Современные возможности диагностики аденомиоза

Полный текст

Аденомиоз занимает одно из ведущих мест в структуре гинекологических заболеваний. Аденомиоз часто сочетается с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ), что свидетельствует об общности патологических процессов [1]. Несмотря на различные теории возникновения заболевания, а также открытие новых патогенетических механизмов, аденомиоз можно выделить в отдельную патологию [2–4]. Распространенность заболевания у женщин репродуктивного возраста составляет 5–10 % [5–7]. Более широкая верификация заболевания связана с использованием различных диагностических методов и критериев и с отсутствием специфической клинической картины. Трудности в диагностике возникают вследствие сочетания аденомиоза с другими гиперпластическими заболеваниями — миомой матки, гиперплазией эндометрия [8, 9]. Частота выявления внутреннего эндометриоза в дооперационном периоде составляет от 2,6 до 26,0 %. Диагностика основана на клинической картине и данных, полученных с помощью неинвазивных методов обследования [10]. К клиническим проявлениям аденомиоза относят различные варианты аномальных маточных кровотечений, болевой синдром, диспареунию, приводящие к достоверному снижению качества жизни [11–15]. Последние исследования показали, что аденомиозу подвержены и молодые женщины, у которых заболевание ассоциировано с бесплодием и невынашиванием беременности [13, 16, 17].

Существует несколько классификаций аденомиоза. Общепринятая классификация заболевания основана на распространенности эндометриоидных гетеротопий, в соответствии с которой выделяют диффузную, узловую и очаговую формы. Необходимо отметить, что в 2016 г. на конгрессе по эндометриозу в Барселоне (SEUD) было принято решение к указанным классическим формам аденомиоза добавить и склеротическую форму [18]. В России широко применяют клинико-анатомические классификации эндометриоза тела матки, эндометриоидных кист яичников и ретроцервикального эндометриоза [19, 20]. Клиническая классификация аденомиоза предусматривает четыре стадии распространения патологического процесса [19]:

• I стадия — гетеротопии аденомиоза располагаются только в подслизистом слое;
• II cтадия — патологический процесс распространяется на мышечный слой;
• III cтадия — патологический процесс занимает всю толщу миометрия, достигая серозного покрова матки;
• IV cтадия — помимо матки в патологический процесс вовлекается париетальная брюшина и близлежащие органы.

Ультразвуковой метод широко используют в диагностике аденомиоза, но, по данным разных авторов, точность обнаружения заболевания колеблется от 20 до 86 % [18, 20]. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) в миометрии выявляют следующие изменения: гиперэхогенные включения в стенках матки с диффузным хаотичным расположением, снижение эхогенности, утолщение субэндометриальной зоны, размытость или отсутствие четкой линии, изъеденность проекции базального слоя, асимметрию стенок матки более 3 мм, локальное утолщение стенки матки, эффект вертикальных полос [21]. По последним рекомендациям FIGO (2018), для диагностики аденомиоза при УЗИ матки предлагают оценивать состояние переходной зоны между эндометрием и миометрием [22]. Чувствительность трансвагинальной эхографии зависит от степени распространенности заболевания и максимальна при III степени (92 %), средняя же точность УЗ-диагностики аденомиоза составляет 88,7 %, чувствительность — 91,5 %, а специфичность — 86 % [23].

В настоящее время для диагностики эндометриоза матки применяют не только УЗИ и гистероскопию, но и магнитно-резонансную томографию (МРТ) в силу неинвазивности и высокой информативности. Чувствительность, специфичность и точность МРТ-диагностики аденомиоза достигает 95 % [20]. Преимуществом метода является стандартизация изображений, уточнение локализации, формы и распространенности процесса, возможность проведения дифференциальной диагностики между узловой формой аденомиоза с деформацией полости матки и субмукозным миоматозным узлом [20]. Точная информация о локализации узла, его размерах и кровоснабжении позволяет с максимальной эффективностью провести органосохраняющее оперативное лечение. Из недостатков МРТ можно отметить высокую стоимость, труднодоступность, что не позволяет использовать метод в качестве рутинного скрининга в диагностике заболевания.

С помощью МРТ удается наиболее четко выявить характерные для аденомиоза изменения структуры переходной зоны между эндометрием и миометрием. Термин «переходная зона» матки впервые появился в 1983 г. [24]. В исследовании с использованием МРТ авторы обнаружили участок с низким эхосигналом между эндометрием и миометрием. Это явление впоследствии назвали переходной зоной (junctional zone — JZ) [22, 25–28]. В патогенезе аденомиоза переходная зона играет значимую роль. В норме толщина ее составляет от 2,0 до 5,0 мм [29], изменяется в различные периоды жизни и под действием различных препаратов [25].

Увеличение JZ существенно при развитии аденомиоза, что служит предиктором заболевания [24, 30]. При диффузной форме аденомиоза наблюдается неравномерное утолщение зоны за счет локальной гиперплазии миоцитов, окружающих эндометриоидные гетеротопии. Еще в 1999 г. C. Reinhold et al. установили, что аденомиоз диагностируется при толщине переходной зоны 12 мм и более [3]. Кроме того, толщина JZ увеличена в области дна матки по сравнению со стенками [25]. При исследовании сокращений JZ в неизменной матке и при аденомиозе в различные фазы менструального цикла выявлены достоверные отличия в амплитуде, частоте и направлении сокращений [31]. Так, частота перистальтической активности в фолликулярную фазу менструального цикла в два раза выше у женщин с аденомиозом, чем у пациенток без данного заболевания [31]. X. Shen et al. [26] изучали экспрессию каннабиноидных рецепторов I и II типов в JZ у женщин с аденомиозом и без него и связь между уровнем их экспрессии и клиническими проявлениями заболевания. Ученые установили, что экспрессия каннабиноидных рецепторов I и II типов у женщин с аденомиозом достоверно выше. Существовала положительная корреляция между уровнем экспрессии каннабиноидных рецепторов II типа в переходной зоне и тяжестью дисменореи. Исходя из полученных данных можно предположить, что каннабиноидные рецепторы вносят свой вклад в патогенез дисменореи при аденомиозе, и их можно рассматривать в качестве потенциальной терапевтической мишени [26].

По данным МРТ диагноз аденомиоза устанавливают в соответствии со следующими критериями [32]. При аденомиозе I степени обнаруживают утолщение, «зазубренность» переходной зоны до 0,5–0,8 см; трубчатые образования и/или кистозные полости в переходной зоне до 2 мм в диаметре, отдельные мелкие очаги или зоны неоднородной структуры в миометрии, мелкие кисты, расположенные непосредственно у переходной зоны, без четких контуров. При II степени аденомиоза к перечисленным выше изменениям добавляются увеличение матки за счет переднезаднего размера с разницей в толщине стенок более 5 мм, проникновение базального слоя эндометрия в миометрий более чем на половину толщины миометрия, увеличение количества и размера гетерогенных и кистозных включений в переходной зоне. Характерны также множественные очаги и кистозные полости в миометрии по MP-характеристикам, как и в базальном слое эндометрия. Выявляют кисты с геморрагическим содержимым на разных стадиях распада гемоглобина на Т1-взвешенном изображении. Аденомиоз III степени по данным МРТ характеризуется еще большим увеличением размеров матки, проникновением эндометрия на всю толщу миометрия, образованием в нем гетерогенных зон и очагов различной формы и размера, формированием в переходной зоне множественных мелких кист и полостей диаметром 2 мм и более с геморрагическим содержимым или признаками кальцификации сгустков крови. При IV степени распространенности аденомиоза в патологический процесс вовлекается висцеральная и париетальная брюшина с формированием выраженного спаечного процесса. Матка имеет неровные, бугристые контуры за счет эндометриоидных гетеротопий на ее поверхности (очаги разной плотности МР-сигнала) — гипоинтенсивных неоднородных, совпадающих по плотности с эндометрием и переходной зоной. Выявляют кисты с повышенным MP-сигналом на Т2-взвешенных изображениях, полостями разного диаметра, заполненными неоднородным геморрагическим содержимым.

В настоящее время многие исследователи сходятся во мнении о необходимости создания единой систематической классификации аденомиоза, в том числе с помощью различных методов визуализации [12–14]. Поиск новых патогенетических механизмов развития заболевания с целью прогнозирования темпов, характера и выраженности клинических проявлений представляет научный и практический интерес. Разработка единых критериев заболевания, возможно коррелирующих с различными фенотипами пациенток, приведет к большему пониманию патологического процесса и применению персонифицированного подхода к лечению заболевания.

При аденомиозе по данным гистологического исследования выделяют четыре морфофункциональные формы: растущую, стабильную, регрессирующую и смешанную, что позволяет оценить особенности каждого случая и аденомиоза в целом [18]. Растущий аденомиоз представлен двумя морфофункциональными вариантами: пролиферирующим (24 %) и секретирующим (до 2 %). Смешанный аденомиоз характеризуется одновременным существованием эндометриоидных гетеротопий с различным морфофункциональным состоянием и встречается у 60 % пациенток. Даже в пределах одного очага можно обнаружить гистологические проявления различных направлений эволюции аденомиоза, что отражает его волнообразное течение [18].

В настоящее время изучены иммунологические, иммуногистохимические аспекты и роль факторов ангиогенеза в патогенезе аденомиоза. При эндометриозе тела матки изменяется состав мононуклеаров периферической крови. В ряде работ на фоне снижения активности Т-клеточного иммунитета, подавления функции естественных киллеров (CD16⁺, CD56⁺) выявлена активация В-клеток [33–35]. Исследования же по оценке уровней IL-6, IL-16, TNF-альфа и LIF в периферической крови и перитонеальной жидкости, а также их экспрессии в образцах эндометрия у женщин с аденомиозом и НГЭ не дали специфических результатов, возможно, в связи с небольшой выборкой [36].

В настоящее время активно изучается роль генетических факторов в развитии аденомиоза [33, 37–39]. Так, установлена высокая частота заболевания у родственников первой линии и монозиготных близнецов. Исследовано большое количество факторов рецепторного статуса эктопического эндометрия и генетических аномалий клеток, но убедительных данных о роли конкретного гена в формировании аденомиоза не получено. Вызывает интерес экспрессия гена PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10). Продукт этого гена — фосфатаза с двойной субстратной специфичностью, для которой характерна антионкогенная активность. Мутации в гене PTEN приводят к развитию наследственных синдромов с возникновением множественных доброкачественных опухолей в различных органах и тканях [37]. Экспрессия гена PTEN снижается при развитии опухолевого процесса, а также в эндометриоидных гетеротопиях [40] и эктопическом эндометрии при аденомиозе [17, 40]. Снижение уровня экспрессии PTEN может быть связано с мутацией как в самом гене, так и в промоторной области [41]. Результаты исследования H. Hu et al. [42] показали, что экспрессия miR-17 была значительно повышена в тканях эндометрия пациенток с аденомиозом (р < 0,05). Экспрессия матричной РНК и белка PTEN была значительно ниже у пациенток с аденомиозом по сравнению с показателями пациенток контрольной группы (р < 0,05). При подавлении экспрессии в клетках miR-17 экспрессия PTEN значительно увеличивалась (р < 0,05). Таким образом, экспрессия PTEN в эктопическом эндометрии при эндометриозе снижается. Однако нам не удалось найти в литературных источниках данных об уровне экспрессии этого антионкогена при разных формах аденомиоза.

Свой вклад в развитие аденомиоза вносит изменение экспрессии генов семейства факторов RAS и RASSF. Механизм их действия связан с нарушением клеточного цикла, неконтролируемой клеточной пролиферацией и влиянием на механизмы апоптоза. Запрограммированная гибель клеток в развитии аденомиоза играет важную роль. Нарушение процессов апоптоза из-за изменений в функционировании различных маркеров приводит к выживанию клеток эндометрия в миометрии, гиперплазии миометрия и развитию различных форм аденомиоза [43]. К регуляторам процесса апоптоза, задействованным в развитии заболевания, относят Bcl-2, Ki-67 и др. Повышение экспрессии Bcl-2 приводит к устойчивости клеток к апоптозу. Маркер Ki-67 экспрессируется в ядрах пролиферирующих клеток, поэтому экспрессия его выше в функциональном слое эндометрия, чем в базальном. Повышение выработки Ki-67 достоверно чаще выявляют при аденомиозе, что служит своеобразным индикатором патологического процесса [9, 17, 43]. Более того, поскольку Ki-67 является маркером делящихся клеток, с его помощью можно прогнозировать риск рецидива различных онкологических заболеваний.

Большой интерес представляет экспрессия окситоциновых рецепторов (OXTR). Известно, что окситоцин является одним из самых важных медиаторов регуляции сократительной деятельности матки, и не только во время беременности. Вне беременности сокращения распространяются из переходной зоны, их амплитуда, частота и направление коррелируют с фазой менструального цикла [44, 45]. Кроме того, в течение менструального цикла распределение самих окситоциновых рецепторов может изменяться [28]. Y. Zhang et al. изучали экспрессию окситоциновых рецепторов переходной зоны в области дна и в зоне перешейка матки в различные фазы менструального цикла у женщин с аденомиозом и без него. Исследователи выявили нарушение экспрессии окситоциновых рецепторов при аденомиозе в различных отделах матки как в пролиферативной, так и в секреторной фазах менструального цикла [28, 46]. При оценке экспрессии OXTR в различных отделах матки обнаружена повышенная экспрессия в перешейке, которая приводит к увеличению сократимости в фазе пролиферации и достигает максимума в преовуляторный период фолликулярной фазы [47], что обеспечивает транспортировку сперматозоидов в цервикальный канал и далее в полость матки, поддержание давления в истмической части маточных труб для оплодотворения [47]. Напротив, более низкая экспрессия OXTR выявлена в перешейке матки в фазе секреции, что проявляется менее частыми и более слабыми сокращениями в этот период. К концу менструального цикла только одна четверть каждого нового сокращения достигает дна матки, что обусловливает минимальную сократительную активность миометрия в ответ на имплантацию эмбриона.

В настоящее время важно не только использование неинвазивных тестов, но и поиск новых маркеров как НГЭ, так и аденомиоза [5, 36, 48, 49]. Новые высокоэффективные малоинвазивные тесты, включающие визуализацию, генетические исследования, биомаркеры или микроРНК, могут стать основой для постановки диагноза без применения инвазивных методов диагностики заболевания. Несмотря на то что в настоящее время некоторые неинвазивные тесты широко изучаются, обладают многообещающим диагностическим потенциалом и включают современные методы с использованием тандемной масс-спектрометрии [5], в клинической практике пока не выделено специфических показателей для точной диагностики наружного и внутреннего эндометриоза.

Проведен систематический обзор, включавший большое количество отдельных исследований и данных метаанализа по выявлению роли отдельных факторов и их комбинации в развитии аденомиоза [48]. Изучены факторы ангиогенеза и роста, молекулы клеточной адгезии, молекулы репарации ДНК, гормональные, миогенные, нейрональные и опухолевые маркеры, маркеры воспаления. Однако, по результатам обзора, ни один из показателей не продемонстрировал достаточной точности и корреляции с развитием заболевания для использования в практической деятельности и клинической работе.

В другом обзоре [50] проанализированы базы данных и исследования с оценкой более 140 источников, включавших около 16 000 обследованных женщин. Выполнена оценка и определена значимость различных факторов в развитии НГЭ и аденомиоза, в том числе факторов ангиогенеза/роста, маркеров апоптоза, молекул клеточной адгезии, гормональных маркеров, маркеров иммунной системы и воспаления, окислительного стресса, микроРНК, маркеров опухолей и других белков. Однако из множества биомаркеров ни один не коррелировал с развитием заболеваний [50].

Таким образом, проведение новых исследований и поиск наиболее чувствительных, специфичных генетических, иммунологических, иммуногистохимических маркеров аденомиоза позволят более точно осуществлять диагностику заболевания и будут способствовать развитию новых направлений в таргетной терапии заболевания.

Об авторах

Мария Александровна Шалина

ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»

Автор, ответственный за переписку.
Email: amarus@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-5921-3217
SPIN-код: 6673-2660

канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела гинекологии и эндокринологии

Россия, Санкт-Петербург

Мария Игоревна Ярмолинская

ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»; ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Email: m.yarmolinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6551-4147
SPIN-код: 3686-3605
Scopus Author ID: 7801562649

д-р мед. наук, профессор РАН, руководитель отдела гинекологии и эндокринологии, руководитель центра «Диагностика и лечение эндометриоза»; профессор кафедры акушерства и гинекологии

Россия, Санкт-Петербург

Елена Ивановна Абашова

ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»

Email: abashova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2399-3108
SPIN-код: 2133-0310

канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела гинекологии и эндокринологии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы