目前诊断子宫腺肌症的诊断

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子宫腺肌症在妇科疾病结构中处于领先地位。子宫腺肌症常合并外生殖器子宫内膜异位症（EGE），提示病理过程具有共性[1]。尽管疾病发生的理论多种多样，也发现了新的发病机制，
但子宫腺肌症仍可作为一个单独的病理[2-4]。该疾病在育龄妇女中的患病率为5-10%[5-7]。广泛的疾病验证与使用各种诊断方法和标准以及缺乏具体的临床情况有关。子宫腺肌症合并其他增生性疾病如子宫肌瘤、子宫内膜增生等，导致诊断困难[8, 9]。子宫内膜异位症的检出率在术前为2.6至26.0%。诊断是基于临床图像和数据，使用无创的检查方法[10]。子宫腺肌症的临床表现为多种变异的异常子宫出血、疼痛综合征、性交困难，导致生
活质量明显下降[11-15]。最近的研究表明，
子宫腺肌症也会影响那些患有与不孕和流产相关疾病的年轻女性[13, 16, 17]。

子宫腺肌症有几个分类。一般接受的疾病分类是基于子宫内膜异位的流行，根据其分布有弥漫性、结节性和局灶性。值得注意的是，2016年在巴塞罗那举行的子宫内膜异位症大会（SEUD）上，主办方决定在子宫腺肌症的经典形态中加入硬化形态[18]。在俄罗斯，广泛采用子宫体子宫内膜异位症、子宫内膜样卵巢囊肿和宫颈后子宫内膜异位症的临床和解剖学分类[19, 20]。子宫腺肌症的临床分型为病理过程的扩散提供了四个阶段[19]：

• I期—子宫腺肌病异位仅位于粘膜下层；
• II期—病理过程延伸到肌肉层；
• III期—病理过程占据整个子宫肌层厚度，达到子宫浆液；
• IV期—除子宫外，腹膜壁层及附近器官也参与了病理过程。

超声波技术广泛应用于诊断子宫腺肌症，但根据不同作者的说法，诊断的准确性在20到86%之间[18, 20]。在超声检查中，子宫肌层可以发现以下改变：
子宫内有高回声，子宫弥漫性回声，宫低回声，子宫内膜增厚，子宫模糊或缺乏清晰的界限，子宫凹痕的基底层，
子宫内膜不对称超过3毫米，子宫壁局部增厚，子宫垂直条带的影响[21]。
根据FIGO（2018）的最新建议，在子宫超声诊断子宫腺肌症时，建议评估子宫内膜与子宫肌层之间的结合带状态[22]。经阴道超声检查的灵敏度取决于疾病的流行程度，最高为III级（92%），超声诊断子宫腺肌症的平均准确率为88.7%，灵敏度为91.5%，特异度为86%[23]。

目前，子宫内膜异位症的诊断除了超声和宫腔镜外，应用磁共振成像（MRI）由于其无侵袭性及信息含量高。
磁共振成像诊断子宫腺肌症的灵敏度、特异性和准确性达到95%。该方法的优点是图像标准化，定位准确，形态及分布过程准确，有可能对伴有宫腔变形的结节状子宫腺肌症与黏膜下肌瘤节点进行鉴别诊断[20]。准确了解节点的位置、大小和血液供应情况，可使以最高效率进行器官保存手术治疗。磁共振成像的缺点之一是成本高，难达到性，其不允许使用该方法作为诊断该病的常规筛查。

使用磁共振成像，可以最清楚地识别子宫腺肌症的特征是子宫内膜和肌层之间结合带的结构变化。子宫《结合带》一词最早出现于1983年[24]。在一项使用磁共振成像的研究中，作者发现在子宫内膜和子宫肌层之间有一个低回声信号区域。这种现象后来被称为结合带（junctional zone — JZ）[22, 25-28]。在子宫腺肌症的发病机制中，结合带起着重要作用。正常情况下，它的厚度在2.0至5.0 mm之间[29]，在不同的生命周期以及药物的影响下会发生变化[25]。

结合带的增加在子宫腺肌症的发展中具有重要意义，是子宫腺肌症发病的预测因子[24，30]。弥漫性子宫腺肌症中，由于子宫内膜异位周围肌细胞的局部增生，可见区域不均匀增厚。早在
1999年，C. Reinhold发现，当结合带厚度达到12毫米或以上时，就可以诊断为子宫腺肌症[3]。此外，子宫底的结合带厚度比子宫壁的面积增加[25]。
在对未改变子宫内结合带宫缩和不同月经周期子宫腺肌症的研究中，发现宫缩的幅度、频率和方向有显著差异[31]。
因此，有子宫腺肌症的女性在月经周期卵泡期的蠕动活动频率比无患子宫腺肌症的患者高两倍[31]。X. Shen [26]
研究了有和没有子宫腺肌症结合带的女性中I型和II型大麻素受体的表达及其表达水平与疾病临床表现的关系。科学家发现，在子宫腺肌症的女性体内，
I型和II型大麻素受体的表达明显更高。结合带II型大麻素受体表达水平与痛经严重程度呈正相关。根据所获得的
数据，可以推测大麻素受体参与了子宫腺肌症痛经的发病机制，可以考虑作为潜在的治疗靶点[26]。

根据磁共振成像结果，子宫腺肌症的诊断依据如下标准[32]。当子宫腺肌症级为I级时，可检测到结合带增厚，《凹痕》达0.5-0.8厘米；结合带形成直径可达2毫米的管状和/或囊腔，肌层中单独的小病灶或不均匀结构区，小囊肿位于结合带附近，无清晰轮廓。在II度子宫腺肌症时，上述变化增加了子宫增大因前后大小厚度的差异超过5毫米，子宫内膜的基底层进入肌层的厚度超过肌层厚度的一半，结合带非均质和囊性变的数量和大小增加。根据MP特征，子宫肌层及子宫
内膜基底层亦有多发灶及囊腔。在T1加权图像上，在血红蛋白分解的不同分解阶段检测出带有出血性内容物的囊肿。
磁共振成像数据显示，III级子宫腺肌症子宫体积增大更大，子宫内膜穿透到肌层的整个厚度，其中形成了不同形状和大小的非均质带和焦点，结合带形成多个直径2毫米以上的小囊肿和腔，有出血内容物或血凝块钙化迹象。在子宫腺肌症流行程度IV时，内脏和壁腹膜参与了病理过程，形成一个明显的粘连过程。由于子宫内膜异位（MP信号不同密度的病灶），子宫有不均匀、凹凸不平的轮廓：低密度不均匀性，与子宫内膜和结合带密度一致。
在T2加权图像上识别MP信号增强的囊肿，不同直径的腔内充满异质出血内容物。

目前，许多研究者一致认为有必要建立子宫腺肌症的统一系统分类，包括使用各种成像方法[12-14]。探索疾病发展的新发病机制，以预测临床表现的发生率、性质和严重程度具有科学和现实意义。该疾病的共同标准的发展，可能与患者的不同表型相关，将导致更深入地了解其病理过程，并使用个性化的方法来治疗该疾病。

根据组织学研究，在子宫腺肌症中，分出了四种形态功能形态：生长型、稳定型、退化型和混合型，使能够评估每个病例和子宫腺肌症作为一个整体的特征[18]。生长中的子宫腺肌症有两种形态功能变异：增殖（24%）和分泌（2%）。混合子宫腺肌症的特点是同时存在不同形态功能状态的子宫内膜异位，发生在60%的患者中。即使在一个病灶内，也能检测到子宫腺肌症进化过程中各种趋势的组织学表现，其反映疾病起伏的过程[18]。

目前，人们从免疫、免疫组化和血管生成因子在子宫腺肌症发病机制中的作用等方面进行了研究。随着子宫内膜异位症的发生，外周血单核细胞组成发生变化。在许多研究中，在T细胞免疫活性降低以及自然杀伤物质（CD16+、CD56+）
功能抑制的背景下检测到B细胞的激活[33-35]。对子宫腺肌症和外生殖器子宫内膜异位症女性外周血和腹膜液中IL-6、IL-16、TNF-alpha和LIF水平及其在子宫内膜样本中的表达进行评估的研究并没有得到明确的结果，可能是由于一个小样本[36]。

目前，遗传因素在子宫腺肌症发育中的作用被积极研究[33, 37-39]。因此，在一线亲属和同卵双胞胎中发现该病的发病率很高。关于异位子宫内膜受体状态和细胞遗传异常的诸多因素已被研究，但对于特定基因在子宫腺肌症形成中的作用尚未获得令人信服的信息。
PTEN基因（phosphatase and tensin ho­molog deleted on chromosome 10）的表
达是有趣的。该基因的产物是一种具有双底物特异性的磷酸酶，具有抑癌
活性。PTEN基因突变导致遗传综合征的
发展，出现多种器官和组织的良性肿瘤[37]。PTEN基因在肿瘤发展过程中表达减少，在子宫内膜异位[40]和异
位子宫内膜子宫腺肌症中表达减少[17, 40]。PTEN表达的减少可能与基因本身和启动子区的突变有关[41]。H. Hu [42]
研究结果显示，子宫腺肌症患者子宫内膜组织中miR-17表达明显升高（p < 0.05）。
子宫腺肌症组患者的基质RNA和PTEN蛋白表达明显低于对照组（p < 0.05）。
MiR-17细胞表达抑制时，PTEN表达显著增加（p < 0.05）。因此，异位子宫内膜中的PTEN表达在子宫内膜异位症时减少。然而，我们无法在文献中找到该抑癌原在不同形式的子宫腺肌症中的表达水平的信息。

RAS和RASSF因子家族基因表达的改变有助于子宫腺肌症的发生。其作用机制与细胞周期的破坏、不受控制的细胞增殖和凋亡机制的影响有关。细胞程序性死亡在子宫腺肌症的发生发展中起重要作用。由于各种标志物功能的改变而破坏细胞凋亡过程，导致子宫肌层内子宫内膜细胞
存活、肌层增生以及各种形态子宫腺肌症的形成[43]。参与该病发展的细胞凋亡过程的调节因子包括Bcl-2、Ki-67等。
Bcl-2表达增加导致细胞对凋亡的抵抗。
Ki-67标记物表达于增殖细胞的细胞核中，因此其在子宫内膜功能层的表达高于基
底层。在子宫腺肌症中，Ki-67增殖明显增多，是一种病理过程的指标[9, 17, 43]。而且，由于Ki-67是细胞分裂的标记物，它可以用来预测各种癌症的复发风险。

催产素受体（OXTR）的表达是非常有趣的。众所周知，催产素是调节子宫收缩活动的最重要的介质之一，而且不仅是在怀孕期间。在怀孕之外，宫缩从结合带扩散，其放大、频率和方向与月经周期相关联[44, 45]。此外，在月经周期期间，催产素受体自身的分布也可能发生变化[28]。Y. Zhang 研究了有无子宫腺肌症的女性在月经周期的不同阶段子宫底部结合带和峡部区域的催产素受体的表达。研究人员发现，在月经周期的增殖期和分泌期，子宫不同部位子宫腺肌症中催产素受体的表达都发生了失调[28, 46]。在评估子宫各部位OXTR表达时，发现峡部表达增加，导致增殖期收缩力增强，并在卵泡期的排卵期前达到最大[47]，这保证了精子运输到宫颈管，并进一步进入宫腔，
维持输卵管峡部的压力，以便受精[47]。分泌期子宫峡部OXTR表达较低，表现为子宫收缩频率较低，收缩强度较弱。在月经周期结束时，每次新的收缩只有四分之一到达子宫底部，这导致子宫肌层对胚胎植入反应最小的收缩活动。

目前，重要的不仅是使用非侵入性
检测，而且寻找外生殖器子宫内膜异位症和子宫腺肌症的新标记[5, 36, 48, 49]。
新的高效的微创测试，包括影像学、遗传学研究、生物标记或微RNA，可以作为不使用侵入性方法诊断疾病的诊断基础。
尽管一些非侵入性测试目前被广泛研究，具有很好的诊断潜力，包括使用串联质谱的现代方法[5]，在临床实践中，子宫内膜异位症的准确诊断还没有明确的具体指标。

我们进行了系统的综述，包括大量的个体研究和综合分析数据，以确定个体因素及其结合在子宫腺肌症形成过程中的作用[48]。研究血管生成和生长因子、
细胞粘附分子、DNA修复分子、激素、
肌原性、神经元和肿瘤标志物以及炎症标志物。然而，根据审查结果，没有一个指标显示出足够的准确性和与疾病发展的相关性，用于实践和临床工作。

另一篇评论分析了数据库和研究，
评估了140多个来源，包括接受调查的
1.6万名女性[50]。我们评估和确定了外生殖器子宫内膜异位症和子宫腺肌症发育过程中各种因素的重要性，包括血管生成/生长因子、凋亡标志物、细胞粘附分子、激素标志物、免疫系统和炎症标志物、氧化应激、微RNA、肿瘤标志物和其他蛋白。然而，众多的生物标志物中没有一个与疾病的发展相关[50]。

因此，开展新的研究和寻找子宫腺肌症最敏感、最特异的遗传、免疫和免疫组织化学标记物将有助于更准确地诊断该病，并有助于该病靶向治疗的新方向的发展。

作者简介

Maria Shalina

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

编辑信件的主要联系方式.
Email: amarus@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-5921-3217
SPIN 代码: 6673-2660

MD, PhD, Senior Researcher. The Department of Gynecology and Endocrinology

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Maria Yarmolinskaya

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott; North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: m.yarmolinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6551-4147
SPIN 代码: 3686-3605
Scopus 作者 ID: 7801562649

MD, PhD, DSci (Medicine), Professor of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Gynecology and Endocrinology, Head of the Diagnostics and Treatment of Endometriosis Center; Professor. The Department of Obstetrics and Gynecology

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Elena Abashova

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Email: abashova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2399-3108
SPIN 代码: 2133-0310

MD, PhD, Senior Researcher. The Department of Gynecology and Endocrinology

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

参考

补充文件