Insulin resistance and hyperinsulinemia

Full Text

Гиперандрогенемия - патологическое состояние организма, обусловленное нарушением секреции и метаболизма андрогенов. Гиперандрогенемия - одно из самых распространенных гормональных нарушений, которое встречается у 30 % женщин в популяции [1, 2]. Частота эндокринного бесплодия, обусловленного гиперандрогенемией, составляет 46-77 %, а ранних потерь беременности - 21-32 % [3, 4]. Исследования последних лет указывают на увеличение частоты гиперандрогенных состояний у женщин и девочек-подростков [5]. Выделяют надпочечниковую, яичниковую и смешанную (сочетанную) формы гиперандрогенемии [6, 7]. Клиническая картина сочетанной гиперандрогенемии включает симптомы, характерные для надпочечниковой и яичниковой форм. Данная группа наиболее неоднородна по содержанию гормонов и клиническим параметрам, она наиболее многочисленна и наблюдается у 60 % женщин с гиперандрогенемией [8]. Источниками синтеза андрогенов в организме женщины являются стероидпродуцирующие органы: яичники и надпочечники. Проблема диагностики и лечения заболеваний, сопровождающихся гиперандрогенемией, в настоящее время является одной из самых актуальных в гинекологической эндокринологии. Это связано с тем, что гиперандрогенемия может оказывать влияние на все стороны жизни женщины, начиная от психического состояния, внешности и заканчивая состоянием репродуктивной функции. Наиболее частыми причинами гиперандрогенемии у женщин являются синдром поликистозных яичников, врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН), классическая и неклассическая формы (НФ ВГКН), нарушение синтеза фермента 5α-редуктазы и повышение чувствительности к андрогенам в тканях-мишенях, приводящие к развитию идиопатического гирсутизма [9-12]. В 1935 году Штейн и Левенталь описали симптомокомплекс, включающий двусторонний поликистоз яичников, аменорею, гирсутизм и ожирение, получивший впоследствии их имя. В настоящее время для данного заболевания принят термин ВОЗ, предложенный в 1984 году: «синдром поликистозных яичников». Синдром поликистозных яичников (СПЯ) - самое распространенное эндокринное нарушение среди женщин. СПЯ занимает ведущее место в структуре причин хронической ановуляции, нарушений менструального цикла, гирсутизма и ановуляторного бесплодия, частота которого при данном заболевании достигает 70 % [3, 13]. СПЯ встречается, по данным различных авторов [14-16], у 4-7 % женщин репродуктивного возраста. При популяционном исследовании женщин репродуктивного возраста в Бирмингеме (США) распространенность синдрома поликистозных яичников составила 6,6 % (среди афроамериканок и женщин европейского происхождения соответственно 8,0 и 4,8 %) [17]. E. Knochenhauer в 1998 г. при обследовании женщин репродуктивного возраста на юго-востоке США выявил, что распространенность СПЯ составляет 4-12 % [18]. Среди женщин белой расы в Испании распространенность СПЯ составила 6,5 % [19]. Средний возраст менархе при СПЯ не отличается от популяционного (12-13 лет). У 50 % женщин нарушения менструального цикла начинаются с периода менархе, проявляясь опсоменореей, первичной (редко) или вторичной аменореей, дисфункциональными маточными кровотечениями [14, 20, 21]. Следует отметить, что у ряда больных с СПЯ сохраняется овуляторный менструальный цикл и возможно наступление беременности. Бесплодие встречается у 70-75 % женщин. Развитие гирсутизма начиная с периода менархе отмечается у 50 % женщин с СПЯ, у некоторых больных гирсутизм может проявляться после 20 лет. Другими частыми проявлениями гиперандрогенемии при СПЯ являются угревая сыпь, себорея, аллопеция. У некоторых женщин проявлений гиперандрогенемии может не быть, что, по-видимому, связано с генетическими различиями в чувствительности к андрогенам [3]. У женщин азиатского происхождения при одном и том же уровне андрогенов степень выраженности гирсутизма меньше, чем у женщин европейской расы [22]. Хроническая ановуляция при СПЯ и продолжительное воздействие эстрогенов приводят к увеличению частоты гиперплазии эдометрия (20-50 %) и рака эндометрия (в 5 раз чаще у больных с СПЯ и в 6 раз чаще у больных с СПЯ и ожирением) [23-25]. У женщин с СПЯ при наличии инсулинорезистентности возможно нарушение функционального состояния пролиферирующего эндометрия с торможением экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в железистых и стромальных клетках [26]. Избыточная масса тела и ожирение отмечаются у 22-65 % женщин с СПЯ [27, 28]. У значительной части больных (36-40 %) с СПЯ имеется нарушение толерантности к глюкозе. У женщин с СПЯ в позднем репродуктивном периоде нередко развиваются сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания, гиперплазия эндометрия, рак эндометрия [24]. Метаанализ P.C. de Groot et al. [29], основанный на исследованиях женщин пяти возрастных категорий, показал, что у больных с СПЯ риск коронарной болезни сердца или болезни сосудов головного мозга выше по сравнению с показателями в контрольной группе. Женщины, входящие в группы риска по развитию сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний, гиперплазии и рака эндометрия, нуждаются в пожизненной профилактике и лечении СПЯ. В 2003 году в г. Роттердаме состоялся согласительный симпозиум по проблеме СПЯ, на котором достигнут консенсус относительно диагностических критериев данного заболевания [30]. Согласно этим критериям диагноз СПЯ устанавливается при наличии двух из трех следующих условий: олиго- и/или ановуляция; клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении; ультразвуковая картина поликистозных яичников. При этом проводится исключение ряда других заболеваний, при которых возможно наличие вышеуказанных проявлений (неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников, вирилизирующие опухоли яичников и надпочечников, гиперадренокортицизм, гиперпролактинемия и т. д.). Для эхографической картины яичников при СПЯ характерно: двустороннее увеличение яичников, объем яичников более 10 мл, утолщение капсулы яичников, более 12 мелких фолликулов диаметром от 2 до 9 мм в срезе яичника [31]. У женщин с СПЯ повышен уровень в крови тестостерона, свободного тестостерона, андростендиона, ДЭА-С, АМГ, а также соотношения ЛГ/ФСГ. Повышение уровня ЛГ в крови, приводящее к увеличению соотношения ЛГ/ФСГ более чем в 2 раза, выявляется примерно у 50 % больных. До середины 80-х годов прошлого века считалось, что пусковым механизмом в патогенезе СПЯ является избыточный синтез андрогенов надпочечниками на ранних стадиях полового развития (в период адренархе) [21]. При достижении критической массы тела (особенно при превышении ее нормы) увеличивается конверсия надпочечниковых андрогенов в эстрогены, что происходит в печени, мышечной ткани и жировой ткани. При ожирении скорость ароматизации в жировой ткани превышает скорость этого процесса в мышцах. Повышение уровня эстрогенов, в первую очередь эстрона, приводит к гиперсенсибилизации гонадотрофов гипофиза к гонадотропин-рилизинг-гормону (ГРГ), повышается амплитуда и частота импульсов его секреции, увеличивается продукция ЛГ и соотношение ЛГ/ФСГ, вследствие того что секреция ФСГ менее чувствительна к стимулирующему действию ГРГ [32]. Усиление влияния ЛГ на яичники способствует повышению продукции андрогенов клетками теки и стромы и их гиперплазии. Относительно низкий уровень ФСГ приводит к снижению овариальной ароматазы, и клетки гранулезы теряют способность ароматизировать андрогены в эстрогены, прежде всего тестостерона в эстрадиол. Это способствует накоплению тестостерона и дефициту эстрадиола, пиковая секреция которого необходима для овуляторного выброса ЛГ и нормальной овуляции. Отсутствие пиковой цикличной секреции эстрадиола приводит к ановуляции. В 1921 году C. Achard и J. Thiers впервые обнаружили связь между нарушением метаболизма углеводов и гиперандрогенемией и назвали это явление диабетом бородатых женщин. В 1980 г. G.A. Burgen et al. установили, что СПЯ связан с гиперинсулинемией и сопровождается нарушением как репродуктивных процессов, так и метаболических [33]. У 40-60 % женщин с СПЯ отмечается инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Последующие исследования показали, что у больных диабетом 2-го типа в возрасте 18-45 лет СПЯ встречается в 1,5-2 раза чаще, чем у женщин, не имеющих этой патологии [34]. Ранние нарушения секреции инсулина и инсулинорезистентность встречаются у тех женщин с СПЯ, у которых в семейном анамнезе отмечен диабет 2-го типа [35]. Инсулинорезистентность выявляется у 88 % женщин с андроидным типом ожирения и у 32 % больных при гиноидном ожирении. Выявлена прямая зависимость между степенью развития абдоминально-висцеральной жировой ткани и выраженностью инсулинорезистентности [36]. Предполагают [37], что развитие инсулинорезистентности может быть генетически детерминировано. Под термином «инсулинорезистентность» принято понимать снижение чувствительности к инсулину периферических тканей, приводящее к хронической компенсаторной гиперинсулинемии. Нарушения, приводящие к инсулинорезистентности, могут происходить на следующих уровнях: пререцепторном (аномальный инсулин), рецепторном (нарушение количества или снижение аффинности рецепторов), на уровне транспорта глюкозы и пострецепторном (нарушение передачи сигнала). Проведение инсулинового сигнала и ответные реакции на него представляют собой сложный комплекс биохимических реакций, на каждом уровне которого может произойти сбой (мутация и снижение тирозинкиназной активности субстрата инсулинового рецептора (IRS), снижение и нарушение регуляции активности фосфоинозитид-3-киназы (PI3R), нарушение встраивания переносчика GLUT4 в мембраны клеток инсулинчувствительных тканей), чаще всего блокируется IP-3-киназный путь [38]. Наиболее существенную роль в углеводном обмене играют IRS-1 и IRS-2 [39, 40]. В базальном состоянии IRS фосфорилирован по серину и является неактивным. При контакте с инсулином происходит фосфорилирование по остатку треонина, что влечет за собой активацию фермента и дальнейшую передачу сигнала. Мутация в гене, кодирующем IRS-1, приводит к развитию резистентности к инсулину. Мутация в гене IRS-2 одновременно с инсулинорезистентностью приводит к гипофункции бета-клеток поджелудочной железы [41]. Данные генетические дефекты в IRS могут быть причиной развития инсулинорезистентности и СД 2-го типа. Свободные жирные кислоты и адипокин - фактор некроза опухоли (TNF или кахетин) приводят к фосфорилированию по серину и снижению активности IRS, что в свою очередь ведет к торможению проведения инсулинового сигнала и развитию компенсаторной гиперинсулинемии [42]. Остается не совсем ясным, каким образом инсулин стимулирует продукцию андрогенов в яичниках, в то время как организм резистентен к инсулину. Вероятно, механизмы инсулинорезистентности при СПЯ являются гетерогенными. Фосфорилирование серина играет важную роль в регуляции активности Р450с17 в тех тканях, где происходит стероидогенез. Таким образом, инсулинорезистентность может быть связана с активностью Р450с17 за счет нарушения пути фосфорилирования серина/тирозина. Предполагают, что одним из механизмов инсулинорезистентности при СПЯ является усиленное инсулинозависимое сериновое фосфорилирование инсулинового рецептора. Если один и тот же фактор фосфорилирует и серин Р450с17, вызывая гиперандрогенемию, и серин инсулинового рецептора, вызывая инсулинорезистентность, то тогда можно объяснить взаимосвязь СПЯ и инсулинорезистентности. Третья часть женщин с СПЯ и инсулинорезистентностью имеют нормальный механизм стимулируемого инсулином фосфорилирования тирозинкиназы инсулинового рецептора, что позволяет предположить, что молекулярные механизмы инсулинорезистентности при СПЯ являются гетерогенными, и заключить, что у женщин с СПЯ дефектными могут быть процессы, происходящие в пострецепторной зоне [43, 44]. Двойственный эффект фосфорилирования серина сегодня считают одним из ведущих патогенетических механизмов СПЯ. Частично эффект избыточного действия инсулина реализуется через рецепторы инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1). Инсулин и ИФР-1, действуя синергично с ФСГ, стимулируют ароматазную активность в культуре клеток гранулезы и тем самым увеличивают синтез эстрадиола. Кроме того, они приводят к повышению концентрации рецепторов ЛГ, усиливая ЛГ-зависимый синтез андростендиона тека- и стромальными клетками. Инсулин на уровне яичника увеличивает число рецепторов к ЛГ в гранулезных клетках и потенцирует их стероидогенный ответ на гонадотропины, что подтверждается исследованиями как in vivo, так и in vitro [45]. Независимо от ЛГ, инсулин и ИФР-1,2 стимулируют выработку андрогенов тека-клетками [45, 46]. Гиперинсулинемия повышает чувствительность клеток гранулезы к ЛГ, вызывая лютеинизацию мелких фолликулов. Это приводит к остановке роста антральных фолликулов и их атрезии. Инсулин также способен подавлять продукцию глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПГ), что приводит к повышению уровня свободных андрогенов в крови. Полагают, что инсулин, а не половые гормоны является основным регулятором синтеза ГСПГ. Понижение уровня ГСПГ в крови напрямую связано с секрецией свободного тестостерона и, следовательно, биологически активного тестостерона. В конечном счете развивается состояние, характеризующееся гиперандрогенемией и ановуляцией, формируются поликистозные яичники, что становится основной причиной бесплодия [47]. Инсулин снижает уровень гликемии в первую очередь благодаря усилению метаболизма глюкозы в инсулинчувствительных тканях (скелетной мускулатуре и жировой ткани). Жировая ткань участвует в метаболизме глюкозы, регулируя уровень свободных жирных кислот (СЖК) в крови, а также синтезируя адипокины. У 88 % женщин с андроидным типом ожирения выявляется инсулинорезистентность [48]. Показано, что адипоциты висцеральной клетчатки имеют высокую плотность глюкокортикоидных рецепторов и низкую плотность рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию инсулина и низкую - к антилиполитическому действию инсулина. Свободные жирные кислоты, поступая в печень, активируют глюконеогенез, увеличивая продукцию глюкозы, снижают активность фосфатидил-инозитол-3-киназы инсулинового рецептора, нарушая транспорт глюкозы внутрь клеток, что приводит к развитию гипергликемии. Свободные жирные кислоты также используются для синтеза триглицеридов [28, 48]. Печень подвергается постоянному воздействию свободных жирных кислот, что приводит к уменьшению связывания и деградации инсулина гепатоцитами и развитию инсулинорезистентности на уровне печени, к торможению супрессивного действия инсулина на продукцию глюкозы печенью. Инсулинорезистентность развивается сначала в печени, а затем в мышечной ткани. Адипокины и цитокины, синтезируемые в жировой ткани, участвуют в формировании инсулинорезистентности. Выявлена прямая зависисмость между уровнем лептина и степенью инсулинорезистентности с учетом изменений объема жировой ткани. Лептин является связующим звеном между адипоцитами и бета-клетками поджелудочной железы и стимулирует секрецию инсулина, снижая чувствительность к нему [49]. Фактор некроза опухоли (ФНО-альфа) зачительно повышен у больных с ожирением и инсулинорезистентностью. Он оказывает регулирующее действие на содержание инсулина в крови, замедляя проведение инсулинового сигнала путем активации серин-треонинкиназы. Увеличение экспрессии гена ФНО-альфа в адипоцитах при ожирении сопровождается повышением степени выраженности инсулинорезистентности. Он подавляет действие инсулина вследствие увеличения содержания СЖК в сыворотке крови, усиливает продукцию лептина [50]. Для оценки степени инсулинорезистентности используют гомеостатический индекс HOMAIR и гомеостатический индекс фукции поджелудочной железы (HOMA bcell), рассчитываемые на основе базального уровня глюкозы (ммоль/л) и базального уровня инсулина (мкЕД/Л) по формулам: для индекса инсулинорезистентности HOMAIR = (инсулин × глюкоза) / 22,5 и для индекса функции бета-клеток поджелудочной железы HOMABcell = 20 × инсулин / (глюкоза-3,5). Человек с нормальной массой тела в возрасте моложе 35 лет должен иметь значение индекса инсулинорезистентности равное 1 и значение индекса функции бета-клеток поджелудочной железы равное 100 % [51]. Значение индекса HOMAIR более 2,5 принимают за наличие инсулинорезистентности. Следует отметить, что не у всех больных с инсулинорезистентностью развивается СПЯ. При СПЯ установлена семейная связь гиперандрогенемии с опсоменореей или без нее, что предполагает наличие генетических причин [27]. Были изучены родословные, в которых СПЯ отмечался в нескольких поколениях. Диагностическими критериями СПЯ являлись гирсутизм и увеличение яичников. У мужчин отмечалась высокая частота метаболических нарушений, таких как дислипидемия и СД 2-го типа. У некоторых мужчин было выявлено повышенное соотношение ЛГ/ФСГ, преждевременное облысение, а у 89 % их дочерей был диагностирован СПЯ. Это предполагает наследование или по аутосомно-доминантному типу, или по доминантному типу, сцепленному с Х-хромосомой. Любой ген, кодирующий факторы, регулирующие фолликулогенез, секрецию гонадотропинов, стероидогенез в яичниках и надпочечниках и экстрагонадную ароматизацию, секрецию и действие инсулина, может являться геном - кандидатом для фенотипа СПЯ. Одним из вероятных первично-овариальных факторов, принимающих участие в формировании СПЯ, может быть дефицит ароматазы Р-450 - ключевого фермента в конверсии андрогенов в эстрогены. Практически полное отсутствие ароматазной активности, обусловленное повреждением гена CYP-19, приводит к внутриутробной вирилизации плодов женского пола. При достижении возраста полового созревания у них развивается гипергонадотропная недостаточность с поликистозным изменением яичников, гиперандрогенемия, гипоэстрогенемия, первичная аменорея, гирсутизм, нарушение толерантности к глюкозе, ожирение [52]. Поликистозные яичники и гиперандрогенемия были обнаружены у девочки с мутацией гена ароматазы, ведущей к инактивации фермента [53]. Однако исследования сцепления и ассоциации гена CYP21, кодирующего Р450-ароматазу, не выявили значительной связи с СПЯ [54]. В результате поиска генов-кандидатов не удалось обнаружить связь полиморфизма гена фермента Р450с17 с фенотипами «преждевременное облысение» - «поликистозные яичники» [54]. Предположение о наличии менее выраженных дефектов гена CYP-19 в патогенезе СПЯ в работе В.А. Савиной также не нашло подтверждения при изучении его полиморфизма у таких больных [55]. Однако в более позднем исследовании [56] были найдены особенности полиморфизма гена CYP19 у больных с нормогонадотропной недостаточностью яичников и низкой ароматазной активностью, которые позволяют предполагать генетическую обусловленность дефицита овариальной ароматазы, что может быть существенным звеном патогенеза одной из форм СПЯ. В результате дальнейшего поиска генов-кандидатов было обнаружено сцепление с геном стероидного синтеза CYP 11а, причем ассоциативное исследование выявило значительное увеличение полиморфизма CYP 11a у женщин с СПЯ и гирсутизмом [54]. В недавних исследованиях [39] было показано, что носительство минорного аллеля Т гена IRS 2 и IRS 1 в гетерозиготном состоянии или гомозиготного генотипа ТТ было сопряжено с риском развития СПЯ - от трехкратного до десятикратного. При носительстве минорного аллеля Т гена IRS 2 определен двукратный риск увеличения значений индекса НОМА. Разработанный метод определения ароматазной активности по снижению уровня эстрадиола в крови в ответ на прием ингибитора ароматазы летрозола дает возможность оценить активность овариальной ароматазы и уточнить ее роль в патогенезе развития СПЯ [55, 57]. Данный метод позволяет оценить активность именно овариальной ароматазы. В работах Е.М. Тимофеевой, И.П. Николаенкова проводилась оценка определения овариальной ароматазной активности с учетом количества антральных фолликулов или содержания в крови антимюллерова гормона, соответствующего их количеству [58, 59]. Обнаружено, что у 48,8 % больных с СПЯ ароматазная активность фолликулов снижена вдвое. Предполагают, что это может служить пусковым моментом для увеличения числа антральных фолликулов, направленного на поддержание уровня эстрадиола в крови, который может препятствовать «растормаживанию» гонадотропной функции гипофиза. Увеличение числа антральных фолликулов сопровождается усилением секреции яичниками антимюллерова гормона, который тормозит активность овариальной ароматазы и тем самым способствует нарушению фолликулогенеза и стероидогенеза в яичниках. Авторы нашли значительные колебания ароматазной активности фолликулов у больных с СПЯ: у 34,1 % больных она не выходила за пределы физиологических колебаний, у 48,8 % больных была снижена и у 17,1 % - повышена. Ароматазная активность фолликулов при СПЯ находилась в прямой зависимости от индекса массы тела, содержания эстрона, эстрадиола, свободного тестостерона и андростендиона в крови и в обратной зависимости от числа антральных фолликулов. Предполагают, что у больных со сниженной ароматазной активностью будет снижена чувствительность к стимуляции гонадотропинами. В основе развития СПЯ может лежать как абсолютный, так и относительный дефицит ароматазы. Полученные результаты указывают на патогенетическую гетерогенность СПЯ. Дифференциальная диагностика между больными СПЯ и НФ ВГКН проводится на основании данных клинического, гормонального и ультразвукового исследований. Для больных с НФ ВГКН характерна более выраженная гиперандрогенемия. Содержание дегидроэпиандростендиона сульфата, свободного тестостерона и дигидротестостерона в крови у этих женщин значительно выше, чем у больных СПЯ [60]. У больных с НФ ВГКН значительно повышен уровень 17-ОНР как до, так и после проведения пробы с АКТГ. При ультразвуковом исследовании у больных СПЯ отмечается увеличение объема яичников более 10 см3 и изменение их структуры (более 10 фолликулов диаметром 4-9 мм). Основные цели терапии СПЯ сводятся к исключению последствий ановуляции, ожирения, инсулинорезистентности, проявлений гиперандрогенемии, профилактике метаболических нарушений и восстановлению репродуктивной функции. Обязательным этапом в терапии у больных СПЯ и ожирением является снижение массы тела. Снижение веса у больных с алиментарным ожирением на 10-15 % от исходного приводит к восстановлению овуляторного менструального цикла у 50-60 % женщин [61]. В дальнейшем они не нуждаются в терапии препаратами, индуцирующими овуляцию. Показано, что на фоне снижения веса у 29-35 % женщин наступает беременность. В основе лечения ожирения лежит применение гипокалорийной диеты и увеличение физической активности. Немедикаментозная терапия проводится в течение 2-3 месяцев. При безуспешности попыток снизить вес на фоне гипокалорийной диеты или при ИМТ более 30 кг/м2 рекомендуется использование лекарственных средств. Препаратом периферического действия является орлистат, уменьшающий всасывание жиров в желудочно-кишечном тракте. Орлистат не оказывает действия на центральную нервную систему. Механизм его действия связан с образованием в просвете желудка и тонкого кишечника ковалентной связи с активным сериновым участком желудочной и панкреатических липаз. Инактивированный фермент теряет способность расщеплять жиры, тем самым предотвращая всасывание около 30 % поступающего с пищей жира. Показано, что назначение орлистата в сочетании с гипокалорийной диетой у женщин с ожирением и гормональной недостаточностью яичников привело к снижению массы тела в среднем на 13,6 кг за 6 месяцев, что составило 15 % от исходной массы тела. В ходе снижения веса окружность талии уменьшилась на 16 см, объем бедер - на 11 см, что согласуется с данными литературы о снижении массы абдоминально-висцерального жира на фоне применения орлистата [62]. Это способствует снижению гиперинсулинемии. Овуляторный менструальный цикл восстановился у 52 % больных, у 42 % больных восстановился менструальный цикл с НЛФ или ановуляцией. Восстановление овуляторного цикла подтверждалось достоверным повышением содержания прогестерона в крови. У больных с ожирением и СПЯ эффективность орлистата в отношении восстановления овуляторного цикла существенно менее выражена [63]. У больных с ожирением и/или инсулинорезистентностью с СПЯ широко применяется метформин. Метформин снижает потребность в инсулине, снижает глюконеогенез в печени, тормозит всасывание глюкозы в тонком кишечнике и снижает таким образом инсулинорезистентность и массу тела. Ряд метаанализов показывает, что применение метформина при ожирении и СПЯ приводит к значимому снижению веса [64, 65]. Суточная доза препарата составляет 1500 мг, продолжительность приема составляет от 3 до 6 месяцев. Ряд авторов [31, 66] рекомендует женщинам с СПЯ и нормальным весом для уменьшения проявлений симптомов СПЯ использовать метформин в дозе до 850 мг, женщинам с СПЯ и избыточным весом или ожирением показано применение метформина в более высоких дозах - от 1500 до 2500 мг в сутки. L.В. Liаo et al. в своем исследовании сравнивали эффективность метформина и сочетание метформина с росглитазоном у женщин с ожирением и СПЯ. Результаты показали, что уровень инсулина натощак, постпрандиального инсулина, показатель инсулинорезистентности (индекс НОМА-IR), уровень ЛГ, тестостерона, липопротеинов низкой плотности значительно снижались в обеих группах, но при сочетании препаратов эффект был более значимым [67]. У больных, получавших только метформин, произошло снижение веса на 7,8 % от исходного, тогда как в другой группе снижения веса отмечено не было. Таким образом, у больных с выраженным ожирением и СПЯ назначение метформина является предпочтительным. Метаанализ X.J. Li et al., в котором сравнивалась эффективность метформина и тиазолидиндионов в лечении СПЯ, показал, что полиглитазон и росглитазон более значимо снижают уровень свободного тестостерона и дегидроэпиандростеронсульфата в крови после 3 месяцев применения. Метформин более значимо снижает уровень триглицеридов и вес как после 3, так и после 6 месяцев лечения. Препараты одинаково влияли на уровни андростендиона, ЛГ, ФСГ, холестерина, инсулина и липопротеинов низкой плотности. Различий в частоте наступления овуляции и беременности выявлено не было [68]. Данные о наступлении овуляции при применении метформина у пациенток с ожирением и СПЯ противоречивы. Lord (2009) сообщает, что метформин эффективен в лечении ановуляции у больных с СПЯ, но его эффективность при комбинации с кломифенцитратом значительно выше (76 % против 46 %) [69]. Метаанализ, проведенный L.O. Tso, M. Costello, показал, что назначение метформина у больных с СПЯ во время стимуляции овуляции гонадотропинами не повышает частоту наступления беременности [70, 71]. Tang (2012) в Кокрановском метаанализе отмечает, что метформин при СПЯ в качестве монотерапии и в сочетании с кломифенцитратом повышает частоту овуляции и беременности, но не увличивает частоту родов живым плодом [72]. В исследовании Cheng [73] было показано, что добавление метформина при индукции овуляции снижает потребность в гонадотропинах и повышает частоту наступления беременности. Christianson (2015) было проанализировано 50 800 циклов ЭКО в 101 центре. В 5260 (10,4 %) циклах использовали метформин. Показаниями для назначения метформина послужило наличие в анамнезе у женщин невынашивания (67 %), бедный ответ яичников на стимуляцию (61 %), ожирение (29 %), СПЯ (23 %) и инсулинорезистентность (23 %). Начали прием метформина за 3 месяца до начала стимуляции 54 % женщин, 82 % из них продолжали прием в цикле ЭКО в дозе 1500-2000 мг. В ряде центров женщинам был рекомендован прием метформина до наступления беременности (33 %). У женщин, принимавших метформин, в 70 % циклов наступила беременность. Отмечено значительное снижение частоты невынашивания [74]. В случаях когда терапия, направленная на снижение массы тела и повышение чувствительности к инсулину, не приводит к восстановлению овуляции и наступлению беременности, назначают препараты для индукции овуляции. Препаратом первой линии при СПЯ является кломифенцитрат - селективный модулятор эстрогеновых рецепторов. Эффективность восстановления овуляции при терапии кломифеном колеблется от 60 до 85 %, однако частота наступления беременности составляет 35-40 % [75, 76]. Больные с избыточной массой тела нуждаются в более высоких дозах препарата. С целью поддержки лютеиновой фазы цикла и профилактики угрозы прерывания беременности показано назначение гестагенов. При отсутствии эффекта от стимуляции в течение 3 циклов терапию следует считать неэффективной, а больную - резистентной к кломифенцитрату [47]. У женщин в возрасте старше 35 лет, с ИМТ более 25 кг/м2, уровнем эстрадиола менее 150 пмоль/л, уровнем ЛГ более 15 МЕ/Л, объемом яичников боле 10 см3 можно прогнозировать резистентность к кломифену. При неэффективности непрямой индукции овуляции переходят к стимуляции гонадотропными гормонами. С целью повышения эффективности ВРТ у больных с инсулинорезистентностью предлагают использовать сенситайзеры инсулина [77]. При неэффективности медикаментозной индукции овуляции в течение года возможно хирургическое (лапароскопическое) лечение СПЯ - каутеризация, дриллинг яичников. Преимуществом лапароскопии является продолжительная нормализация овуляторного цикла, отсутствие риска синдрома гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности, низкий риск образования спаек и возможность коррекции сопутствующей патологии (эндометриоза, миомы матки, спаек). У 92 % больных через 1-2 месяца после операции восстанавливается овуляторный цикл, беременность наступает в течение 7 месяцев после лапароскопии у 53 % больных, в течение года - еще у 26 % женщин [78, 60]. Не заинтересованным в беременности больным с СПЯ для лечения симптомов андрогенизации назначают низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с антиандрогенным компонентом (дроспиренон, ципротерон ацетат). С целью профилактики или лечения гиперплазии эндометрия используются монофазные низкодозированные КОК по контрацептивной схеме или в пролонгированном режиме. У больных СПЯ для противорецидивной терапии гиперпластических процессов эндометрия используют агонисты ГРГ. Необходимо отметить, что и инсулинорезистентность, и дефицит ароматазы являются важными звеньями патогенеза СПЯ, однако сведений о преобладании того или другого фактора в развитии заболевания в настоящее время нет. Проблема требует дальнейшего изучения, и ее решение является крайне важным для выбора адекватной терапии СПЯ.

About the authors

Elena V Misharina

D.O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology RAMS

Email: mishellena@gmail.com
PhD, senior researcher at the Department of Endocrinology

Valetina L Borodina

D.O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology RAMS

PhD, senior researcher at the Department of Endocrinology

Olga B Glavnova

D.O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology RAMS

Email: o.glavnova@mail.ru
endocrinologist Dr. at the Department of Endocrinology

Igor P Nicolaencov

D.O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology RAMS

Email: Nicolaencov igor@mail.ru
PhD obstetrician-gynecologistof the maternity ward

Vladimir V Potin

D.O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology RAMS

MD, PhD, Honoured figure, professor, Head of Department of Endocrinology

Marina A Tarasova

D.O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology RAMS

Email: tarasova@ott.ru
MD, PhD, professor

References

Supplementary files