Metabolic syndrome in older women

Full Text

Концепция метаболического синдрома (МС) была впервые описана в 1988 г. G. Reaven как сочетание нескольких факторов риска, включающих висцеральное ожирение, дислипидемию, гипертонию и инсулинорезистентность, что повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Распространенность МС составляет 20–30 % в популяции. На сегодняшний день, по данным Agular, Lovre [2, 3], распространенность МС среди женщин США выше, чем среди мужчин (35,6 и 30,3 % соответственно) и составляет 50 % среди женщин старше 60 лет. Аналогичная ситуация сложилась в Китае, Индии, Канаде, Марокко, Омане. У мужчин распространенность МС медленно увеличивается с возрастом, достигая пика к 50 годам, затем, напротив, снижается. У женщин частота МС с возрастом увеличивается, что может быть следствием нескольких факторов, которые могут быть классифицированы как секс- и гендерсвязанные. Секс-связанные факторы имеют генетические и биологические корни, ассоциированы с гиперандрогенемией, инсулинорезистентностью, абдоминальным ожирением и снижением уровня липопротеинов высокой плотности, которые наблюдаются в менопаузе. Гендерные факторы зависят от образа жизни, культуры и пищевого поведения. Женщины больше, чем мужчины, подвержены развитию МС в ответ на стрессовую ситуацию на работе или низкий социально-экономический статус [4, 5].

Проблему МС именно у женщин старшего возраста начали обсуждать с 90-х гг. в связи с увеличением продолжительности жизни женского населения. Современная женщина около трети своей жизни проводит в периоде пери- и постменопаузы. За последние 30 лет доля женщин в возрасте старше 60 лет возросла с 11,6 до 15,0 %, сегодня 90 % женщин в мире переступают рубеж менопаузы и 55 % достигают возраста 75 лет [3]. Несмотря на данный в целом положительный факт, возросло и количество заболеваний, связанных с увеличением возраста. Выделение менопаузального метаболического синдрома (ММС) обусловлено снижением функции яичников, уменьшением секреции эстрадиола в пери- и постменопаузальном периоде, с одной стороны, и снижением чувствительности фолликулов к гонадотропинам — с другой. ММС характеризуется достаточно резкой прибавкой массы тела женщин за короткое время и развитием абдоминального ожирения в этот период. Быстрая прибавка массы тела после менопаузы происходит примерно у 60 % женщин [6, 7]. Так, в первые три года после менопаузы масса тела в среднем увеличивается на 2,3 кг, а через 8 лет — на 5,5 кг. Увеличение массы тела происходит за счет увеличения жировой ткани с перераспределением в области передней брюшной стенки и уменьшением массы мышечной ткани [8]. Именно прибавка массы тела служит важным пусковым механизмом для развития МС. В период перименопаузального перехода и в постменопаузальном периоде отмечается снижение секреции эстрадиола и эстрона. Основным источником эстрогенов в этот период служит эстрон с низкой биологической активностью. Снижается также уровень тестостерона и андростендиона, овариального стероидогенеза. Однако помимо гормональных изменений, происходящих в период менопаузального перехода, к увеличению веса в старшем возрасте приводит целый комплекс причин. Это и замедление темпов метаболических процессов и скорости основного обмена, и факторы внешней среды, такие как урбанизация, низкая физическая активность, более высокий паритет, наличие ожирения в семейном анамнезе и вступление в брак в раннем возрасте [9, 10]. Кроме того, выявлена взаимосвязь между увеличением массы тела и наличием депрессивных состояний, недостатком сна, нарушением суточного ритма вследствие сменной работы [11, 12].

Другими патогенетическими звеньями развития МС, изучаемыми в настоящее время, являются влияние продуктов патологического гликирования белков и активность общей и овариальной ароматазы при различных нарушениях углеводного обмена. Гипергликемия, как главный фактор усиленного гликирования белков, — основная причина спонтанного нарушения структуры внутриклеточных и внеклеточных белков различных физиологических систем [13]. Нарушение толерантности к глюкозе приводит к снижению активности ароматазы, что клинически выражается различными проявлениями вирилизации. Конечные продукты гликирования белков способствуют усилению оксидативного стресса, повышают риск развития сахарного диабета (СД) 2-го типа, инсулинорезистентности и сердечно-сосудистых заболеваний. Связь между продуктами патологического гликирования белков и активностью общей и овариальной ароматазы у женщин с МС представляет интерес и требует дальнейшего изучения.

Для оценки наличия висцерального ожирения измеряют окружность талии, что является простым и показательным методом, так как демонстрирует прямую корреляцию с количеством висцеральной жировой клетчатки [14, 15]. При этом истинное накопление висцерального жира может быть оценено при использовании компьютерной томографии или двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии с использованием программы «Все тело». Профилактика висцерального (центрального, абдоминального) ожирения заключается в необходимости оптимизации рациона питания и увеличения физической активности. При несоблюдении этих рекомендаций следует ожидать увеличения прибавки массы тела минимум на 3–4 кг в год [16, 17].

Механизм изменений метаболизма липидов у женщин при наступлении менопаузы не до конца ясен. Дислипидемия, развивающаяся при абдоминально-висцеральном ожирении в период менопаузы, характеризуется повышением уровня свободных жирных кислот, гипертриглицеридемией, выраженным постпрандиальным подъемом липопротеинов, богатых триглицеридами, повышением уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), повышением уровня апопротеина В, понижением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), увеличением соотношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП [18]. Дислипидемия, как один из компонентов метаболического синдрома, положительно коррелирует со степенью дефицита эстрадиола. Отмечено, что в период от менопаузального перехода до первого года менопаузы изменения в метаболизме липидов более выражены, чем между первым и последующими пятью годами постменопаузы [19]. Свободные от эстрадиола эстрогеновые рецепторы, расположенные в эндотелии, приводят к внедрению ХС ЛПНП в сосудистую стенку. Эти изменения оказывают повреждающее действие на сердечно-сосудистую систему, способствуя развитию атеросклеротических изменений.

Дефицит эстрогенов после наступления менопаузы, по мнению ряда авторов, является фундаментальной ступенью в процессе развития СД 2-го типа [20]. Другие факторы риска развития СД в менопаузе — ожирение, низкая физическая активность, курение, нарушение метаболизма витамина D [21], а также низкий уровень секссвязывающего глобулина [22]. Brand et al. на основании интерактивного проспективного когортного исследования сделали вывод, что естественная ранняя менопауза также значительно повышает риск развития СД 2-го типа [23].

Инсулинорезистентность выступает основным фактором развития МС. Связь ожирения с инсулинорезистентностью и избыток ароматазы в жировой ткани повышают риск не только сердечно-сосудистой патологии и диабета, но и ряда онкологических заболеваний. У женщин с ММС достаточно высок риск развития гиперпластических процессов органов репродуктивной системы: миомы матки, рака молочных желез и эндометрия [24–27]. У женщин с ожирением в 2–5 раз чаще регистрируют различные формы нарушений менструального цикла, аномальные маточные кровотечения [28, 29], что в свою очередь приводит к неоднократным внутриматочным вмешательствам и проблеме ограниченного применения целого ряда препаратов для последующего консервативного лечения.

Развитие компенсаторной гиперинсулинемии в ответ на инсулинорезистентность ведет к активации симпатоадреналовой системы, с одной стороны, и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и, как следствие, повышению общего периферического сосудистого сопротивления и вазоконстрикции — с другой [30]. Хирургическая менопауза существенно повышает риск развития артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца вследствие снижения циркулирующего уровня эстрадиола, дисфункции микроциркуляторного русла и внутриклеточных метаболических нарушений [31]. Проспективные исследования показывают, что риск заболеваний сердечно-сосудистой системы у женщин с МС превышает таковой у мужчин с МС. Это различие связано с увеличением частоты развития СД 2-го типа у женщин вместе с повышением частоты МС по сравнению с мужчинами в данной возрастной группе [4, 5, 32].

Что касается метаболических показателей женщин в перименопаузе в сравнении с показателями женщин более старшего возраста, то в постменопаузальном периоде достоверно чаще выявляют висцеральное ожирение, гипергликемию, дислипидемию и артериальную гипертензию, а также инфаркт миокарда и другие сердечно-сосудистые заболевания [33–37]. Наличие нейровегетативных проявлений климактерического синдрома само по себе повышает риск возникновения ишемической болезни сердца и развития артериальной гипертензии, инфарктов и инсультов.

Висцеральное ожирение, инсулинорезистентность, персистирующий высокий уровень андрогенов у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПЯ) являются главными пусковыми механизмами развития сердечно-сосудистых заболеваний в постменопаузе. У пациенток с СПЯ риск развития сердечно-сосудистых заболеваний ассоциирован с ранними субклиническими сосудистыми заболеваниями. Даже у молодых женщин с СПЯ наблюдается утолщение комплекса интима-медиа, что свидетельствует об эндотелиальной дисфункции [38]. Негативное влияние СПЯ у женщин в менопаузе на качество жизни подтверждено сообщениями рабочей группы EHRE/ASRM, согласно которым такие женщины находятся в группе риска по развитию психологических и поведенческих расстройств, включая повышенный риск ментальных расстройств (тревожность, депрессии), нарушению пищевого поведения и развитию сексуальной дисфункции [39].

Для практикующего врача важным фактом является обратимость МС при своевременной и патогенетически правильно подобранной терапии. Лечение МС следует начинать с терапии, направленной на оптимизацию массы тела, снижение инсулинорезистентности, коррекцию углеводного и жирового обмена, нормализацию уровня артериального давления [24, 40–42]. Снижение массы тела — трудная, но наиболее важная задача, решение которой способно разорвать порочный круг и каскад входящих в состав МС заболеваний. Главное — изменение образа жизни, включая физическую активность, диету с низким содержанием соли (менее 5 г в сутки), холестерина (менее 300 мг в сутки), 1 г кальция ежедневно и 800 МЕ витамина D (после достижения нормального уровня), снижение потребления жиров и углеводов (включая сахар), увеличение потребления фруктов, овощей и морской рыбы (British Hypertension Society guidelines). Низкокалорийная диета, изменение пищевого поведения не только на период лечения, но и в течение всей жизни, индивидуально подобранная фармакотерапия дают положительные результаты [34, 43, 44]. Патогенетическая терапия МС оказывает кардиопротективное действие и приводит к снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2-го типа [34, 45–47]. Физически активные женщины имеют лучший метаболический профиль, мышечную силу, когнитивные способности и в целом качество жизни, поэтому вопрос оптимизации массы тела очень важен и должен решаться комплексно.

Важным компонентом в период перименопаузального перехода и в постменопаузе, наряду с медикаментозной и немедикаментозной коррекцией массы тела, снижением инсулинорезистентности и лечением СД 2-го типа, является менопаузальная гормональная терапия (МГТ). МГТ купирует нейровегетативные проявления и выступает профилактической мерой развития средневременных и поздних симптомов климактерического синдрома, тем самым повышая качество жизни. Доказанное антиатерогенное действие эстрогенов реализуется посредством торможения окисления ХС ЛПНП, ускорения распада ЛПНП, уменьшения высвобождения неэстерифицированных жирных кислот в кровоток, снижения уровня фибриногена, увеличения фибринолитической активности, с одной стороны, и повышения чувствительности к инсулину, ускорения секреции и элиминации инсулина — с другой [48].

Результаты крупного рандомизированного плацебо-контролируемого американского исследования WHI (Women’s Health Initiative), опубликованные в 2002 г., по анализу применения заместительной гормональной терапии повлияли на использование препаратов МГТ в большинстве стран мира (их применение значительно сократилось) [49]. В течение продолжительного времени проводили переоценку результатов исследования WHI с учетом возраста, исходного состояния здоровья пациенток, типа и доз препаратов. К основным недостаткам исследования WHI относится возраст женщин с инициацией гормональной терапии от 60 до 79 лет, использование конъюгированных эстрогенов, в состав которых входит 10 метаболитов, высокая доза эстрогенов (0,625 мг) и медроксипрогестерона ацетата в качестве гестагена, оказывающего андрогенный и глюкокортикоидный эффект. При оценке результатов МГТ у женщин в возрастной группе 50–59 лет отмечены низкий риск ишемической болезни сердца (ОР 0,59, ДИ 0,38–0,90), инфаркта миокарда (ОР 0,54, ДИ 0,34–0,86) и тенденция к снижению общей смертности (ОР 0,73, ДИ 0,53–1,00) по сравнению с группой плацебо.

Вопреки широко распространенному мнению, применение МГТ не связано с увеличением массы тела в пери- и постменопаузальном периоде, а напротив, уменьшает накопление абдоминальной жировой ткани [24, 50]. На фоне правильно подобранной МГТ частота развития СД 2-го типа уменьшается [50].

Во многих исследованиях было показано, что своевременно начатая МГТ (в пери- и ранней постменопаузе) оказывает положительный эффект и не только купирует нейровегетативные симптомы, но и служит профилактикой развития средневременных и поздних проявлений климактерического синдрома [51, 52]. Вопрос о назначении МГТ с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний длительное время оставался дискутабельным. В настоящее время известно, что количество сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается в течение первых нескольких лет менопаузального периода. Эстрогены обеспечивают кардиопротективный эффект, положительно влияя на эндотелий сосудов, что приводит к вазодилатации, регенерации эндотелия, снижению воспалительных реакций за счет уменьшения синтеза цитокинов, оксида азота и ряда других биологически активных соединений [53]. Эстрогены влияют на обмен липидов, глюкозы и инсулина, снижая риск развития ишемической болезни сердца, СД 2-го типа и ММС в целом. По указанным причинам выбор времени начала МГТ имеет большое значение. Так, своевременное назначение терапии в период «терапевтического окна» в конечном счете приводит к улучшению качества и продолжительности жизни [51, 52]. Использование низких доз пероральной и трансдермальной гормональной терапии безопасно с точки зрения риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в период менопаузального перехода и в течение первых лет (до 10 лет) после наступления менопаузы [52, 54, 55]. Напротив, при назначении МГТ через 10 лет после наступления менопаузы эстрогены не оказывают кардиопротективного действия [56].

При назначении МГТ у пациенток с ММС необходимо следовать общим рекомендациям для подбора указанного лечения и учитывать абсолютные и относительные противопоказания, индивидуальные особенности пациенток [24]. У женщин с МС предпочтительно выбирать минимально допустимые дозы гормональной терапии [24, 48]. С учетом избыточной массы тела, наличия сопутствующих заболеваний, повышенного риска тромбоэмболических осложнений пероральный способ приема препаратов МГТ не является предпочтительным для данной категории пациенток. С целью исключения первичного метаболизма в печени следует использовать трансдермальный путь введения эстрогенов и микронизированный прогестерон для интравагинального применения в течение не менее 14 дней у женщин в период перименопаузального перехода и непрерывно — в постменопаузе. Такой путь введения препаратов более безопасен в отношении риска тромботических заболеваний, острых нарушений мозгового кровообращения [52]. В случае невозможности применения подобных схем по причине характерологических или других индивидуальных особенностей пациенток следует рассмотреть пероральный прием препаратов для МГТ. Необходимо тщательно подходить к выбору гестагенного компонента в составе комбинированного препарата, он должен быть метаболически нейтральным и не обладать остаточной андрогенной и глюкокортикоидной активностью. Гестагенные компоненты, входящие в состав препаратов МГТ, разнообразны. Согласно общепринятой классификации выделяют три основные группы гестагенов: прогестерон и прогестероноподобные соединения; производные 19-нортестостерона; производные спиринолактона (дроспиренон). Указанные соединения существенно различаются по спектру фармакологических эффектов и, как следствие, по влиянию на метаболические процессы и переносимость терапии [57–60]. Как известно, положительными эффектами прогестагенов являются антиандрогенный и антиминералокортикоидный, нежелательным эффектом — андрогенный (снижение толерантности к углеводам, синтеза апобелков липопротеинов и в результате изменение спектра липопротеинов низкой и очень низкой плотности), повышение свободного тестостерона в крови. Однако следует отметить положительное андрогенное влияние на костную ткань. Глюкокортикоидный эффект у прогестагенов выражен слабо и связан с воздействием на углеводный и водно-солевой обмен. Так, антиминералокортикоидное (антиальдостероновое) действие оказывает дроспиренон, что является клинически благоприятным моментом. Производное 19-нортестостерона, диеногест, характеризуется антиандрогенной активностью, практически не влияет на процессы метаболизма липидов, агрегацию тромбоцитов и коагуляцию. Дидрогестерон также обладает рядом положительных свойств и может использоваться у женщин с ММС. Дидрогестерон представляет собой стереоизомер прогестерона, оказывает селективное влияние на прогестероновые рецепторы, характеризуется 60 % биодоступностью при оральном приеме. Основной метаболит (дигидродидрогестерон) проявляет аналогичную селективную прогестагенную активность. Дидрогестерон не обладает андрогенной, эстрогенной и минералкортикоидной активностью, поэтому при длительном использовании часто предпочтителен в схемах МГТ [53].

В комплексном лечении ММС по-прежнему актуально использование инсулиносенситайзера метформина. Препарат эффективен, доступен, безопасен, и его применение патогенетически оправдано для снижения инсулинорезистентности у данной категории пациентов. Замедление всасывания углеводов из кишечника, уменьшение постпрандиальной гликемии и улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину позволяют широко применять препарат в клинической практике для лечения ММС. Помимо снижения жировой массы, что особенно важно, за счет абдоминального ожирения, улучшения липидного профиля, уровня гликемии, индекса HOMA, препарат оказывает антипролиферативное и протективное действие, благодаря чему его можно использовать в качестве адъювантной терапии при некоторых онкологических заболеваниях, в том числе эндометрия и молочной железы [61].

В свою очередь, сочетанное применение МГТ и инсулиносенситайзеров позволяет добиться более выраженного снижения массы тела, а также уменьшения или купирования нейровегетативных и психоэмоциональных проявлений климактерического синдрома. Такой подход способствует не только лечению проявлений ММС и снижению его осложнений, но и уменьшению эмоциональной лабильности и депрессивных состояний, улучшению качества жизни в целом.

Таким образом, ранняя диагностика МС у женщин старшего возраста, своевременное назначение патогенетической многокомпонентной терапии и правильно выбранная тактика позволяют повысить эффективность лечения ММС и снизить риск развития поздних осложнений.

About the authors

Maria A. Shalina

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Author for correspondence.
Email: amarus@inbox.ru

MD, PhD, the Head of the Menopause and Women’s Health Center

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files