрелости ШМ накануне родов заключается в прогнозировании развития негативных акушерских исходов при диагностике за 1–5 дней до родов незрелой ШМ (с индексом васкуляризации менее 2 %). Для этого проводят ультразвуковое трансвагинальное исследование в трехмерном доплеровском режиме с учетом таких показателей, как индекс васкуляризации, индекс кровотока и васкуляризационно-поточный индекс [53].

Биохимические методы. Помимо биофизических методов, существуют разработки биохимических методов оценки зрелости ШМ. Согласно клиническим рекомендациям дополнительными эффективными маркерами для диагностики преждевременных родов являются уровни ПСИФР-1 (чувствительность — 92,1 %, специфичность — 90,5 %) и ПАМГ-1 (чувствительность — 96,8 %, специфичность — 98,3 %) [50]. ПАМГ-1 находится в очень высокой концентрации в амниотической жидкости и в очень низкой — в вагинальном секрете. Предпринята попытка создания клинического теста Partosure. Cледует рекомендовать одновременное с цервикометрией применение теста на определение ПАМГ-1 в вагинальном секрете как метода с высокой специфичностью и прогностической ценностью для определения возможности амбулаторного лечения при угрозе преждевременных родов [54].

Инсулиноподобные факторы роста играют важную роль в процессе роста плода и плаценты. Фосфорилированный ПСИФР-1 синтезируется децидуальными клетками, в то время как плодные воды содержат значительное количество нефосфорилированных и, в меньшей степени, фосфорилированных форм ПСИФР-1–6. При приближении срока родов плодная оболочка начинает отделяться от децидуальной оболочки, в результате чего небольшое количество фосфорилированного ПСИФР-1 попадает в цервикальное отделяемое [55].

Тесты на определение фосфорилированного ПСИФР-1 (Актим Партус, Актим Пром) в цервикальном секрете для оценки зрелости ШМ имеют высокую прогностическую ценность и указаны в клинических рекомендациях для повсеместного использования [50]. В ходе исследования Л.А. Дальниковской и соавт. выявлено, что достоверными прогностическими признаками высокого риска развития преждевременных родов или позднего аборта помимо укорочения длины ШМ являются повышенные уровни матриксной металопротеиназы-9, фибронектина и ПСИФР-3 в сыворотке крови беременных во II триместре [56]. Исследование ПСИФР является перспективным лабораторным направлением в структуре комплексной оценки готовности организма к родам.

Релаксин. Ряд авторов считают определение уровня релаксина высокоэффективным методом прогнозирования неразвивающейся беременности еще до этапа ее реализации с целью идентификации пациенток группы высокого риска с последующим выбором оптимальной патогенетически обоснованной тактики их ведения и исключения полипрагмазии [57].

Релаксин — двухцепочечный пептидный гормон, схожий с инсулином и инсулиноподобными факторами роста по структуре, впервые открытый в 1926 г. F. Hisaw. Как и инсулин, зрелый релаксин образуется в результате процессинга прорелаксина в двухцепочечный пептид (цепи А и В) с помощью конвертаз. Вырабатывается желтым телом, децидуальной оболочкой и плацентой. Наибольшая концентрация релаксина в крови отмечена в 13–14 нед. гестации [57].

Обнаружено 7 пептидов релаксина: человеческие релаксины 1, 2 и 3, инсулиноподобные пептиды 3 и 5, эффект которых осуществляется через рецепторы RXFP-1, -3, -2, -4, родные рецепторы для инсулиноподобных пептидов 4 и 6 еще не идентифицированы. Релаксин 2 в основном экспрессируется в желтом теле, тогда как релаксин 1 экспрессируется в децидуальной оболочке, трофобласте. Оба пептида могут участвовать в ремоделировании ШМ во время беременности. Наиболее изучена роль релаксина в мезентериальных, почечных и маточных кровеносных сосудах. Однако, вероятно, он также участвует в плацентарной сосудистой сети. Установлено, что у животных релаксин готовит родовые пути к родам, включая созревание ШМ, утолщение эндометрия матки, а также повышение васкуляризации и изменение синтеза коллагена (таблица) [59].

 

Таблица. Роль релаксина в период гестации [59]

Table. The role of relaxin during gestation [59]

Ранние сроки

Поздние сроки

при изменении в клетках стромы эндометрия играет важную роль в его децидуализации (превращении удлиненных фибробластоподобных мезенхимальных клеток стромы матки в округлые эпителиоподобные клетки); модулирует активность ММП (ингибирует активность ММП-1 и -3, увеличивает активность ММП-2); повышает локальную концентрацию иммунокомпетентных клеток, избирательно увеличивает количество нейтрофилов, CD56-позитивных (маточных натуральных киллеров) и CD68-позитивных (макрофагов) клеток в эндометрии и не оказывает влияния на CD3-позитивные (Т-лимфоциты) клетки, экспрессию синтазы оксида азота 2 и продукцию оксида азота; усиливает ангиогенез и тем самым благоприятствует имплантации эмбриона (васкуляризации эндометрия); ингибирует активацию рецепторов стероидных гормонов и рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами гамма, способную стать причиной нарушения дифференцировки и инвазии цитотрофобласта, а также снижения уровня васкулоэндотелиальных факторов роста

стимулирует созревание шейки матки путем регуляции последовательных процессов деградации и ремоделирования коллагена; вызывает расслабление связок лонного сочленения тазовых костей, что способствует оптимальной подготовке материнского организма к физиологическим родам; стимулирует увеличение уровня интерлейкина-6 и -8 в плодных оболочках, вызывающее родовую деятельность; связан с лактацией и, по некоторым сообщениям, проявляет эффект активирования роста тканей млекопитающих; адаптация сердечно-сосудистой системы матери с помощью RXFP1 (рецептора ангиотензина II) оказывает кардиопротективное действие

Примечание. ММП — матриксная металлопротеиназа.

 

Исследователи сосредоточили внимание на аутокринной/паракринной роли релаксина в преждевременном разрыве плодных оболочек, на которое приходится 30–40 % преждевременных родов, и показали, что экспрессия генов и белков релаксина в децидуальной оболочке и плаценте повышена у пациенток с преждевременным разрывом плодных оболочек. В то же время D.O.C. Anumba и соавт. выяснили, что у пациенток с повторным выкидышем в анамнезе наблюдают низкий уровень циркулирующего релаксина в течение всех триместров беременности в отличие от женщин без выкидышей [60]. С учетом его гистофизиологического эффекта можно рассматривать релаксин в качестве нового перспективного предиктора, отражающего степень зрелости ШМ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При обобщении данных различных экспериментальных и клинических исследований можно предположить, что процесс ремоделирования ШМ протекает путем реализации асептического воспаления. Основную роль в изменениях ШМ на всех этапах гестации играют: реструктуризация/дезорганизация коллагеновых волокон, снижение концентрации коллагена и эластина, расщепление гиалуроновой кислоты высокой молекулярной массы, повышение содержания аквапоринов и гидрофильности тканей, усиление васкуляризации ШМ, изменение содержания гликозаминогликанов и матриксных металлопротеиназ. Пальпаторная методика и ультразвуковая цервикометрия — наиболее распространенные способы определения длины ШМ, обладающие недостаточной чувствительностью. Это, вероятно, связано с тем, что они не охватывают все патогенетические пути ремоделирования и не позволяют оценить все характеристики ШМ.

Понимание молекулярно-биохимических и гистофизиологических процессов, происходящих при ремоделировании ШМ, имеет решающее значение для прогнозирования преждевременных родов, диагностики истмико-цервикальной недостаточности, понимания отсутствия своевременной готовности ШМ, а также выбора способа преиндукции и индукции родов при необходимости.

В работе описаны структурные процессы, происходящие на каждой из четырех фаз созревания ШМ. Тем не менее индивидуальная оценка каждой из фаз затруднительна, поскольку они могут протекать параллельно, последовательно или перекрестно. Таким образом, подход к оценке степени зрелости ШМ не может быть односторонним и основанным только лишь на одном методе диагностики. Недостатки клинических методов и отсутствие их объективности вызывает необходимость применения комбинированного подхода и поиска новых прогностических маркеров зрелости ШМ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Статья выполнена в рамках федерального научного исследования FGWN-2022-0002 «Разработка диагностических критериев прогнозирования и преодоления репродуктивных потерь».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. О.В. Пачулия, О.Н. Беспалова — концепция и дизайн исследования; В.В. Халенко, О.В. Пачулия — написание текста; О.В. Пачулия, М.О. Шенгелия, О.Н. Беспалова — редактирование рукописи; В.В. Халенко, М.О. Шенгелия — графическое оформление.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, пpoчли и одобрили финальную версию перед публикацией.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding. The article was performed as part of the federal scientific study FGWN-2022-0002 “Development of diagnostic criteria for predicting and overcoming reproductive losses.”

Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Author contributions. O.V. Pachuliia, O.N. Bespalova — study concept and design; V.V. Khalenko, O.V. Pachuliia — writing text; O.V. Pachuliia, M.O. Shengeliia, O.N. Bespalova — editing the manuscript; V.V. Khalenko, M.O. Shengeliia — graphic design.

All authors made a significant contribution to the study and preparation of the article, read and approved the final version before its publication.

Об авторах

Ольга Владимировна Пачулия

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: for.olga.kosyakova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4116-0222
SPIN-код: 1204-3160
Scopus Author ID: 57299197900

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Владислава Валерьевна Халенко

Санкт-Петербургский государственный университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: vkhalenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5313-2259
SPIN-код: 9694-3758
Россия, Санкт-Петербург

Маргарита Олеговна Шенгелия

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О.Отта

Email: bakleicheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0103-8583
SPIN-код: 7831-2698
Scopus Author ID: 57203248029
ResearcherId: AGN-5365-2022
Россия, Санкт-Петербург

Олеся Николаевна Беспалова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: shiggerra@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6542-5953
SPIN-код: 4732-8089
Scopus Author ID: 57189999252
ResearcherId: D-3880-2018

д-р мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы