Гормональные и метаболические особенности андрогенных фенотипов синдрома поликистозных яичников и врожденной гиперплазии коры надпочечников при различных полиморфных вариантах гена CYP17А1

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Важнейшие этапы биосинтеза половых стероидов надпочечниками и яичниками кодируются геном CYP17A1. Цель работы состояла в изучении гормонального и метаболического состояния женщин с гиперандрогенемией в зависимости от аллельных вариантов гена CYP17А1 (rs743572). Обследовано 106 женщин с андрогенными фенотипами А, В и С синдрома поликистозных яичников и 28 женщин с латентным вариантом неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников. Достоверных различий в частоте аллелей и генотипов CYP17А1 между группами пациенток с синдромом поликистозных яичников фенотипов А, В и С не выявлено. Показатели индекса массы тела и инсулинорезистентности были сопоставимы у лиц с синдромом поликистозных яичников этих фенотипов. У женщин с синдромом поликистозных яичников фенотипов А, В и С, а также у лиц с латентным вариантом неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников достоверные различия в содержании эстрадиола и андрогенов в крови, а также в соотношении лютеинизирующий гормон/фолликулостимулирующий гормон между группами с разными аллельными вариантами гена CYP17А1 отсутствовали. Сопоставимость метаболического и гормонального состояния лиц с синдромом поликистозных яичников различных андрогенных фенотипов независимо от полиморфного варианта гена CYP17А1 указывает на отсутствие показаний к дифференцированной терапии пациенток этих групп. В 38,7 % случаев у женщин с синдромом поликистозных яичников повышено содержание дегидроэпиандростерон-сульфата и кортизола в крови, что указывает на надпочечниковый источник гиперандрогенемии при отсутствии неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников. Представляется целесообразным при диагностике синдрома поликистозных яичников учитывать не только фенотипические особенности, но и сопутствующую надпочечниковую гиперандрогенемию. В терапии пациенток этой группы наряду с общепринятыми методами возможно применение глюкокортикоидов при планировании беременности.

Полный текст

Введение

Наиболее частой причиной гиперандрогенемии (ГА) у женщин является синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Его частота в мире, по данным разных авторов, составляет от 7–10 до 15–20 % среди женщин репродуктивного возраста [1]. Синдром поликистозных яичников не только служит одной из важнейших причин нарушения репродуктивной функции, но и обусловливает состояния, сопровождающиеся выраженными метаболическими нарушениями и ассоциирован с развитием инсулинорезистентности и таких заболеваний, как ожирение, сахарный диабет 2-го типа, дислипидемия с сопутствующими кардиоваскулярными проблемами.

В настоящее время участие генетических факторов в развитии СПКЯ не вызывает сомнений. Вероятнее всего, СПКЯ связан с полигенным типом наследования. Рассматривается роль более 241 гена-кандидата, ассоциированного с СПКЯ и участвующего в реализации метаболических процессов и биохимических реакций, определяющих активность гонадотропных гормонов, секрецию и метаболизм инсулина, формирование инсулинорезистентности, а также синтез, активность и рецепцию половых стероидов [2].

Важнейшим нарушением при СПКЯ является гиперандрогенемия (ГА). Один из ключевых ферментов синтеза андрогенов яичниками и надпочечниками — цитохром Р450с17 (CYP17) — обладает двойной активностью — 17α-гидроксилазы и 17,20-лиазы. Под влиянием 17α-гидроксилазы прегненолон и прогестерон конвертируются в 17α-гидроксипрегненолон и 17α-гидроксипрогестерон (17-ОПГ). Под влиянием 17,20-лиазы происходит образование из обоих предшественников дегидроэпиандростерона и 4-андростендиона (A4) [3].

Фермент Р450с17 кодируется геном CYP17А1, который картирован на длинном плече хромосомы 10 в локусе 10q24.3 и экспрессируется в надпочечниках и яичниках. Ген CYP17А1 полиморфен. Один из вариантов полиморфизма промоторной области обусловлен однонуклеотидной заменой (rs743572, -34Т/С, А1/А2). Предполагали, что наличие аллеля А2 может обусловливать повышению уровня экспрессии гена за счет создания дополнительного сайта связывания с транскрипционным фактором Sp-1 и, таким образом, стимулировать биосинтез половых стероидов — андрогенов и эстрадиола [4]. Это не было подтверждено [5]. Тем не менее многие авторы обнаружили связь этого полиморфизма с уровнем эстрадиола и андрогенов в крови [6, 7] и развитием эстроген-зависимой патологии — рака молочной железы, эндометриоза, миомы матки [8, 9]. Наряду с этим в ряде работ роль полиморфизма гена CYP17А1 в развитии этой патологии не установлена [6, 10–13].

Работ, посвященных исследованию ассоциации полиморфизма rs743572 гена CYP17А1 с какими-либо клиническими проявлениями у больных с врожденной гиперплазией коры надпочечников (ВГКН), мы не нашли. Роль полиморфизма гена CYP17А1 в развитии СПКЯ изучали несколько авторов, но выводы их неоднозначны. Наблюдалось как повышение частоты отдельных аллелей и генотипов CYP17А1 у женщин с СПКЯ [14, 15], так и отсутствие различий по сравнению с контрольной группой [16–18]. При этом в ряде исследований у женщин с СПКЯ выявлена достоверная связь генотипа А2/А2 с уровнем тестостерона [15, 17] и индексом HOMA-IR [16, 17, 19]. Другие авторы связь данного генотипа с развитием СПКЯ [20], биосинтезом андрогенов [21, 22] и наличием инсулинорезистентности (ИР) [22] не обнаружили.

Такие противоречивые результаты можно объяснить различным объемом исследований, а также популяционными особенностями обследованных лиц. Так, у лиц с СПКЯ китайской популяции снижена частота ГА, гирсутизма, ожирения и ИР [23]. Кроме того, не исключено влияние на результаты неоднородности самого СПКЯ в разных исследованиях. Согласно действующим критериям диагностики группа больных СПКЯ может быть представлена четырьмя фенотипами [24], которые могут характеризоваться различными особенностями биосинтеза стероидов и чувствительности к инсулину.

Таким образом, задача исследования состояла в изучении гормонального и метаболического состояния женщин с ГА при различных полиморфных вариантах гена CYP17A1.

Материалы и методы обследования

Обследовано 134 женщины с ГА в возрасте от 17 до 43 лет (средний возраст — 27 лет). Масса тела у большинства соответствовала нормальной или была избыточной; ожирение I–II степеней отмечено у 8 женщин (3,7 %, индекс массы тела (ИМТ) больше 30 и меньше 40 кг/м2), умеренный дефицит (ИМТ 18 кг/м2, от 16,8 до 18,3 кг/м2) зарегистрирован у 16 (11,3 %). Возраст менархе составил 11–17 лет, в среднем — 13 лет. Андрогенозависимая дермопатия наблюдалась в 30,7 % случаев. Нарушение менструальной функции в виде олигоменореи наблюдалось у 43 (30,7 %) женщин. Установлено нарушение репродуктивной функции: бесплодие первичное — у 14 (9,9 %), бесплодие вторичное — у 10 (7 %), невынашивание беременности — у 40 (28,4 %). В частности, из 127 беременностей роды были только у 12 женщин (9,4 %), у большинства (96 женщин, 75,6 %) произошли самопроизвольные выкидыши раннего срока и у 2,4 % женщин (3 случая) самопроизвольные выкидыши поздних сроков беременности.

Группу контроля составили 24 здоровые фертильные женщины, обследованные в связи с бесплодным браком. Критериями включения в эту группу были возраст 18–40 лет, отсутствие гинекологической патологии при клиническом и лабораторном обследовании, а также серьезных экстрагенитальных заболеваний. Возраст наступления менархе в среднем составлял 12,4 ± 0,3 года, средняя продолжительность менструального цикла — 29 ± 3,8 сут. Женщины этой группы имели 32 беременности, закончившиеся 14 срочными родами и 18 неосложненными искусственными абортами в сроки до 10 нед.

Всем женщинам проводили общеклинические обследования: выполняли клинический анализ крови, определяли содержание глюкозы, выполняли липидограмму. По показаниям производили компьютерную томографию черепа. Осуществляли ультразвуковую диагностику органов малого таза, почек и щитовидной железы. Эхографическое исследование яичников проводили на 10–13-й и 21–23-й дни менструального цикла.

Индекс массы тела рассчитывали по формуле: вес, кг/рост, м2.

Гормональное исследование выполняли в раннюю фолликулярную (2–7-й дни) и лютеиновую (20–23-й дни) фазы менструального цикла. Содержание в крови пролактина, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), эстрадиола (Е2), прогестерона, тестостерона, свободного тестостерона (св.Т), А4, дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С), дигидротестостерона (ДГТ), 17-ОПГ определяли иммуноферментным методом.

Инсулинорезистентность оценивали натощак по индексу HOMA-IR, рассчитанному по формуле: глюкоза натощак (моль/л) × инсулин натощак (мкМЕ/л)/22,5 [25], а индекс ИР2 по той же формуле через 2 ч после глюкозной нагрузки.

Молекулярно-генетическое исследование полиморфизма гена CYP17А1 и мутаций в гене CYP21А2 проведено в лаборатории пренатальной диагностики наследственных болезней ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» и в Центре лабораторной диагностики МедЛаб (Санкт-Петербург) с использованием метода полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длин рестрикции фрагментов. Материалом для анализа служили образцы венозной крови, из лимфоцитов выделяли ДНК стандартным методом с некоторыми модификациями [17, 26].

Полученные результаты представлены в виде медианы и крайних (минимальной и максимальной) величин. Статистическую значимость различий между количественными показателями проверяли непараметрическим методом (критерий Манна – Уитни). Гипотезу о равенстве средних значений отвергали при уровне значимости p < 0,05.

Результаты и их обсуждение

У 28 женщин установлена неклассическая форма ВГКН, при молекулярно-генетическом исследовании выявлено носительство мутаций гена CYP21А2 в гетерозиготном состоянии. У 106 пациенток диагностирован СПКЯ, в том числе фенотип А (ГА, ановуляция, поликистоз яичников) у 24, фенотип В (ГА и ановуляция) у 35, фенотип С (ГА, овуляция и поликистоз яичников) у 47. Индекс массы тела у женщин с СПКЯ фенотипа А составил 21,5 (17,5–34,0) кг/м2, фенотипа В — 22 (20–30) кг/м2, фенотипа С — 20,2 (16,8–30,0) кг/м2. У женщин контрольной группы индекс HOMA-IR составил 1,4 (0,5–3,4), а ИР2 — 3,4 (2,8–4,1). Индекс HOMA-IR у женщин с СПКЯ фенотипа А составил 2,4 (1,5–5,8), фенотипа В — 4,6 (0,4–11,1), фенотипа С — 2,6 (0,8–7,0) без достоверных различий между группами СПКЯ и по сравнению с показателем в контрольной группе. Показатели ИР2 в группах СПКЯ составили соответственно 13,7 (8,6–19,8), 13,7 (2,9–38,8), 18,1 (4,0–41,8) и достоверно (p < 0,05) превышали значение в контрольной группе без значимых различий между группами СПКЯ.

При изучении гормональных особенностей у женщин с различными фенотипами СПКЯ некоторые авторы показали, что наиболее выраженные гормональные изменения, в частности увеличение соотношения ЛГ/ФСГ, повышение уровня общего и свободного Т, А4, антимюллерова гормона, наблюдались у женщин с классическим фенотипом (А) СПКЯ [27–29]. По данным A.S. Jamil (2016), у пациенток с фенотипом А СПКЯ уровень тестостерона достоверно превышал показатели не только в контрольной группе, но и у женщин других (В и С) гиперандрогенных фенотипов. Наименее выраженные изменения, приближающиеся к контрольным значениям, отмечены у женщин с неандрогенным (Д) фенотипом [28, 29].

Неоднозначны результаты исследований метаболических показателей у женщин с различными фенотипами СПКЯ. В ряде работ установлено увеличение ИМТ и окружности талии у женщин с фенотипом А СПКЯ [27]. По данным других авторов, достоверные различия в показателях ИМТ и ИР между лицами с разными фенотипами СПКЯ отсутствовали [30]. Частота метаболических нарушений и ИР у женщин с СПКЯ ассоциирована с ГА и повышенным ИМТ (>25 кг/м2).

Полученные нами результаты гормонального обследования пациенток с гиперандрогенными фенотипами СПКЯ представлены в табл. 1.

 

Таблица 1 / Table 1

Содержание пролактина, эстрадиола и андрогенов в крови, соотношение лютеинизирующий гормон/фолликулостимулирующий гормон у женщин с синдромом поликистозных яичников фенотипов А, В и С

Blood serum levels of prolactin, estradiol and androgens, and LH / FSH ratio in women with different PCOS phenotypes (A, B, and C)

Группы

Гормоны

пролактин,

мМЕ/л

ЛГ, ME/л / ФСГ, ME/л

Е2, пмоль/л

17-ОПГ, нмоль/л

Т, нмоль/л

А4, нмоль/л

ДГТ, пг/мл

св.Т, пмоль/л

ДГЭА-С, мкмоль/л

Контроль, n = 24

350,0 (134,2–742,0)

0,798

(0,3–1,8)

322,4 (187,7–459,6)

1,98 (1,2–2,8)

1,63 (0,1–3,7)

4,1 (1,0–7,9)

280

(221–391)

6,17 (1,9–6,5)

4,97 (1,89–10,0)

Фенотип А,

n = 24

207,3* (117,8–323,9)

1,38*, ***

(0,7–3,0)

204* (109,7–332,0)

4,08* (2,3–10,1)

4,1* (1,2–6,4)

7,4* (1,3–32,8)

388,7*, ** (186–858)

7,2 (1,2–18,7)

7,7*

(1,1–9,9)

Фенотип В,

n = 35

398,5 (126,4–582,8)

1,07

(0,44–4,1)

197* (123–978)

3,8* (2,3–13,1)

4,0* (0,6–10,7)

7,8* (1,4–19,6)

690*, # (168–2889)

9,9* (1,7–13,4)

7,5*

(1,5–25,0)

Фенотип С,

n = 47

245,6* (126,4–582,8)

1,0

(0,3–2,3)

243,8* (96–1150)

4,1* (1,5–13,8)

3,4* (1,2–7,0)

7,4* (2,8–22,8)

440,6* (149,9–2184,7)

9,6* (1,5–43,2)

8,7*

(2,5–20,2)

Примечание. ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; ЛГ — лютеинизирующий гормон; ТТГ — тиреотропный гормон гипофиза; Е2 — эстрадиол; Т — тестостерон; св.Т — свободный тестостерон; А4 — андростендион; ДГЭА-С — дегидроэпиандростерон-сульфат; ДГТ — дигидротестостерон; 17-ОПГ — 17-гидроксипрогестерон. * сравнение с группой контроля, p < 0,05. ** сравнение между фенотипами А и В синдрома поликистозных яичников, p < 0,05. *** сравнение между фенотипами А и С синдрома поликистозных яичников, p < 0,05. # сравнение между фенотипами В и С синдрома поликистозных яичников, p < 0,05.

 

Из табл. 1 видно, что у женщин с СПКЯ независимо от фенотипа наблюдаются одноплановые нарушения — достоверное понижение уровня эстрадиола в крови и достоверное повышение уровней 17-ОПГ, тестостерона, А4, ДГТ и св.Т в крови по сравнению с контрольной группой. Соотношение ЛГ/ФСГ у пациенток с СПКЯ фенотипа А достоверно превышало показатели в контрольной группе и у пациенток с фенотипом С. Достоверных различий между содержанием эстрадиола и большинства андрогенов в крови у женщин с разными фенотипами СПКЯ выявлено не было, лишь у женщин с СПКЯ фенотипа В содержание ДГТ достоверно превышало показатели в группах СПКЯ фенотипов А и С. Содержание прогестерона в группе СПКЯ фенотипа С 49,5 (33,8–62,2) нмоль/л достоверно (р < 0,05) превышало уровень гормона в группах с фенотипом А — 2,5 (0,6–4,7) нмоль/л и В — 3,0 (0,0–6,7) нмоль/л.

При оценке частот аллелей и генотипов полиморфизма гена CYP17А1 у обследованных пациенток установлено, что частота генотипов, включающих аллель А2 в гомо- или гетерозиготном состоянии, у женщин с СПКЯ фенотипа А составила 68 % (у 15 из 22), у женщин с фенотипом В — 62 % (у 21 из 34), у женщин с фенотипом С — 76 % (у 35 из 45) без достоверных различий между группами (табл. 2), а в группе пациенток с неклассической формой ВГКН — 71 %. По частоте аллеля А2 (52, 41 и 55,5 % соответственно) исследуемые группы также статистически достоверно не отличались. У женщин без СПКЯ частота аллеля А2, по данным различных авторов, составляет от 55,9 до 68,7 % и не отличается от показателя у женщин с СПКЯ [12, 17].

 

Таблица 2 / Table 2

Частоты аллелей и генотипов полиморфизма -34Т/С гена CYP17А1 у женщин с синдромом поликистозных яичников фенотипов А, В и С

Аllele and genotype frequencies of the -34T / C polymorphism of the CYP17A1 gene in women with different PCOS phenotypes (A, B, and C) (n, number of patients; N, number of alleles)

Генотип

Фенотип А

(n = 22 / N = 44)

Фенотипа В

(n = 34 / N = 68)

Фенотипа С

(n = 46 / N = 92)

A1/A1

7 (32 %)

13 (38 %)

11 (24 %)

A1/A2

7 (32 %)

14 (41 %)

19 (41 %)

A2/A2

8 (36 %)

7 (21 %)

16 (35 %)

Аллель

A1

21 (47,7 %)

40 (58,8 %)

41 (44,5 %)

A2

23 (52,3 %)

28 (41,2 %)

51 (55,5 %)

Примечание. n — число человек, N — число аллелей.

 

Содержание пролактина, гонадотропинов, эстрадиола и андрогенов в зависимости от полиморфизма гена CYP17A1 у женщин с различными фенотипами СПКЯ отражено в табл. 3–5.

 

Таблица 3 / Table 3

Содержание пролактина, эстрадиола и андрогенов в крови, соотношение лютеинизирующий гормон/фолликулостимулирующий гормон у женщин с синдромом поликистозных яичников фенотипа А с различными генотипами гена CYP17A1

Blood serum levels of prolactin, estradiol and androgens, and LH / FSH ratio in women with PCOS phenotype A depending on the CYP17A1 gene polymorphism

Генотип

CYP17А1

Гормоны

пролактин,

мМЕ/л

ЛГ, ME/л /ФСГ, ME/л

Е2, пмоль/л

17-ОПГ, нмоль/л

Т, нмоль/л

А4, нмоль/л

ДГТ, пг/мл

св.Т, пмоль/л

ДГЭА-С, мкмоль/л

A1/A1, (n = 7)

387 (176–583)

1,6 (1,0–1,8)

245 (221–332)

4,5 (3,7–6,3)

4,1 (1,2–4,5)

9,5

(5,1–14,7)

381 (232–619)

8,0 (4,4–15,4)

9,7 (4,0–33,7)

A1/A2, (n = 7)

331 (181–492)

1,1 (0,7–3,0)

189 (166–314)

3,4 (2,3–7,1)

4,0 (1,9–6,4)

9,9 (1,3–23,7)

521 (261–858)

13,6 (5,7–18,7)

7,0 (1,1–32,8)

A2/A2, (n = 8)

272 (174–495)

1,4 (0,96–2,0)

127 (110–219)

3,1 (2,7–10,2)

3,2 (1,8–4,7)

6,8 (5,1–32,8)

381 (186–783)

6,4 (1,2–17,9)

7,8 (3,5–10,5)

Примечание. См. обозначения к табл. 1.

 

Таблица 4 / Table 4

Содержание пролактина, эстрадиола и андрогенов в крови, соотношение лютеинизирующий гормон/фолликулостимулирующий гормон у женщин с синдромом поликистозных яичников фенотипа В с различными генотипами гена CYP17A1

Blood serum levels of prolactin, estradiol and androgens, and LH / FSH ratio in women with PCOS phenotype B depending on the CYP17A1 gene polymorphism

Генотип

CYP17А1

Гормоны

пролактин,

мМЕ/л

ЛГ, ME/л /ФСГ, ME/л

Е2, пмоль/л

17-ОПГ, нмоль/л

Т, нмоль/л

А4, нмоль/л

ДГТ, пг/мл

св.Т, пмоль/л

ДГЭА-С, мкмоль/л

A1/A1,

(n = 13)

259 (126–638)

1,2 (0,6–4,1)

353 (123–978)

3,3 (2,3–8,3)

2,9 (0,6–7,2)

9,4 (3,1–14,6)

605 (169–1280)

7,6 (1,7–60,0)

8,4

(4,5–10,9)

A1/A2,

(n = 14)

320 (153–688)

1,3 (0,7–3,9)

160 (141–338)

4,5 (2,6–8,4)

5,8 (1,3–10,7)

7,9 (1,4–19,6)

881 (294–2889)

17

(3–56)

7,9

(2,0–25,0)

A2/A2, (n = 7)

252 (167–546)

0,9 (0,44–1,0)

229 (159–300)

3,6 (2,7–13,1)

5,3 (1,5–5,8)

7,5 (3,7–8,9)

577 (280–756)

11,2 (6,2–25,2)

6,9

(1,5–20,3)

Примечание. См. обозначения к табл. 1.

 

Таблица 5 / Table 5

Содержание пролактина, эстрадиола и андрогенов в крови, соотношение лютеинизирующий гормон/фолликулостимулирующий гормон у женщин с синдромом поликистозных яичников фенотипа С с различными генотипами гена CYP17A1

Blood serum levels of prolactin, estradiol and androgens, and LH / FSH ratio in women with PCOS phenotype C depending on the CYP17A1 gene polymorphism

Генотип

CYP17А1

Гормоны

пролактин, мМЕ/л

ЛГ, ME/л /ФСГ, ME/л

Е2,

пмоль/л

17-ОПГ,

нмоль/л

Т,

нмоль/л

А4, нмоль/лl

ДГТ, пг/мл

св.Т, пмоль/л

ДГЭА-С, мкмоль/л

A1/A1, (n = 11)

366,5 (134–742)

1,5 (0,4–2,3)*

153 (118–396)

3,8 (2,2–11,3)

4,4 (1,3–7,0)

7,6 (2,9–17,2)

406 (240–972)

9,6 (1,7–43,2)

8,7 (3,4–11,8)

A1/A2, (n = 19)

284,5 (140–553)

0,6 (0,3–2,0)

277 (96–1150)

3,8 (1,5–8,0)

3,5 (1,3–7,0)

7,4 (3,5–22,8)

477 (150–2185)

11,1 (1,5–23,5)

9,7 (3,3–20,2)

A2/A2, (n = 16)

350 (137–697)

1,0 (0,4–1,8)

154 (75–478)

3,6 (1,5–13,8)

3,0 (1,2–4,6)

7,2 (2,8–10,6)

411 (216–1164)

8,1 (1,8–31,0)

7,9 (2,5–14,0)

Примечание. См. обозначения к табл. 1.

 

Из представленных данных видно, что носительство аллеля А2 гена CYP17А1 в гетеро- или гомозиготном состоянии не ассоциировано с повышенным содержанием андрогенов и эстрадиола в крови у женщин с различными фенотипами СПКЯ.

Возможно, отдельные генотипы (rs743572) гена CYP17А1 могут быть ассоциированы с уровнем 17α-гидроксилазы, о котором можно судить по соотношению 17-ОПГ/прогестерон, а также уровнем 17,20-лиазы, который характеризуется соотношением 4А/17-ОПГ. При оценке активности 17,20-лиазы у обследованных женщин с СПКЯ установлено, что у пациенток с генотипом А1/А1 гена CYP17А1 показатель 4А/17-ОПГ составил 1,8 (0,4–6,6), у пациенток с генотипом А1/А2 — 1,5 (0,2–4,4), у пациенток с генотипом А2/А2 — 2,0 (0,4–9,2). Таким образом, присутствие аллеля А2 в гене CYP17А1 в гетеро- или гомозиготном состоянии не ассоциировано с изменением одного из важнейших этапов синтеза половых стероидов.

Обращает на себя внимание достоверное повышение содержания надпочечникового андрогена ДГЭА-С у женщин с СПКЯ, что обусловлено превышением референсных значений (10,1 мкмоль/л) у 4 (28,6 %) женщин с фенотипом А, у 7 ( 25,9 %) женщин с фенотипом В и у 13 (40,6 %) женщин с фенотипом С. По данным других авторов, повышенный уровень ДГЭА-С при СПКЯ зарегистрирован у 39,6 % женщин с классическим фенотипом и у 29,1 % с овуляторным фенотипом [31]. Было проведено сравнение частоты аллелей и генотипов (rs743572) в группах женщин с СПКЯ (фенотипы А, В, С) с повышенным содержанием ДГЭА-С и с нормальным уровнем ДГЭА-С (табл. 6).

 

Таблица 6 / Table 6

Частоты аллелей и генотипов полиморфизма -34Т/С гена CYP17А1 у женщин с синдромом поликистозных яичников с повышенным содержанием надпочечникового андрогена дегидроэпиандростерон-сульфата и без такового

Allele and genotype frequencies of the -34T/C polymorphism of the CYP17A1 gene in women with PCOS with and without elevating blood serum DHEA-S level (n, number of patients; N, number of alleles)

Генотип

ДГЭА-С↑

(n = 24 / N = 48)

ДГЭА-С, норма

(n = 78 / N = 156)

A1/A1

8 (33,3 %)

23 (29,5 %)

A1/A2

11 (45,9 %)

29 (37 %)

A2/A2

5 (20,8 %)

26 (33,5 %)

Аллель

A1

27 (56,0 %)

75 (48,0 %)

A2

21 (44,0 %)

81 (52,0 %)

Примечание. n — число человек, N — число аллелей. ДГЭА-С —дегидроэпиандростерон-сульфат.

 

Частота генотипов, включающих аллель А2 в гетеро- или гомозиготном состоянии у женщин с СПКЯ и надпочечниковым компонентом ГА (66,7 %), достоверно не отличалась от таковой без повышения ДГЭА-С (70,5 %).

В табл. 7 приведены результаты обследования 24 женщин с СПКЯ и надпочечниковой ГА.

 

Таблица 7 / Table 7

Содержание пролактина, эстрадиола, андрогенов, кортизола в крови и соотношение лютеинизирующий гормон/фолликулостимулирующий гормон у женщин с синдромом поликистозных яичников в зависимости от уровня дегидроэпиандростерон-сульфата в крови

Blood serum levels of prolactin, estradiol, androgens, and cortisol, and LH / FSH ratio in women with PCOS depending on the blood serum level of DHEA-S

Группы

Гормоны

пролактин, мМЕ/л

ЛГ, ME/л /ФСГ, ME/л

Е2, пмоль/л

17-ОПГ, нмоль/л

Т, нмоль/л

А4, нмоль/л

ДГТ, пг/мл

св.Т,

пмоль/л

ДГЭА-С, мкмоль/л

К,

нмоль/л

Контроль (n = 24)

350* (134,2–742,0)

0,8 (0,3–1,8)

322,4 (187,7–459,6)

1,98 (1,2–2,8)

1,63 (0,1–3,7)

4,1 (1,0–7,9)

280 (221–391)

6,2 (1,9–6,5)

4,97 (1,89–10,0)

243,7 (143,3–746,8)

СПКЯ, с уровнем ДГЭА-С выше 10,1

(n = 24)

323,8 (139,4–742,0)

0,8 (0,5–2,3)

210

(96–478)

3,7* (1,5–11,3)

3,8* (0,9–7,2)

7,9* (1,4–14,8)

500* (199–2185)

12,1* (1,7–29,3)

12,6*, ** (10,5–33,7)

540*, ** (143–960)

СПКЯ с уровнем ДГЭА-С менее 10,1 (n = 52)

331* (126,4–697,0)

1,0* (0,3–4,1)

217,7* (115–1150)

4,1* (2,2–13,8)

3,5* (0,6–10,7)

7,8* (1,3–23,7)

471,9* (157,9–993,0)

9,8* (1,2–43,2)

6,4* (1,1–10,0)

349* (105,0–531,3)

Примечание. См. обозначения к табл. 1. СПКЯ — синдром поликистозных яичников; К — кортизол. * сравнение с контрольной группой, p < 0,05. ** сравнение групп с нормальным и повышенным уровнем ДГЭА-С в крови, p < 0,05.

 

Из табл. 7 видно, что достоверных различий в содержании андрогенов в крови у женщин с нормальным и высоким уровнями ДГЭА-С не наблюдалось. Мутаций гена CYP21А2, а также избыточной продукции 17-ОПГ в этой группе не обнаружено, что практически исключает наличие у пациенток ВГКН. Установлено, что для женщин с СПКЯ и повышенным уровнем ДГЭА-С характерна избыточная реакция андрогенов на стимуляцию адренокортикотропным гормоном [32]. У обследованных нами женщин повышенный уровень ДГЭА-С сочетался с достоверно повышенным уровнем кортизола, что соответствует представлению о системном реактивном нарушении продукции андрогенов у женщин с СПКЯ и повышенным уровнем ДГЭА-С [32].

У женщин с нормальным уровнем ДГЭА-С содержание глюкозы в крови натощак составило 5,0 (3,8–6,3) ммоль/л, через 2 ч после нагрузки глюкозой — 5,6 (4,1–8,5) ммоль/л, уровень инсулина в крови после приема глюкозы равнялся 40,5 (3,3–213,0) мкМЕ/л, а показатель ИР2 — 14,8 (0,5–41,8). Все вышеперечисленные показатели были достоверно выше, чем в группе женщин с увеличенным содержанием ДГЭА-С (4,7 (3,5–5,4 ммоль/л), 5,1 (3,6–7,5) моль/л, 28,2 (5,5–72,3) мкМЕ/л, 5,7 (1,8–13,4) соответственно), что указывает на преобладание метаболических нарушений у пациенток этой группы.

При молекулярно-генетическом обследовании у 28 женщин идентифицированы мутации в гене CYP21A2, в том числе у 20 женщин в сочетании с генотипами CYP17A1 А1/А2 и А2/А2. Результаты гормонального обследования пациенток этих групп приведены в табл. 8.

 

Таблица 8 / Table 8

Содержание пролактина, эстрадиола, андрогенов и кортизола в крови, соотношение лютеинизирующий гормон/фолликулостимулирующий гормон у женщин с мутациями гена CYP21А2 при различных вариантах полиморфизма гена CYP17А1

Blood serum levels of prolactin, estradiol, androgens, and cortisol, and LH / FSH ratio in women with a mutation in the CYP21A2 gene, depending on the CYP17A1 gene polymorphism

Группы

Гормоны

пролактин, мМЕ/л

ЛГ, ME/л /ФСГ, ME/л

Е2, пмоль/л

17 ОНР, нмоль/л

Т, нмоль/л

А4, нмоль/л

ДГТ, пг/мл

св.Т, пмоль/л

ДГЭА- С, мкмоль/л

К,

нмоль/л

Мутация CYP21А2 + + CYP17 А1/А1

(n = 8)

300,3 (203,6–427,7)

0,9 (0,4–2,0)

169 (122,0–274,5)

5,9 (2,1–17,2)

7,4 (6,8–8,9)

6,4 (4,8–18,1)

531,6 (308,3–865,0)

10,4 (6,6–30,5)

15,0

(3,3–21,0)

444,3 (229,6–560,1)

Мутация CYP21А2 + + CYP17 А1/А2 и А2/А2);

(n = 20)

264,5 (147,7–456,6)

0,7 (0,2–2,0)

170,6 (99,7–274,5)

4,4 (2,7–9,8)

7,0 (2,2–14,3)

9,5 (5,1–24,5)

484,6 (151,3–1461)

12,4 (1,5–39,5)

14,4 (3,3–49,6)

451 (340–480)

Примечание. См. обозначения к табл. 1. К — кортизол.

 

Из табл. 8 видно, что достоверных различий в содержании андрогенов в крови у женщин обеих групп не отмечено. Эти данные свидетельствуют, что генотипы А1/А2 и А2/А2 гена CYP17А1 у женщин с мутацией в гене CYP21А2 в гетерозиготном состоянии не ассоциированы с увеличенным содержанием андрогенов и эстрадиола в крови.

Таким образом, полученные результаты демонстрируют, что у женщин с СПКЯ достоверные различия в содержании эстрадиола и андрогенов в крови, а также в соотношении ЛГ/ФСГ между группами пациенток с фенотипами А, В и С отсутствуют. Показатели ИМТ, HOMA-IR и ИР2 сопоставимы у женщин с СПКЯ этих фенотипов. Полиморфизм гена CYP17A1 (rs743572) не ассоциирован с избыточным содержанием эстрадиола и андрогенов в крови у пациенток с СПКЯ фенотипов А, В и С, а также у женщин — носителей мутаций в гене CYP21А2. Сопоставимость метаболического и гормонального состояния пациенток с СПКЯ при различных андрогенных фенотипах независимо от носительства аллеля А2 гена CYP17А1 указывает на отсутствие показаний к дифференцированному подходу к их терапии. В 38,7 % случаев у женщин с СПКЯ повышено содержание ДГЭА-С и кортизола в крови, как проявление сопутствующей надпочечниковой ГА при отсутствии у них неклассической формы ВГКН. У пациенток этой группы менее выражены метаболические нарушения. Представляется целесообразным при диагностике СПКЯ учитывать не только фенотипические особенности, но и наличие сопутствующей надпочечниковой ГА. В терапии пациенток этой группы наряду с общепринятыми методами возможно применение глюкокортикоидов при планировании беременности.

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках темы фундаментальных научных исследований 2019–2021 гг. (AAAA-A19-119021290033-1).

×

Об авторах

Евгений Константинович Комаров

ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»

Автор, ответственный за переписку.
Email: evg_komarov@mail.ru

д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник акушерского отделения патологии беременности I

Россия, Санкт-Петербург

Елена Андреевна Михнина

ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»; ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: emikhnina@yandex.ru
SPIN-код: 3190-2307

д-р мед. наук, врач — акушер-гинеколог консультативно-диагностического отделения; профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии

Россия, Санкт-Петербург

Наталья Сергеевна Осиновская

ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»

Email: natosinovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7831-9327
SPIN-код: 3190-2307

канд. биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Sirmans SM, Pate KA. Epidemiology, diagnosis, and management of polycystic ovary syndrome. Clin Epidemiol. 2013;6:1-13. https://doi.org/10.2147/CLEP.S37559.
  2. Joseph S, Barai RS, Bhujbalrao R, Idicula-Thomas S. PCOSKB: a knowledge base on genes, diseases, ontology terms and biochemical pathways associated with polycystic ovary syndrome. Nucleic Acids Res. 2016;44(D1):D1032-1035. https://doi.org/10.1093/nar/gkv1146.
  3. Payne AH, Hales DB. Overview of steroidogenic enzymes in the pathway from cholesterol to active steroid hormones. Endocr Rev. 2004;25(6):947-970. https://doi.org/10.1210/er.2003-0030.
  4. Carey AH, Waterworth D, Patel K, et al. Polycystic ovaries and premature male pattern baldness are associated with one allele of the steroid metabolism gene CYP17. Hum Mol Genet. 1994;3(10):1873-1876. https://doi.org/10.1093/hmg/3.10.1873.
  5. Nedelcheva KV, Haraldsen EK, Anderson KB, et al. CYP17 and breast cancer risk: the polymorphism in the 5’ flanking area of the gene does not influence binding to Sp-1. Cancer Res. 1999;59(12):2825-2828.
  6. Haiman CA, Hankinson SE, Spiegelman D, et al. The relationship between a polymorphism in CYP17 with plasma hormone levels and breast cancer. Cancer Res. 1999;59(5):1015-1020.
  7. Small CM, Marcus M, Sherman SL, et al. CYP17 genotype predicts serum hormone levels among pre-menopausal women. Hum Reprod. 2005;20(8):2162-2167. https://doi.org/10.1093/humrep/dei054.
  8. Feigelson HS, Coetzee GA, Kolonel LN, et al. A polymorphism in the CYP17 gene increases the risk of breast cancer. Cancer Res. 1997;57(6):1063-1065.
  9. Bozdag G, Alp A, Saribas Z, et al. CYP17 and CYP2C19 gene polymorphisms in patients with endometriosis. Reprod Biomed Online. 2010;20(2):286-290. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2009.11.007.
  10. Berstein LM, Imyanitov EN, Gamajunova VB, et al. CYP17 genetic polymorphism in endometrial cancer: are only steroids involved? Cancer Lett. 2002;180(1):47-53. https://doi.org/10.1016/s0304-3835(02)00019-8.
  11. Travis RC, Churchman M, Edwards SA, et al. No association of polymorphisms in CYP17, CYP19, and HSD17-B1 with plasma estradiol concentrations in 1,090 British women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004;13(12):2282-2284.
  12. Asghar T, Yoshida S, Nakago S, et al. Lack of association between endometriosis and the CYP17 MspA1 polymorphism in UK and Japanese populations. Gynecol Endocrinol. 2005;20(2):59-63. https://doi.org/10.1080/ 09513590400020856.
  13. Chen HY, Pang LH, Yang DM, et al. Association study between CYP17 gene polymorphism and endometriosis risk: a meta-analysis. J Obstet Gynaecol Res. 2015;41(4):497-504. https://doi.org/10.1111/jog.12622.
  14. Marszalek B, Laciński M, Babych N, et al. Investigations on the genetic polymorphism in the region of CYP17 gene encoding 5’-UTR in patients with polycystic ovarian syndrome. Gynecol Endocrinol. 2001;15(2):123-128. https://doi.org/10.1080/gye.15.2.123.128.
  15. Pusalkar M, Meherji P, Gokral J, et al. CYP11A1 and CYP17 promoter polymorphisms associate with hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2009;92(2):653-659. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert. 2008.07.016.
  16. Echiburú B, Pérez-Bravo F, Maliqueo M, et al. Polymorphism T→C (-34 base pairs) of gene CYP17 promoter in women with polycystic ovary syndrome is associated with increased body weight and insulin resistance: a preliminary study. Metabolism. 2008;57(12):1765-1771. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2008.08.002.
  17. Li L, Gu ZP, Bo QM, et al. Association of CYP17A1 gene -34T/C polymorphism with polycystic ovary syndrome in Han Chinese population. Gynecol Endocrinol. 2015;31(1):40-43. https://doi.org/10.3109/09513590.2014.947948.
  18. Беглова А.Ю., Елгина С.И., Артымук Н.В., Гордеева Л.А. Полиморфизм генов цитохромов у женщин с синдромом поликистозных яичников // Фундаментальная и клиническая медицина. – 2019. – Т. 4. – № 3. – С. 8−14. [Beglova AYu, Yelgina SI, Artymuk NV, Gordeeva LA. Polymorphisms of cytochrome genes in women with polycystic ovary syndrome. Fundamental and clinical medicine. 2019;4(3):8-14. (In Russ.)]. https://doi.org/10.23946/2500-0764-2019-4-3-8-14.
  19. Pérez MS, Cerrone GE, Benencia H, et al. [Polymorphism in CYP11alpha and CYP17 genes and the etiology of hyperandrogenism in patients with polycystic ovary syndrome. (In Spanish)]. Medicina (B Aires). 2008;68(2):129-134.
  20. Kaur R, Kaur T, Kaur A. Genetic association study from North India to analyze association of CYP19A1 and CYP17A1 with polycystic ovary syndrome. J Assist Reprod Genet. 2018;35(6):1123-1129. https://doi.org/10.1007/s10815-018-1162-0.
  21. Li Y, Liu F, Luo S, et al. Polymorphism T→C of gene CYP17 promoter and polycystic ovary syndrome risk: a meta-analysis. Gene. 2012;495(1):16-22. https://doi.org/10.1016/ j.gene.2011.12.048.
  22. Banerjee U, Dasgupta A, Khan A, et al. A cross-sectional study to assess any possible linkage of C/T polymorphism in CYP17A1 gene with insulin resistance in non-obese women with polycystic ovarian syndrome. Indian J Med Res. 2016;143(6):739-747. https://doi.org/10.4103/0971-5916.191990.
  23. Zhang HY, Guo CX, Zhu FF, et al. Clinical characteristics, metabolic features, and phenotype of Chinese women with polycysticovary syndrome: a large-scale case-control study. Arch Gynecol Obstet. 2013;287(3):525-531. https://doi.org/10.1007/s00404-012-2568-z.
  24. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2004;81(1):19-25. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2003.10.004.
  25. Da Silva RC, Miranda WL, Chacra AR, Dib SA. Insulin resistance, beta-cell function, and glucose tolerance in Brazilian adolescents with obesity or risk factors for type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications. 2007;21(2):84-92. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2005.11.006.
  26. Осиновская Н.С. Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) как дефицит 21-гидроксилазы: современное представление и генетическая диагностика // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике: сборник. – Вып. 9. – Новосибирск: Альфа-Виста, 2006. – С. 84−108. [Osinovskaya NS. Vrozhdennaya giperplaziya kory nadpochechnikov (VGKN) kak defitsit 21-gidroksilazy: sovremennoye predstavleniye i geneticheskaya diagnostika. In: Molekulyarno-biologicheskiye tekhnologii v meditsinskoy praktike: sbornik. Issue 9. Novosibirsk: Al’fa-Vista; 2006. Р. 84-108. (In Russ.)]
  27. Чернуха Г.Е., Блинова И.В., Купрашвили М.И. Эндокринно-метаболические характеристики больных с различными фенотипами синдрома поликистозных яичников // Акушерство и гинекология. − 2011. − № 2. − С. 70−76. [Chernukha GE, Blinova IV, Kuprashvili MI. Endocrine and metabolic characteristics of patients with different phenotypes of polycystic ovary syndrome. Akusherstvo i ginekologiia. 2011;(2):70-76. (In Russ.)]
  28. Гафарова Е.А. Клинико-лабораторные проявления СПКЯ в зависимости от фенотипических особенностей и уровня витамина D в крови // Практическая медицина. − 2016. − № 1. – С. 80−84. [Gafarova EA. Clinical and laboratory manifestations of PCOS depending on phenotypic characteristics and vitamin D blood level. Practical medicine. 2016;(1):80-84. (In Russ.)]
  29. Jamil AS, Alalaf SK, Al-Tawil NG, Al-Shawaf T. Comparison of clinical and hormonal characteristics among four phenotypes of polycystic ovary syndrome based on the Rotterdam criteria. Arch Gynecol Obstet. 2016;293(2):447-456. https://doi.org/10.1007/s00404-015-3889-5.
  30. Jamil AS, Alalaf SK, Al-Tawil NG, Al-Shawaf T. A case-control observation study of insulin resistence and metabolic syndrome among the four phenotypes of polycystic ovary syndrome based on Rotterdam criteria. Reprod Health. 2015;12(7). https://doi.org/10.11867/1742-4755-12-7.
  31. Carmina E, Lobo RA. Prevalence and metabolic characteristics of adrenal androgen excess in hyperandrogenic women with different phenotypes. J Endocrinol Invest. 2007;30(2):111-116. https://doi.org/10.1007/BF03347408.
  32. Goodarzi MO, Carmina E, Azziz R. DHEA, DHEAS and PCOS. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015;145:213-225. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2014.06.003.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Комаров Е.К., Михнина Е.А., Осиновская Н.С., 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 66759 от 08.08.2016 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия Эл № 77 - 6389 от 15.07.2002 г.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах