Мелатонин и наружный генитальный эндометриоз: роль в патогенезе и возможности применения в терапии заболевания

Полный текст

Мелатонин известен с 50-х гг. прошлого века как гормон, синтезируемый и секретируемый шишковидной железой. Данные литературы свидетельствуют о плейотропном действии этого гормона [1], что в последние годы повышает интерес к изучению влияния и функции мелатонина. Мелатонин присутствует во всех живых организмах — от одноклеточных эукариот, бактерий, водорослей до млекопитающих и человека. В организме человека этот гормон синтезируется в клетках эпифиза — пинеалоцитах из предшественника серотонина. Секреция мелатонина происходит синхронизированно с циклом день – ночь, при этом пик концентрации приходится на ночное время суток. Однако существует и экстрапинеальный синтез мелатонина в клетках желудочно-кишечного тракта, иммунных клетках, сетчатке, костном мозге, тромбоцитах, коже, лимфоцитах [2]. Мелатонин служит пусковым механизмом процесса сна и одним из ключевых регуляторов естественного цикла сна [3]. Известно, что существует эндогенный суточный ритм продукции мелатонина (пик выработки приходится на 2–4 часа ночи с последующим снижением), значительное влияние на которое оказывает свет: синтез данного гормона подавляется тем больше, чем ярче свет. Мелатонин также является центральным эндогенным синхронизатором биологических ритмов, на которые влияет на органном, клеточном и субклеточном уровнях путем связывания с собственными рецепторами, находящимися на органах-мишенях [4].

Действие мелатонина реализуется посредством активации двух высокоаффинных рецепторов, связанных с G-белками, — МТ1 (Mel1А) и МТ2 (Mel1В) [4], которые локализуются в толще плазматической и ядерной мембран клеток-мишеней. В плазматической мембране обнаружено три типа рецепторов мелатонина: МТ1 (М-1a, MTNR1A), МТ2 (M-1b, MTNR1B) и МТ3 (M-1c, МТNR1C). У человека выявлены первые два типа рецепторов.

Сигнал при помощи рецепторов мелатонина МТ1 и МТ2 предается за счет связывания гетеротримерных G-белков, состоящих из α-, β- и γ-субъединиц [5]. Эффекторная система, на которую действует мелатонин через рецепторы МТ1 и МТ2, включает аденилатциклазу, фосфолипазу С, фосфолипазу А2, калиевые каналы и потенциально гуанилатциклазу и кальциевые каналы [5].

Как известно, мелатонин обладает широким спектром эффектов. Изучены его хронобиологические свойства и способность регулировать циркадный ритм [6]. Эксперименты показали, что шишковидная железа функционально и анатомически связана в том числе и с иммунной системой, что позволяет признать ее важным нейроиммуноэндокринным органом. Пинеалэктомия и подавление ночной продукции мелатонина у животных угнетает пролиферацию в костном мозге клеток — предшественников гранулоцитов и макрофагов, вызывает значительное снижение гематологических параметров, включая количество эритроцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, и приводит к увеличенному инфицированию мозга Staphylococcus aureus [7].

Мелатонин также является мощным антиоксидантом. За счет инактивации свободных радикалов, образующихся в процессе жизнедеятельности клетки, реализуется прямой антиоксидантный эффект мелатонина [3]. Кроме того, путем стимуляции продукции синтеза антиоксидантных ферментов клетки данный гормон защищает ядерную ДНК от свободнорадикального окисления [8].

В ряде исследований на лабораторных животных было обнаружено, что мелатонин оказывает противоопухолевое, «онкостатическое» действие. В эксперименте активизация функции пинеальной железы или экзогенное введение мелатонина приводит к снижению частоты возникновения опухолей, тогда как пинеалэктомия оказывает стимулирующий эффект на рост опухолей [9]. Кроме того, гормон шишковидной железы ингибирует гормонально зависимые линии клеток рака молочной железы. «Онкостатическое» действие мелатонина основано на его способности ограничивать синтез эстрогенов путем подавления транскрипции, а также снижения активности многих ферментов, участвующих в продукции эстрогенов [10, 11]. Гормон эпифиза способен влиять на синтез и секрецию гормонов, регулирующих репродуктивную функцию, путем воздействия на гипоталамо-гипофизарную систему. В эксперименте с культивированными гранулезными клетками человека мелатонин снижает ЛГ- и ФСГ-стимулированную секрецию эстрадиола, что свидетельствует о возможности подавления функции яичников данным гормоном [3]. Однако определено, что антигонадотропный эффект мелатонина является дозозависимым. Известно, что мелатонин снижает активность и экспрессию ароматазы, повышает активность и экспрессию эстроген-сульфотрансферазы, а также является селективным модулятором эстрогеновых рецепторов, что позволяет говорить об антиэстрогенном влиянии гормона эпифиза [3]. Данные эффекты позволяют рассматривать применение мелатонина в лечении эстрогензависимых заболеваний, в том числе и эндометриоза, развитие которого сопровождается эстрогензависимой воспалительной реакцией, изменением выработки и рецепторной активности стероидных гормонов, оксидативным стрессом, избыточной пролиферацией, неоангиогенезом [3].

Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) является сложным мультифакторным заболеванием, формирующимся на фоне нарушенного гормонального и иммунного гомеостаза [3]. НГЭ встречается с частотой 5–15 % у женщин репродуктивного возраста и выявляется у 20–50 % пациенток, страдающих бесплодием [12]. Несмотря на существующие методы комбинированного лечения, эндометриоз характеризуется высокой частотой рецидивов, что приводит к повторным хирургическим вмешательствам. Помимо прогрессирующего течения и снижения фертильности, заболевание служит причиной достоверного снижения качества жизни пациенток, изменения психоэмоционального состояния, сексуальной дисфункции в связи с наличием синдрома хронических тазовых болей. Существуют различные схемы медикаментозной терапии заболевания, однако все они недостаточно эффективны.

В связи с этим дальнейшее изучение патогенеза заболевания, поиск и разработка новых возможных методов и схем терапии представляют важную и актуальную на сегодняшний день задачу. Роль гормона шишковидной железы при различных заболеваниях изучается достаточно давно, в результате мелатонин нашел широкое применение в различных отраслях медицины. При этом особый интерес вызывает изучение его роли в патогенезе НГЭ, являющегося хроническим, прогрессирующим и рецидивирующим заболеванием.

В исследовании N. Yesildaglar et al. было выявлено, что мелатонин эффективен при лечении эндометриоза, индуцированного у SCID-мышей (с тяжелым комбинированным иммунодефицитом) [13]. Мелатонин также способствовал регрессу эндометриоидных имплантатов у крыс путем снижения уровня VEGF (эндотелиального фактора роста) — сигнального белка, вырабатываемого клетками для стимуляции ангиогенеза, и подавления выработки противовоспалительных цитокинов [14].

В литературе сообщается, что применение мелатонина способствовало снижению болевого синдрома и улучшению качества жизни пациенток с НГЭ и бесплодием [15].

Антиоксидантное действие мелатонина было описано во многих исследованиях [8, 12]. H. Yang и et al. (2018) [12] обнаружили, что мелатонин подавляет оксидативный стресс путем инактивации свободных радикалов, образующихся в результате перекисного окисления липидов. Так как важным аспектом патогенеза НГЭ является оксидативный стресс, терапия мелатонином может быть эффективной в предотвращении развития заболевания.

В одной из работ было продемонстрировано антипролиферативное действие мелатонина в клетках эндометрия в экспериментальной модели эндометриоза у крыс [16].

В работе T. Ness (2013) описан терапевтический эффект приема 10 мг мелатонина в день в течение 8 нед. для лечения эндометриоз-ассоциированной боли. Пациентки отметили снижение выраженности болевого синдрома, альгодисменореи, нормализацию сна, реже принимали анальгетические препараты, в сыворотке крови на фоне лечения было зарегистрировано снижение экспрессии фактора роста нервов (BDNF). Известно, что BDNF ассоциирован с болевым синдромом и повреждением нервных волокон [17] и его экспрессия повышена в эндометриоидных гетеротопиях.

С учетом вышеописанных эффектов гормона эпифиза, его роли в развитии эндометриоза важным и перспективным направлением является разработка новых схем патогенетически обоснованной терапии этого заболевания.

Мелатонин, циркулирующий в крови, метаболизируется в печени. Вначале он подвергается 6-гидроксилированию, а затем конъюгации с сульфатом или глюкуронидом. Впоследствии 6-гидроксимелатонин-сульфат (6-сульфатоксимелатонин) и 6-гидроксимелатонин-глюкуронид выводятся с мочой [18]. У человека основным метаболитом мелатонина является 6-сульфатоксимелатонин, уровень экскреции которого в плазме крови и моче отражает качественные и количественные аспекты секреции мелатонина, что часто используют как для анализа ритма эндогенного мелатонина, так и для исследования фармакокинетических свойств гормона, введенного, например, в форме таблеток или капсул [5]. В одной из работ было выявлено, что уровень 6-сульфатоксимелатонина в моче у пациенток с I–II стадиями НГЭ оказался ниже по сравнению с его уровнем у пациенток контрольной группы. При этом у больных III–IV стадиями НГЭ уровень мелатонина также был снижен относительно контроля, но значимых отличий при этом получено не было [19].

Цель — определить экспрессию рецепторов мелатонина 1А и 1В в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях, а также уровни суточной и часовой экскреции 6-сульфатоксимелатонина в моче у больных НГЭ.

Материалы и методы

Содержание метаболита мелатонина (6-сульфатоксимелатонина) в суточной моче исследовали с помощью набора для иммуноферментного анализа 6-Sulfatoxymelatonin ELISA (Buhlmann Laboratories AG, Швейцария). Основную группу составили 67 пациенток репродуктивного возраста с верифицированным диагнозом НГЭ без тяжелой соматической патологии. Критериями включения были репродуктивный возраст и установленный диагноз НГЭ различной степени распространенности (согласно пересмотренной классификации Американского общества фертильности (rAFS)). Диагноз верифицировали в ходе оперативного вмешательства и подтверждали результатами морфологического исследования. Критериями исключения были системные и тяжелые соматические сопутствующие заболевания, сахарный диабет, прием гормональных препаратов в момент проведения исследования, а также в течение 6 мес. перед ним. Группу контроля составили 18 женщин с овуляторным менструальным циклом без гинекологической патологии. Сбор мочи осуществляли в ночное время, производили исключительно в темноте, мочу не подвергали воздействию прямого солнечного или искусственного освещения. Измеряли общий объем мочи за сутки, который учитывали при расчете суточной и часовой экскреции 6-сульфатоксимелатонин-сульфата.

Оценивали экспрессию рецепторов мелатонина 1А и 1В в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях у 24 больных НГЭ. Критерии включения и исключения были такими же, как и при изучении метаболита мелатонина в моче. В группе контроля экспрессию рецепторов мелатонина 1А и 1В оценивали в эндометрии.

Контрольную группу составили десять женщин репродуктивного возраста, которые были обследованы по поводу бесплодия, и на основании диагностической лапароскопии у них не было выявлено гинекологической патологии.

Для исследования экспрессии рецепторов мелатонина забор эндометрия и эндометриоидных гетеротопий осуществляли с 18-го по 22-й день менструального цикла. Морфологическое исследование состояло из гистологической и иммуногистохимической оценки эндометрия и эндометриоидных гетеротопий. Гистологическое исследование проводили по стандартной методике. Исследование экспрессии Melatonin Receptor 1A и Melatonin Receptor 1B выполняли методом конфокальной лазерной сканирующей микроскопии.

Иммуногистохимическое исследование проводили на парафиновых срезах толщиной 5 мкм, которые помещали на предметные стекла, покрытые пленкой из поли-L-лизина (Sigma, Япония). В качестве системы визуализации использовали Dako Cytomation LSAB2 System-HRP (Dako, Дания). Для проведения иммуногистохимической реакции применяли стандартный одноэтапный протокол с демаскировкой антигена (высокотемпературной обработкой ткани) в 0,01 М цитратном буфере, рН 7,6. Иммуногистохимический метод исследования включал количественную и качественную оценку экспрессии рецептора к мелатонину 1А (ab 87639) и 1В (ab92339) в стандартном разведении 1 : 100 и 1 : 200 соответственно (Аbcam, Англия).

Иммунофлюоресцентный анализ выполняли на парафиновых срезах толщиной 5 мкм, которые помещали на предметные стекла, покрытые пленкой из поли-L-лизина (Sigma, Япония). Иммунофлюоресцентный анализ проводили по стандартному одноэтапному протоколу с демаскировкой антигена (высокотемпературной обработкой ткани) в 0,01 М цитратном буфере, рН 6,10. Использовали первичные антитела к рецептору мелатонина 1А (ab 87639) и 1В (ab 92339) в стандартных разведениях 1 : 100 и 1 : 200 соответственно. Инкубацию с вторичными антителами, конъюгированными с флюорохромом Alexa Fluor 488 и Alexa Fluor 647 (1 : 1000, Abcam, Англия), осуществляли во влажной камере в течение 30 мин при комнатной температуре в темноте. Ядра клеток докрашивали Hoechst 33258 (Sigma, США). Готовые препараты заключали под покровные стекла в монтирующую среду Dako Fluorescent Mounting Medium (Dako, США). Образцы визуализировали с помощью конфокального микроскопа FlueView 1000 (Olympus, Япония) и программного обеспечения FV10-ASW при увеличении ×100, ×200, ×400.

Для верификации экспрессии рецепторов к мелатонину 1А и 1B применяли лазеры с длинами волн 635 и 500 нм, для визуализации ядер клеток — 405 нм.

Микропрепараты исследовали под микроскопом с настройкой освещения по Кeллеру при увеличении ×100, ×200 и ×400 с целью получения общего представления о результатах иммуногистохимической реакции. Количественную оценку результатов иммуногистохимической реакции проводили на микрофотографиях, полученных с помощью системы фиксации микроскопических изображений. Из фотосъемки исключали поля зрения, содержащие дефекты ткани, дефекты окрашивания и артефакты. Фотосъемку производили при увеличении ×400 (окуляр ×10, объектив ×40). Долю экспрессии изучаемого маркера рассчитывали с помощью программы ВидеоТест-Морфология 5.0 («Видеотест», Россия).

Статистическую обработку данных выполняли при помощи программы SASv9.4. Значимость различий между количественными признаками в двух группах оценивали с помощью U-критерия Манна – Уитни. Для парных сравнений применяли критерий Вилкоксона. Для оценки взаимосвязи между количественными признаками вычисляли непараметрический коэффициент корреляции Спирмена. Результаты считали значимыми при р < 0,05.

Результаты

Средний возраст в группе больных НГЭ, у которых анализировали экскрецию 6-сульфатоксимелатонина в моче, составил 32,3 ± 4,7 года, а в группе контроля — 31,9 ± 5,1 года. Была отмечена тенденция к снижению экскреции метаболита мелатонина у больных НГЭ по сравнению с пациентами контрольной группы. Уровень метаболита мелатонина у больных НГЭ в среднем составил 29498,9 ± 2692,2 и 1257,9 ± 111,7 нг/мл ∙ ч; у пациенток контрольной группы экскреция 6-сульфатоксимелатонин-сульфата была 36410,8 ± 4546,3 и 1517,08 ± 189,4 нг/мл ∙ ч. Однако в силу большого разброса полученных значений в обеих группах отличия не были достоверными (рис. 1).

 

Рис. 1. Суточная экскреция 6-сульфатоксимелатонина, нг/мл ∙ сут (0 — контрольная группа; 1 — группа с наружным генитальным эндометриозом)

Fig. 1. Twenty-four-hour excretion of 6-sulfatoxymelatonin, ng/ml∙24 hours) (0, control group; 1, genital endometriosis group)

 

Следует отметить, что наиболее выраженное снижение уровня суточной экскреции 6-сульфатоксимелатонин-сульфата по сравнению с группой контроля было зафиксировано при I степени распространенности заболевания, что требует дальнейшего изучения (табл. 1).

 

Таблица 1 / Table 1

Показатели суточной и часовой экскреции 6-сульфатоксимелатонина в группе пациенток с наружным генитальным эндометриозом и в контрольной группе

Daily and hourly excretion of 6-sulfatoxymelatonin in the study groups

Группы пациенток	Уровень 6-сульфатоксимелатонин-сульфата (M ± m), нг/мл ∙ сут
Контроль	36410,8 ± 4546,3	1517,1 ± 189,4
НГЭ 1-й степени	21815,1 ± 3367,6	909,0 ± 140,3
НГЭ 2-й степени	40467,0 ± 5102,7	1762,4 ± 210,1
НГЭ 3-й степени	23966,9 ± 2834,1	999,1 ± 118,1
НГЭ 4-й степени	30413,7 ± 5708,1	1299,9 ± 233,4

Примечание. НГЭ — наружный генитальный эндометриоз.

 

В результате корреляционного анализа у пациенток основной группы между показателями экскреции 6-сульфатоксимелатонин-сульфата и степенью распространенности НГЭ значимых корреляций обнаружено не было.

При анализе экспрессии рецепторов мелатонина MTR1 и MTR2 средний возраст пациенток группы контроля составил 32,8 ± 3,6 года, а в основной группе — 29,4 ± 4,7 года. В результате оценки коэкспрессии рецепторов мелатонина MTR1 и MTR2 было обнаружено, что относительная площадь экспрессии в эутопическом эндометрии больных эндометриозом была достоверно ниже по сравнению со значениями в эндометрии пациенток контрольной группы: 25,5 (18,6; 31,6) и 34,6 (28,3; 34,9) соответственно (р = 0,04). Между показателями средней яркости в основной группе (37,4 (31,5; 50,3)) и в группе контроля (38,5 (26,5; 43,1)) (р = 0,70) и оптической плотности в основной группе (0,9 (0,7; 0,9)) и в группе контроля (0,9 (0,8; 1,0)) (р = 0,6) достоверных различий выявлено не было.

При оценке показателей относительной площади коэкспрессии рецепторов мелатонина MTR1 и MTR2 в эутопическом эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях основной группы статистически значимые различия отсутствовали: 25,5 (18,6; 31,6) и 23,4 (16,5; 46,3). Однако было выявлено достоверное снижение оптической плотности железистого компонента в эутопическом эндометрии больных НГЭ по сравнению с показателями в эндометриоидных гетеротопиях: 0,9 (0,78; 1,0) и 1,4 (0,92; 1,2) (р = 0,03).

По результатам оценка экспрессии рецептора мелатонина MTR1 в эутопическом эндометрии и в эндометриоидных гетеротопиях больных НГЭ (рис. 2) показатели относительной площади экспрессии и оптической плотности достоверно не отличались.

 

Рис. 2. Экспрессия рецептора мелатонина MTR1 в эндометриоидной гетеротопии и эутопическом эндометрии у пациенток с наружным генитальным эндометриозом: a — экспрессия рецептора мелатонина MTR1 в эндометриоидной гетеротопии (зеленая флуоресценция), Hoechst (синяя флуоресценция), увеличение ×400; b — экспрессия рецептора мелатонина MTR1 в эутопическом эндометрии (зеленая флуоресценция), Hoechst (синяя флуоресценция), увеличение ×400. Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия

Fig. 2. Confocal laser scanning microscopy images of MTR1 melatonin receptor expression in endometrioid heterotopia and the eutopic endometrium in patients with genital endometriosis: a, MTR1 melatonin receptor expression in endometrial heterotopy (green fluorescence), Hoechst (blue fluorescence), ×400 magnification; b, MTR1 melatonin receptor expression in the eutopic endometrium (green fluorescence). Hoechst (blue fluorescence), ×400 magnification

 

При анализе относительной площади экспрессии и оптической плотности рецептора мелатонина MTR2 (рис. 3) в эутопическом эндометрии больных НГЭ и в эндометриоидных гетеротопиях достоверных отличий найдено не было.

 

Рис. 3. Экспрессия рецептора мелатонина MTR2 в эндометриодной гетеротопии и эутопическом эндометрии у пациенток с наружным генитальным эндометриозом: a — экспрессия рецептора мелатонина MTR2 в эндометриоидной гетеротопии (красная флуоресценция), Hoechst (синяя флуоресценция), увеличение ×400; b — экспрессия рецептора мелатонина MTR2 в эутопическом эндометрии (красная флуоресценция), Hoechst (синяя флуоресценция), увеличение ×400. Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия

Fig. 3. Confocal laser scanning microscopy images of MTR2 melatonin receptor expression in endometrioid heterotopia and the eutopic endometrium in patients with genital endometriosis: a, MTR2 melatonin receptor expression in endometrial heterotopy (red fluorescence), Hoechst (blue fluorescence), ×400 magnification; b, MTR2 melatonin receptor expression in the eutopic endometrium (red fluorescence), Hoechst (blue fluorescence), ×400 magnification

 

На основании корреляционного анализа выявлена достоверная отрицательная корреляционная зависимость между показателями относительной площади экспрессии мелатониновых рецепторов MTR1 и MTR2 в ткани эндометриоидных гетеротопий и степенью распространенности НГЭ (рис. 4). Коэффициент корреляции Спирмена (R_s) составил –0,36 (p = 0,038). Таким образом, степень распространенности заболевания ассоциирована со снижением экспрессии рецепторов мелатонина в очагах эндометриоза.

 

Рис. 4. Отрицательная корреляционная зависимость между относительной площадью экспрессии мелатониновых рецепторов MTR1 и MTR2 в ткани эндометриоидных гетеротопий и степенью распространенности наружного генитального эндометриоза (R_s — коэффициент корреляции Спирмена; p — коэффициент достоверности)

Fig. 4. Negative correlation between the relative expression areas of MTR1 and MTR2 melatonin receptors in endometrioid heterotopies and genital endometriosis prevalence (R_s, Spearman’s rank correlation coefficient; p, reliability coefficient)

 

Обсуждение

У больных НГЭ была отмечена тенденция к снижению уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина в суточной моче по сравнению с пациентками контрольной группы, однако в связи со значительным разбросом полученных значений отличия не были достоверными. Данные свидетельствуют о больших индивидуальных различиях в экскреции мелатонина, что не противоречит данным литературы [20]. Интересные результаты были получены при проведении корреляционного анализа между уровнем метаболита мелатонина в суточной моче и степенью распространенности заболевания. Наиболее низкие значения были получены при I степени (начальной стадии) НГЭ, что, возможно, является одним из «пусковых механизмов» заболевания. Вероятно, выраженные индивидуальные колебания экскреции мелатонина не позволят рекомендовать его определение в рутинной практике в качестве основного критерия. Известно, что на циркадные ритмы экскреции мелатонина влияет длительность фотопериода. Изменение концентрации данного гормона в суточной моче наблюдается не только в различные сезоны года, но и в каждом отдельно взятом месяце, что необходимо учитывать при изучении содержания эпифизарного гормона при различных патологических состояниях [21].

Наиболее интересным и важным, с нашей точки зрения, является изучение экспрессии мелатонина непосредственно в эндометрии и очагах эндометриоза, что позволит уточнить механизм его действия при заболевании и патогенетически обосновать терапию.

На основании результатов иммуногистохимического исследования у больных НГЭ как в эутопическом эндометрии, так и в эндометриоидных гетеротопиях выявлена экспрессия обоих типов рецепторов мелатонина (MTR1 и MTR2), что подтверждает возможность прямого влияния мелатонина на очаг эндометриоза и эндометрий.

Суммарная относительная площадь экспрессии рецепторов мелатонина в эндометрии женщин с НГЭ была достоверно ниже по сравнению с экспрессией в эндометрии контрольной группы. При этом показатели средней яркости и оптической плотности не имели достоверных отличий между группами. При оценке экспрессии рецепторов мелатонина (как MTR1, так и MTR2) в эутопическом эндометрии больных НГЭ и в эндометриоидных гетеротопиях показатели относительной площади экспрессии, средней яркости и оптической плотности достоверно не отличались.

Была установлена также отрицательная корреляционная зависимость между относительной площадью экспрессии рецепторов мелатонина и степенью распространенности НГЭ. У женщин с более высокой степенью распространенности НГЭ в эндометриоидных гетеротопиях отмечена тенденция к снижению коэкспрессии рецепторов мелатонина (1A + 1B). Это можно объяснить тем, что при более распространенных инфильтративных формах эндометриоза в ткани гетеротопий развиваются склеротические процессы, которые приводят к уменьшению объема гормонально активной ткани и, соответственно, к уменьшению количества рецепторов к половым стероидным гормонам и мелатонину.

Заключение

НГЭ представляет собой актуальную проблему в современной гинекологии, он проявляется болевым синдромом различной степени выраженности, характеризуется прогрессирующим и рецидивирующим течением, приводит к бесплодию и сопровождается достоверным снижением качества жизни. Необходимо продолжать исследовать механизмы развития данного заболевания и разрабатывать новые схемы терапии, так как в настоящее время не существует метода, который гарантировал бы полное излечение. Эффекты мелатонина при НГЭ опосредованы его влиянием на регуляцию активности ферментов и синтез стероидных гормонов, в частности эстрадиола, а также иммунорегуляторным действием, снижением активности провоспалительных цитокинов, матриксных металлопротеиназ, антипролиферативным и антиангиогенным влиянием, регуляцией процесса апоптоза, что в конечном счете будет приводить к регрессу очагов эндометриоза и, следовательно, к уменьшению клинической симптоматики и снижению риска рецидива заболевания. Способность мелатонина регулировать циркадные ритмы и влиять на уровни экспрессии нейротрофического фактора роста нервов оказывает положительный эффект на клинические проявления заболевания, такие как хроническая тазовая боль, и может значительно улучшать качество жизни пациенток с НГЭ. Установленная нами тенденция к более низкой экскреции метаболита мелатонина в суточной моче, а также достоверное снижение экспрессии рецепторов мелатонина как в эндометрии, так и в эндометриоидных гетеротопиях больных НГЭ подтверждают целесообразность заместительной терапии гормоном пинеальной железы у больных эндометриозом. Именно поэтому терапия НГЭ с применением мелатонина является патогенетически обоснованной. Однако для разработки наиболее эффективных схем терапии, определения длительности применения и дозировки препарата необходимы дальнейшие исследования.

Об авторах

Мария Игоревна Ярмолинская

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: m.yarmolinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6551-4147
SPIN-код: 3686-3605

д-р мед. наук, профессор РАН, руководитель отдела эндокринологии репродукции, руководитель центра «Диагностика и лечение эндометриоза»; профессор кафедры акушерства и гинекологии

Россия, Санкт-Петербург

Саимат Шауаловна Тхазаплижева

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

Email: saim86@mail.ru

аспирант отдела эндокринологии репродукции

Россия, Санкт-Петербург

Арсений Сергеевич Молотков

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Email: arseny.molotkov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3433-3092
SPIN-код: 6359-6472

канд. мед. наук, старший научный сотрудник гинекологического отделения с операционным блоком; доцент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета

Россия, Санкт-Петербург

Наталия Николаевна Ткаченко

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

Email: liberin@mail.ru

канд. биол. наук, заведующая лабораторией эндокринологии отдела эндокринологии репродукции

Россия, Санкт-Петербург

Валентина Леонидовна Бородина

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

Email: bvl130250@mail.ru

канд. биол. наук, старший научный сотрудник отдела эндокринологии репродукции

Россия, Санкт-Петербург

Нелли Юрьевна Андреева

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

Email: nelly8352@yahoo.com

клинический ординатор

Россия, Санкт-Петербург

Татьяна Сергеевна Клейменова

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Email: kleimenovats@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0767-5564
SPIN-код: 4876-3420

младший научный сотрудник лаборатории клеточной биологии отдела патоморфологии; старший лаборант кафедры медицинской биологии

Россия, Санкт-Петербург

Вера Владимировна Лысенко

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Email: verochka.lysenko.96@mail.ru

студент

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы